Atsparumas antibiotikams

Atsparumo antibiotikams charakteristikos

 

            Nors mikrobiologai ir klinicistai patogeniškų bakterijų rezistentiškumą antimikrobiniams preparatams aiškina skirtingai, jų teiginius galima sujungti į vieną – genetiškai determinuotas bakterijos apsauginis mechanizmas labai padidina nesėkmingo gydymo antibiotikais ir su infekcija susijusių komplikacijų tikimybę. Kitais žodžiais tariant, kuo mikrobiologiniu tyrimu nustatomas didesnis mikroorganizmo jautrumas specifiniam preparatui, tuo geresnių ligos baigčių galima tikėtis. Svarbu pastebėti, kad klinikinis bakterijų populiacijų rezistentiškumas gali varijuoti priklausomai nuo infekcijos vietos ar nepakankamos vaisto dozės (1).

            Atsparumas antibiotikams gali būti tiek įgimtasis (pvz., būdingas visai išaugintai vienos bakterijų rūšies populiacijai), tiek įgytasis. Paveldimojo rezistentiškumo pavyzdžiai – visų gramteigiamų mikroorganizmų atsparumas kolistinui, Enterobacteriaceae spp. – glikopeptidams ir linezolidui, Pseudomonas aeruginosa – itin plačiam antibiotikų spektrui.

 

Įgytasis atsparumas antibiotikams

 

            Antimikrobiniams preparatams jautri bakterija gali tapti atspari dviem būdais – įvykus mutacijoms su atsparumu susijusiuose genuose arba kitos bakterijos genetinei medžiagai įsiliejus į jos genomą. Su rezistentiškumu susiję genai yra gabenami judrių genetinių elementų: plazmidėse – chromosomai nepriklausančios mažos ciklinės dvigrandės DNR molekulės – arba transpozonai (vadinamieji šokinėjantys genai) – DNR sekos, galinčios keisti savo vietą genome. Genetinės informacijos perdavimas gali įvykti keliais būdais (1 pav.):

• konjugacija – plazmidės perdavimas per konjugacinį tiltelį tarp dviejų bakterijų;
• transdukcija – DNR pernaša bakteriofagais: dalis bakterijos genetinės medžiagos tenka bakterijos viduje besidauginantiems virusams, kurie, palikę šeimininko ląstelę, perneš ją į kitą bakteriją;
• transformacija – bakterija paima laisvą DNR grandinę iš ją supančios aplinkos ir integruoja į savo genomą.

            Neefektyvi antibiotikų terapija suaktyvina bakterijų atranką – jautrūs mikroorganizmai išnaikinami, tačiau atsparios padermės dėl nepakankamos gydymo dozės arba trukmės išlieka, dauginasi ir atkuria kur kas atsparesnę populiaciją. Šis teiginys patvirtintas tyrimais. Tiriant individualius atvejus, nustatyta, kad šlapimo takų (Escherichia coli) ir kvėpavimo takų (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) padermių atsparumas išlieka net iki metų nuo gydymo antibiotikais pradžios – tai tiesiogiai koreliuoja su platesne skirtų antibiotikų įvairove ir užsitęsusiu gydymo kursu (2).

 

Atsparumo antibiotikams mechanizmai (2 pav.)

 

β-laktamazės

            Dėl bakterijų produkuojamų fermentų vykdomos β-laktaminio žiedo hidrolizės β-laktaminių antibiotikų grupės preparatai prieš šią apibūdintą padermę neveiks. Be to, įvairiems β-laktamazių tipams būdingas tiek skirtingas afinitetas konkrečių β-laktaminių antibiotikų klasių preparatams, tiek specifinė reakcija į β-laktamazių inhibitorius, pavyzdžiui, klavulano rūgštį.

            Vis dažniau pasitaikančios plataus spektro β-laktamazes (ESBL) gaminančios enterobakterijų rūšys (pvz., E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.) itin sunkina šio tipo infekcijų gydymą, nes šioms padermėms būdingas atsparumas ne tik penicilinų, bet ir pirmos, antros bei trečios kartos cefalosporinų grupėms. Nerimą kelia vien Europos Sąjungoje tarp 2012 ir 2015 metų labai padidėjęs E. coli ir Klebsiella pneumoniae atsparumas trečios kartos cefalosporinams (daugelyje šalių užfiksuota per 50 proc. rezistentiškų K. pneumoniae atvejų): dėl šios priežasties didėja karbapenemų, šiuo metu paties plačiausio spektro sukurtų β-laktaminių antibiotikų, naudojimas (3 pav.) (3).

Karbapenemazės

            Nors karbapenemai yra atsparūs daugiausiai problemų klinikinėje praktikoje sukeliantiems ESBL grupei priklausantiems fermentams, vis dažniau pastebimas jų efektyvumo sumažėjimas dėl didėjančio karbapenemazes produkuojančių mikroorganizmo paplitimo. Šiai fermentų grupei priklauso metalo-beta-laktamazės (NDM-1, VIM ir IMP) ir kiti (KPC, OXA-48). Karbapenemazės dažnai nustatomos kartu su kitais atsparumui būdingais mechanizmais (pvz., aminoglikozidus modifikuojantys fermentai), dar labiau sunkinantys individualias gydymo strategijas.

            Karbapenemazės produkuojančios enterobakterijos (KPE) – jau globaline problema tapusi bakterijų grupė, dėl kurios daugelis pietų Europos ir besivystančių šalių pripažintos endeminėmis zonomis. Jungtinės Karalystės (JK) mokslininkų bene dešimtmetį atliktuose KPE vystymosi dinamikos stebėjimuose pastebėtas itin reikšmingas šių padermių dažnis (4 pav.), glaudžiai susijęs su plataus spektro antibiotikams atsparių infekcijų protrūkiu visoje JK, ypač šiaurės vakarų Anglijoje. Vis dėlto vienas faktas ramina – kraujo pasėliuose karbapenemams atsparios E. coli ir K. pneumoniae padermės yra itin retas reiškinys. Efektyvios infekcijų kontrolės praktikos principų (ypač užsienio sveikatos priežiūros įstaigose arba su šia problema susidūrusių JK ligoninių pacientų izoliacija bei stebėjimas) taikymas bei karbapenemų vartojimo ribojimas yra privalomas siekiant išvengti tolesnio atsparių bakterijų grupių vystymosi (4).

 

Kodėl reikėtų jaudintis dabar?

 

            Praeityje, jei bakterija būdavo atspari vienam antibiotikui, gydymo problemų daugeliu atvejų nebekildavo paskyrus kitą preparatą. Šiais laikais tokia situacija – tikra retenybė. Nerimą specialistams kelia nozokominių infekcijų atvejais vyraujantys ESKAPE grupės patogenai (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, K. pneumoniae, Acinetobacter baumanii, P. aeruginosa ir Enterobacter spp.) bei kitos enterobakterijų (pvz., E. coli), Mycobacterium tuberculosis ir N. gonorrhoeae. Sparčiai besivystantis atsparumas antibiotikams ir per lėtas naujų preparatų ruošimo procesas šiuo metu laikoma bene didžiausia visuomenės sveikatos problema. Pagrindinės lėtos naujos kartos antimikrobinių preparatų produkcijos priežastys:

l  farmakologijos kompanijoms antibiotikų gamyba teikia menką ekonominę naudą: šie preparatai naudojami trumpais kursais, daugeliui vaistų būdinga didelė atsparumo išsivystymo rizika. Dėl globaliai taikytinų antibiotikų vartojimo kontrolės principų beveik visi naujai sukurti vaistai laikomi rezerve;

l  dėl praplėstų reguliuojamųjų reikalavimų išbrangsta naujų antimikrobinių preparatų kūrimas;

l  naujų metodikų (pvz., genominių technologijų) pritaikymas vaistų inžinerijoje – ne toks sėkmingas, kaip buvo tikėtasi anksčiau.

Gyd. Ričardas Kundelis

Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

Tęsinys leidinije "Internistas" Nr.1, 2019m.