Protarpinio badavimo poveikis sveikatai

Modesta Petravičiūtė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos

Įžanga
Nutukimas ir su juo susiję metaboliniai sutrikimai Vakarų šalyse kelia vis daugiau problemų. Šie negalavimai yra susiję su sutrikusiu energijos suvartojimo ir išnaudojimo balansu (1). Taigi perteklinis maisto vartojimas, dažnas valgymas sutrikdo metabolinę sistemą (padidėja atsparumas insulinui, kaupiasi visceralinių riebalų perteklius, pan.). Labiausiai tai kenkia, jeigu mažai judama. Gyvūnai, taip pat ir žmonės, evoliucionavo aplinkoje, kurioje maistas buvo sunkiai pasiekiamas, todėl jų organizmas prisitaikė, kad galėtų funkcionuoti įvairiomis sąlygomis (fiziškai, esant maisto trūkumui ar badaujant) (2).
Protarpinis badavimas (PB) – tai maitinimosi įprotis, kai tam tikrą laikotarpį (pvz., 16–48 val.) suvartojama mažai energijos teikiančių produktų ar badaujama, o vėliau pereinama prie normalaus maisto vartojimo. Dažniausiai skiriami 3 protarpinio badavimo tipai: alternatyvios dienos badavimas (angl. alternate-day fasting); 5:2 protarpinis badavimas (badaujama 2 dienas per savaitę); dieną ribojamas maitinimasis ir kalorijos (badaujama tam tikrą skaičių valandų per dieną) (2, 3).
Pastebėta, kad laboratorijoje pelėms ir žiurkėms protarpinis badavimas buvo naudingas daugeliu sveikatos aspektų, veikė ligų vystymosi procesus ir pagerino išeitis eksperimentiniuose modeliuose tiriant tokias ligas kaip cukrinį diabetą, kardiovaskulines ir neurologines ligas (pvz., Alzheimerio, Parkinsono liga, insultas), vėžį.
Analizuojant sveikų ir nutukusių asmenų PB (pvz., sumažinus 60 proc. energijos gavimo 2 dienas per savaitę ar kiekvieną dieną) nustatyta, kad PB buvo naudingas metant svorį, pagerino daugelį su sveikata susijusių veiksnių (pvz., atsparumą insulinui, sumažino kardiovaskulinių ligų rizikos veiksnius).
Laikantis PB, pagerėja sveikata. Įsitraukus daugybei ląstelinių ir molekulinių mechanizmų, pavyzdžiui, prisitaikančiojo ląstelių stresinio signalo perdavimo kelio aktyvinimas, pagerėja mitochondrijų veikla, DNR atsikūrimas ir autofagija. PB sukelia kamieninėmis ląstelėmis paremtą regeneraciją, mažina laisvųjų deguonies radikalų daromą žalą, o tai sukelia ilgai išliekantį teigiamą metabolinį efektą (2).

Protarpinis badavimas ir metabolinė sistema
Gliukozė ir riebiosios rūgštys yra pagrindinis ląstelių energijos šaltinis. Po valgio gliukozė panaudojama energijai gauti, o riebalai kaupiami riebaliniame audinyje trigliceridų pavidalu. Badaujant trigliceridai suskaidomi iki riebiųjų rūgčių ir glicerolio, kurie taip pat panaudojami energijai gauti. Badaujant kepenys riebiąsias rūgštis verčia į ketoninius kūnus, kurie ir yra pagrindinis daugumos audinių energijos šaltinis, ypač smegenų. Pavalgius kraujyje ketoninių kūnų yra mažai, tačiau jų koncentracija žmogaus organizme didėja jau po 8–12 val. nuo badavimo pradžios. Graužikams ketoninių kūnų didėja jau po 4–8 val. Šio atsako laikas suteikia daugiau žinių apie badavimo trukmę (4, 5).
PB labai sumažina kalorijų pasisavinimą 1 dieną ar daugiau per savaitę (pvz., sumažinama iki 500–700 kalorijų per dieną), todėl badaujant padidėja ketoninių kūnų koncentracija. Metabolinis persijungimas iš gliukozės, kaip energijos šaltinio, naudojimo į riebiųjų rūgščių ir ketoninių kūnų naudojimą veda santykio sumažėjimo tarp anglies dvideginio produkcijos ir deguonies suvartojimo link. Tai skatina didesnį metabolinį lankstumą ir energijos produkcijos efektyvumą iš riebiųjų rūgščių ir ketoninių kūnų (3, 5, 6).
Ketoniniai kūnai nėra tik maistas ląstelėms mums badaujant. Tai ir potencialios signalizuojančios molekulės, darančios svarbų poveikį ląstelių ir organų funkcijoms. Ketoniniai kūnai reguliuoja daugelio baltymų ir molekulių, kurie veikia bendrą organizmo sveikatą ir senėjimo procesus, ekspresiją ir aktyvumą. Tai apima ir peroksisomų proliferacijos ir aktyvinimo receptoriaus γ koaktyviklį 1α (PGC-1α), fibroblastų augimo faktorių 21, nikotinamido adenino dinukleotidą (NAD+), sirtuinus, poli (adenozino difosfato [ADP]-ribose) polimerazę 1 (PARP1) ir ADP ribosilciklazę (CD38). Veikdami šiuos svarbius ląstelinius kelius, susidarę ketoniniai kūnai turi ryškų poveikį sisteminiam metabolizmui. Taip pat ketoniniai kūnai stimuliuoja smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus geno ekspresiją, kuris turi įtaką smegenų veiklai, psichiatrinėms ir neurodegeneracinėms ligoms (3, 7).
Kiek PB naudingas metaboliniam energijos gamybos persijungimui ir kūno svorio mažėjimui? Daugelis tyrimų rodo, kad yra keletas naudingų PB veiksnių, kurie atskirti nuo PB poveikio kūno svoriui. Tai – glikemijos rodiklių pagerėjimas, kraujo spaudimo ir širdies ritmo sunormalizavimas, taip pat PB pagerina ištvermės treniruočių efektyvumą, sumažina pilvo riebalus (3).

Protarpinis badavimas ir atsparumas stresui
Mūsų protėviai, kitaip nei mes, kasdien nevalgydavo po 3 didelius patiekalus ir reguliariai neužkandžiaudavo. Jų gyvenimo būdas buvo daug aktyvesnis. Homo sapiens rūšis evoliucionavo būtent prisitaikydama prie kintančios maisto aplinkos, įskaitant smegenų pokyčius, kurie lėmė kūrybiškumo, vaizduotės ir kalbos vystymąsi, fizinius pokyčius, kurie leido genties nariams įveikti ilgą atstumą medžiojant grobį ir pasikliauti tik savo raumenų jėga (8). Remiantis tyrimais, beveik visos organų sistemos reaguoja į PB, stengiasi atlaikyti iššūkį ir atkurti homeostazę. Pasikartojantis badavimas naudingas ilgalaikiams prisitaikymo mechanizmams, kurie vėliau geriau atlaiko kitus iššūkius. Ląstelės, reaguodamos į PB, didina atioksidantų ekspresiją, gerina DNR pažaidos atkūrimą, baltymų kokybės reguliavimą, mitochondrijų biogenezę ir autofagiją, mažina uždegimą. Šis prisitaikymo atsakas į badavimą ir maitinimąsi būdingas įvairioms gyvūnų rūšims. Smegenų ir kūno ląstelės, kurios patyrė PB, geriau atsikūrė po insulto, metabolinio oksidacinio, joninio, trauminio ir proteotoksinio streso (9).
PB stimuliuoja autofagiją ir mitofagiją, inhibuoja mTOR baltymų sintezės kelią. Šis atsakas įgalina ląsteles pašalinti oksidacijos pažeistus baltymus ir mitochondrijas, perdirba nepažeistas molekulines struktūras, kol laikinai sumažina globalią baltymo sintezę ir taip išlaikomos energijos ir molekulinės atsargos. Šie keliai žmonėms, linkusiems persivalgyti, gyvenantiems fiziškai neaktyvų gyvenimą, yra užslopinti (3, 9).

Protarpinio badavimo poveikis sveikatai ir senėjimui
Neseniai dauguma tyrimų, nagrinėjusių PB ir kalorijų apribojimą, daugiau dėmesio kreipė į senėjimo ir gyvenimo trukmės ilginimo procesus. Goodrikas su kolegomis vienoje ankstyvesnių studijų parodė, kad vidutinė žiurkių gyvenimo trukmė pailgėjo 80 proc., kai jos nuo jauno amžiaus badavo kas kelias dienas (alternatyvios dienos badavimo režimas). Kalorijų sumažinimo poveikį gali veikti ir kiti veiksniai, pavyzdžiui, lytis, mitybos įpročiai, amžius, genetika, todėl rezultatai gali skirtis (10). 1934–2012 metais atlikta metaanalizė parodė, kad kalorijų sumažinimas pelėms prailgina gyvenimą 4–27 proc. Kituose 2 tyrimuose su beždžionėmis rezultatai buvo skirtingi. Viename tyrime nustatytas teigiamas kalorijų sumažinimo efektas tiek sveikatai, tiek išgyvenamumui, kitame nenustatyta ryškaus mirtingumo sumažėjimo, nepaisant bendros būklės pagerėjimo. Skirtumai tarp suvartojamų dienos kalorijų, tyrimo pradžios, mitybos pasirinkimo gali paaiškinti kalorijų sumažinimo poveikio rezultatų skirtumus gyvenimo trukmei (10).
Tyrimuose su žmonėmis nustatyta, kad PB mažina nutukimą, atsparumą insulinui, dislipidemiją, hipertenziją ir uždegiminius procesus. PB naudingas sveikatai, bet jo negalima priskirti tik kalorijų sumažinimui. Tyrime nustatyta, kad po 22 dienų alternatyvios dienos badavimo tiriamieji neteko 2,5 proc. pradinio kūno svorio, 4 proc. riebalų masės, 57 proc. sumažėjo bado insulino koncentracija kraujyje. Kituose 2 tyrimuose buvo tiriamos nutukusios moterys. Joms buvo priskirta arba 5:2 protarpinio badavimo dieta, arba tiesiog 25 proc. sumažintas suvartojamų kalorijų kiekis per dieną. Abiejų moterų grupių dalyvėms kūno svoris per 6 mėnesius sumažėjo tiek pat, tačiau 5:2 protarpinio badavimo grupėje gerokai padidėjo jautrumas insulinui, labiau sumažėjo juosmens apimtis (3, 6).

PB poveikis fizinei ir kognityvinei sistemoms
Įrodyta, kad tiek gyvūnams, tiek žmonėms taikant PB pagerėja fizinė funkcija. Pavyzdžiui, nepaisant vienodo kūno svorio, pelės, kurioms taikyta alternatyvios dienos PB schema, pasižymėjo geresne bėgimo ištverme, palyginti su tomis, kurių mityba nebuvo suvaržyta.
Jauni vyrai, kurie badauja 16 val. per dieną, praranda riebalinę, bet išlaiko raumenų masę per 2 mėnesių pasipriešinimo treniruotes (6, 11). Tyrimai su gyvūnais rodo, kad PB pagerina kognityvinę funkciją (pvz., erdvinę, asociatyvią ir darbinę atmintį). Alternatyvios dienos badavimas ir dienos kalorijų sumažinimas sumažina nepageidaujamą nutukimo, cukrinio diabeto, neurouždegiminių procesų poveikį mokymuisi ir atminčiai.
Klinikiniuose tyrimuose vyresnio amžiaus suaugusiesiems trumpam sumažintas suvartojamų kalorijų kiekis buvo naudingas verbalinei atminčiai. Tyrime nutukusiems suaugusiesiems, kuriems diagnozuotas vidutinio lygio kognityvinis sutrikimas, po 12 mėnesių taikytos PB dietos pagerėjo verbalinė atmintis, vykdomosios funkcijos. Kitame didelės apimties tyrime atskleista, kad 2 metus kiekvieną dieną vartojant mažiau kalorijų pagerėjo tiriamųjų darbinė atmintis. Kol kas trūksta tyrimų apie PB poveikį kognityvinei funkcijai vyresnio amžiaus žmonėms (3, 9).

Klinikinis pritaikymas

Nutukimas ir cukrinis diabetas
Gyvūnams PB pagerina jautrumą insulinui, apsaugo nuo nutukimo, sukeliamo didelio kiekio riebalų turinčios dietos, sumažina diabetinės retinopatijos procesą. Okinavos saloje vietiniai gyventojai tradiciškai laikosi PB paremtos mitybos, todėl jų saloje fiksuojama labai mažai nutukimo, cukrinio diabeto atvejų, šie žmonės gyvena ilgiau (3). Tarp Kalorijų sumažinimo asociacijos (angl. Calorie Restriction Society) narių, kurie suvartojo mažiau kalorijų ir išlaikė optimalią, visavertę mitybą, buvo nustatytas mažesnis cukrinio diabeto dažnis, mažesnės į insuliną panašaus augimo faktoriaus-1, augimo hormono ir uždegimo, oksidacinio streso žymenų koncentracijos (3, 6). Keli trumpalaikiai tyrimai atskleidė, kad PB padeda efektyviai sumažinti svorį. 2 tyrimai parodė, kad dieninis kalorijų kiekio sumažinimas ar 4:3 PB (24 val. badavimas 3 k./sav.) sumažino atsparumą insulinui pacientams, sergantiems prediabetu ar 2 tipo cukriniu diabetu. 12 mėnesių vykdomame tyrime alternatyvios dienos badavimą palyginti su dienos kalorijų sumažinimu ir kontrolinės dietos grupe, abiejose intervencijos grupėse pacientams sumažėjo kūno svoris, tačiau nebuvo nustatytas statistiškai reikšmingas jautrumo insulinui padidėjimas, poveikis lipidams ar kraujo spaudimui, palyginti su kontroline grupe (3).
 
Kardiovaskulinės ligos
PB pagerina kardiovaskulinės būklės veiksnius tiek gyvūnams, tiek žmonės, pavyzdžiui, arterinį kraujo spaudimą, širdies susitraukimų dažnį, didelio tankio ir mažo tankio lipoproteinų koncentraciją, trigliceridus, gliukozę, insuliną ir atsparumą jam. PB sumažina sisteminio uždegimo žymenis ir oksidacinį stresą, kurie labai susiję su ateroskleroze (3). Elektrokardiogramos analizė parodė, kad PB padidina širdies susitraukimų dažnio variabiliškumą, padidindamas parasimpatinį toną tiek žiurkėms, tiek žmonėms. Tyrimas CALERIE parodė, kad nenutukusiems asmenims, 2 metams sumažinus 12 proc. dienos kalorijų kiekį, pagerėja daugelis kardiovaskulinių rizikos veiksnių (12). Kardiovaskulinės sistemos pagerėjimas stebimas jau po 2–4 savaičių alternatyvios dienos PB pradžios ir išlieka kelias savaites, kai grįžtama prie įprastos mitybos (3).

Vėžys
Daugiau nei prieš šimtmetį Morechi ir Rous pastebėjo teigiamą badavimo ir kalorijų sumažinimo naudą susidarant navikams gyvūnams. Nuo tada buvo atlikta nemažai tyrimų, kuriuose įrodyta, kad dienos kalorijų sumažinimas ar alternatyvios dienos badavimas sumažina spontaninių navikų formavimąsi graužikams, slopina jau išsivysčiusių navikų augimą, pagerina jų jautrumą chemoterapijai ir radiacijai (10, 13). Manoma, kad PB padeda sumažinti  metabolizmą ląstelėse, inhibuodamas jų augimą, pagerina jų jautrumą klinikiniam gydymui. Manoma, kad šio poveikio mechanizmas įtraukia signalo iš insulino ir augimo hormonų receptorių slopinimą, tam tikrų transkripcijos veiksnių suaktyvinimą. PB sukeltas transkripcijos veiksnių suaktyvinimas gali padėti apsaugoti nuo vėžio, skatina sveikų ląstelių atsparumą stresui. Dauguma atliktų klinikinių tyrimų, nagrinėjusių PB poveikį onkologinėms ligoms, buvo susifokusavę į dietos laikymąsi, nepageidaujamus reiškinius, biožymenis. Pavyzdžiui, dienos kalorijų sumažinimas vyrams, sergantiems prostatos vėžiu, parodė puikų pacientų dietos laikymąsi (95 proc.), be to, nebuvo užfiksuota jokių nepageidaujamų reiškinių. Keli klinikinių atvejų tyrimai, įtraukę pacientus, kuriems nustatytos glioblastomos, pasufleravo mintį, kad PB gali slopinti naviko augimą ir pailginti pacientų išgyvenamumą. Dabar vykdomuose tyrimuose dėmesys kreipiamas į tai, kaip PB veikia pacientus, sergančius krūtų, kiaušidžių, prostatos, endometriumo ir kolorektaliniu vėžiu, glioblastoma. Specifiniai BP režimai tyrimuose skyrėsi, bet dauguma jų PB taikė kartu su chemoterapija. Nėra tyrimų, apibrėžusių žmonių PB įtaką vėžio recidyvavimui (3, 13).

Neurodegeneracinės ligos
Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad perteklinis energijos suvartojimas didina insulto, Alzheimerio, Parkinsono ligų išsivystymo riziką. Pateikta stiprių preklinikinių tyrimų įrodymų, kad alternatyvios dienos badavimas gali atitolinti Alzheimerio ir Parkinsono ligų pradžią, sulėtinti jų progresavimą gyvūnams (7). PB didina neuronų atsparumą stresui per daugelį mechanizmų, įtraukiant mitochondrijų funkcijos palaikymą, stimuliuojamą autofagiją, neurotrofinio faktoriaus produkciją, antioksidacinę gynybą ir DNR atkūrimą (9). PB padidina GABA erginę ir inhibicinę neurotransmisiją. Tai padeda išvengti traukulių ir eksitotoksiškumo. Tiesa, dar trūksta duomenų iš kontroliuojamųjų PB klinikinių studijų su pacientais, turinčiais padidėjusią riziką susirgti ar jau sergantiems neurodegeneracinėmis ligomis. Idealu, jei PB būtų pradėtas taikyti tada, kai ligos stadija yra ankstyva, ir tęsiamas pakankamai ilgai, kad galėtume nustatyti ligą modifikuojančius šios intervencijos efektus (3).

Astma, išsėtinė sklerozė ir artritas
Nutukusiems pacientams, numetusiems svorio, palengvėja astmos simptomai. Viename tyrime pacientams, kuriems taikyta alternatyvios dienos badavimo schema, buvo nustatyta padidėjusi serumo ketoninių kūnų koncentracija kalorijų badavimo dienomis ir per 2 mėnesius buvo fiksuotas jų kūno svorio sumažėjimas; būtent per tą laikotarpį stebėtas astmos simptomų ir kvėpavimo takų rezistencijos sušvelnėjimas. Simptomų sumažėjimas buvo susijęs ir su ryškiu serumo uždegiminių ir oksidacinio streso žymenų koncentracijos sumažėjimu (14).
Išsėtinė sklerozė yra autoimuninis sutrikimas, charakterizuojamas aksonų demielinizacija ir neuronų degeneracija centrinėje nervų sistemoje. Alternatyvios dienos badavimas ir 3 dienų iš eilės kalorijų sumažinimo periodinis cikliškumas pasižymėjo slopinamuoju poveikiu autoimuninei demielinizacijai, pagerino funkcines išeitis pelių, sergančių išsėtine skleroze, modeliuose. Įrodyta, kad pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, kurie laikosi PB, ligos simptomai sumažėjo jau po 2 dietos mėnesių. PB taip pat yra tinkamas ir naudingas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu. Pateikiama duomenų, palaikančių PB naudą pacientams, sergantiems artritu (3).

Chirurginiai ir išeminiai audinių pažeidimai
PB sumažina audinių pažeidimą gyvūnams, pagerina funkcines trauminio ir išeminio audinių pažeidimo išeitis. Badavimas iki operacijos sumažina audinių pažeidimą, uždegimą ir pagerina chirurginės procedūros išeitis (15). Gyvūnų modeliuose po kraujagyslių chirurginių pažeidimų 3 dienų badavimas sumažino išeminį-reperfuzinį pažeidimą kepenyse ir inkstuose, traumos sukeltą karotinių arterijų intimos hiperplaziją (16). Atsitiktinių imčių daugiacentriame tyrime nustatyta, kad 2 savaičių preoperacinis kasdienis kalorijų sumažinimas pagerina chirurginės skrandžio mažinimo procedūros išeitis. Vadinasi, preoperacinis PB gali būti tinkamas ir efektyvus metodas norint pagerinti chirurgines išeitis. Keliuose tyrimuose atskleistas PB teigiamas poveikis gyvūnų modeliuose po trauminio galvos ar nugaros smegenų pažeidimo. PB buvo efektyvus gerinant kognityvinį deficitą pelėms po smegenų pažeidimo. Tyrimuose, kuriuose PB buvo pradėtas prieš kaklo ar krūtininės stuburo dalies pažeidimą, gauti rezultatai parodė, kad PB sumažino audinių pažeidimą ir pagerino funkcines išeitis modeliuose su žiurkėmis.
PB gali pagerinti fizinę formą ir gali sumažinti mirtingumą bei sergamumą, susijusį su trauminiu galvos ir nugaros smegenų pažeidimu sportininkams. Tyrimuose su gyvūnais įrodyta, kad PB gali apsaugoti smegenis, širdį, kepenis ir inkstus nuo išeminio pažeidimo. Tiesa, potenciali PB terapinė nauda pacientams, sergantiems insultu ar miokardo infarktu, vis dar nėra tiksliai žinoma, todėl reikia atlikti daugiau tyrimų (3).

Apibendrinimas
Preklinikinės studijos ir klinikiniai tyrimai rodo, kad PB yra naudingas sveikatai, ypač nutukusiems, cukriniu diabetu, kardiovaskulinėmis ligomis, vėžiu ir neurologinėmis ligomis sergantiems pacientams. Tiesa, norint nustatyti ilgalaikį PB poveikį organizmui, reikia atlikti išsamesnius tyrimus.
Leidinys "Internistas" Nr. 1  2020 m.

LITERATŪRA
1.     Li G, Xie C, Lu S, et al. Intermittent Fasting Promotes White Adipose Browning and Decreases Obesity by Shaping the Gut Microbiota. Cell Metab. 2017 Oct 3;26(4):672-685.e4.
2.     Mattson MP, Longo VD, Harvie M. Impact of intermittent fasting on health and disease processes. Ageing Res Rev. 2017 Oct 1;39:46–58.
3.     de Cabo R, Mattson MP. Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease. N Engl J Med. 2019 Dec 26;381(26):2541–51.
4.     Panda S. Circadian physiology of metabolism. Science. 2016 25;354(6315):1008–15.
5.     Di Francesco A, Di Germanio C, Bernier M, de Cabo R. A time to fast. Science. 2018 16;362(6416):770–5.
6.     The effects of intermittent or continuous energy restriction on weight loss and metabolic disease risk markers: a randomized trial in young overwei... - PubMed - NCBI [Internet]. [cited 2020 Jan 14]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20921964.
7.     Mattson MP, Moehl K, Ghena N, Schmaedick M, Cheng A. Intermittent metabolic switching, neuroplasticity and brain health. Nat Rev Neurosci. 2018;19(2):63–80.
8.     Mattson MP. An Evolutionary Perspective on Why Food Overconsumption Impairs Cognition. Trends Cogn Sci. 2019 Mar;23(3):200–12.
9.     Mattson MP, Arumugam TV. Hallmarks of Brain Aging: Adaptive and Pathological Modification by Metabolic States. Cell Metab. 2018 Jun 5;27(6):1176–99.
10.     Mattison JA, Colman RJ, Beasley TM, et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nat Commun. 2017 17;8:14063.
11.     Moro T, Tinsley G, Bianco A, et al. Effects of eight weeks of time-restricted feeding (16/8) on basal metabolism, maximal strength, body composition, inflammation, and cardiovascular risk factors in resistance-trained males. J Transl Med. 2016 13;14(1):290.
12.     Rochon J, Bales CW, Ravussin E, et al. Design and conduct of the CALERIE study: comprehensive assessment of the long-term effects of reducing intake of energy. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011 Jan;66(1):97–108.
13.     Nencioni A, Caffa I, Cortellino S, Longo VD. Fasting and cancer: molecular mechanisms and clinical application. Nat Rev Cancer. 2018;18(11):707–19.
14.     Johnson JB, Summer W, Cutler RG, et al. Alternate day calorie restriction improves clinical findings and reduces markers of oxidative stress and inflammation in overweight adults with moderate asthma. Free Radic Biol Med. 2007 Mar 1;42(5):665–74.
15.     Mitchell JR, Beckman JA, Nguyen LL, Ozaki CK. Reducing elective vascular surgery perioperative risk with brief preoperative dietary restriction. Surgery. 2013 Apr;153(4):594–8.
16.     Mauro CR, Tao M, Yu P, et al. Pre-Operative Dietary Restriction Reduces Intimal Hyperplasia and Protects from Ischemia Reperfusion Injury. J Vasc Surg. 2016 Feb;63(2):500-509.e1.