Smegenėlių disfunkcija sergant išsėtine skleroze

Gyd. Mindaugas Petrašiūnas

Parengta pagal Wilkins A. Cerebellar Dysfunction in Multiple Sclerosis. Front Neurol. 2017;8:312(1).

Įvadas
Išsėtinė sklerozė (IS) yra dažniausia lėtinė centrinės nervų sistemos (CNS) liga, sukelianti negalią jauniems suaugusiems pacientams. Su IS susijęs smegenėlių pažeidimas paveikia įvairias smegenų funkcijas, taip prisidėdamas prie negalios sunkėjimo. IS, pažeisdama smegenėles, gali sukelti lėtinių ar ūminių smegenėlių disfunkcijos simptomų. Smegenėlių disfunkcijos simptomai – tremoras, ataksija, dizartrija – yra sunkiai gydomi, be to, jie apsunkina kitus IS klinikinius simptomus.

IS
IS yra heterogeninė liga, galinti pasireikšti daugeliu klinikinių ir patologinių simptomų, atspindinčių įvairius CNS pažeidimo mechanizmus. Nors IS priežastys išlieka neaiškios, uždegimas, demielinizacija ir neurodegeneracija yra pagrindiniai patologiniai mechanizmai, kurie sukelia klinikinį ligos vaizdą. Labiausiai paplitusi ligos patofiziologijos teorija – IS prasideda kaip uždegiminis autoreaktyviųjų limfocitų lemiamas sutrikimas, o ligai progresuojant pagrindinį vaidmenį atlieka mikroglijos aktyvacija ir lėtinė neurodegeneracija (1–3).
    Tarp CNS sutrikimų IS yra dažna jaunų suaugusių pacientų negalios priežastis. Dažniau šia liga serga moterys: moterų ir vyrų santykis, 2008 metų sisteminės apžvalgos duomenimis, yra 2,3:1 (4). Vidutinis IS išsivystymo amžius yra 28–31 metai (5). Paprastai pacientai serga recidyvuojančia-remituojančia (vidutinis susirgimo amžius – 25–29 metai) ligos forma, po kurios dažniausiai seka antrinė progresuojanti IS (vidutinis susirgimo amžius – 40–49 metai) (5). Pacientams, sergantiems antrine progresuojančia ligos forma, negalia progresuoja lėtai. Nedidelė dalis pacientų suserga jau progresuojančia ligos forma        (pirminė progresuojanti IS pasireiškia 5–10 proc. pacientų apie 39–41 metus) (5). Nepaisant išsamių tyrimų ir labiau suvokiamų patofiziologinių ligos mechanizmų, IS iki šiol nėra išgydoma. Tiesa, vilties teikia naujosios terapijos (pvz., natalizumabo, alemtuzumabo ir kt.) tyrimai, įrodantys ligos eigą modifikuojantį poveikį (1, 5).
    Dažniausiai liga pasireiškia kliniškai izoliuotu sindromu. Tai gali būti optinio neurito, smegenų kamieno, smegenėlių ar nugaros smegenų pažeidimo sindromai. IS dažniau vaikams, o rečiau suaugusiesiems gali pasireikšti ir encefalopatija (galvos skausmas, vėmimas, priepuoliai, sąmonės sutrikimai) (6). Sergant IS dažniausiai yra pažeidžiamos smegenėlės, jos eferentiniai ir aferentiniai takai – tai sukelia smegenėlių disfunkcijos simptomus. Smegenėlių ataksija yra dažnas progresuojančios ligos simptomas. Nepaisant to, kad pažeidžiama visa CNS, yra keletas smegenėlių pažeidimo aspektų, kurie gali teikti svarbių įžvalgų apie potencialus pažeidimo mechanizmus ir galimą terapiją (1, 6). Apžvelgsime klinikinius ligos aspektus, patologinius pakitimus, smegenėlių pakitimų stebėjimą sergant IS ir smegenėlių pažeidimo gydymą.

Patologiniai CNS pakitimai sergant IS
IS yra lėtinė uždegiminė liga, kuri lemia demielinizuojamųjų plokštelių formavimąsi baltojoje ir pilkojoje CNS medžiagoje. Be demielinizacijos, CNS skirtingais laipsniais vyksta ir neurodegeneracija, kuri lemia aksonų netekimą baltojoje medžiagoje ir neuronų netekimą pilkojoje medžiagoje (7). Šie procesai prisideda prie ryškaus smegenų audinio netekimo ir lemia smegenų atrofiją. Daugeliui pacientų IS prasideda ankstyvąja recidyvuojančia-remituojančia ligos forma, kuri po 10–15 metų ima progresuoti. Paciento amžius yra pagrindinis veiksnys, lemiantis recidyvuojančios IS formos perėjimą į progresuojančią (8). Baltosios medžiagos pažeidimo židiniai, susidarę dėl uždegiminio proceso, dominuoja ligos paūmėjimo fazėje. Ligai tęsiantis ir progresuojant, uždegiminis atsakas mažėja (naujų baltosios medžiagos pažeidimų išsivysto retai), tačiau pradeda dominuoti žievinė demielinizacija, difuziškas smegenų pažeidimas ir atrofija (9). Dažniausiai ligos patofiziologija aiškinama uždegiminiais procesais ligos pradžioje, bet ligai progresuojant prie smegenų pažeidimo prisideda papildomi veiksniai: mikroglijos aktyvacija, mitochondrijų pažeidimas ir kt. Visi šie procesai lemia audinio pažeidimą ir neurodegeneraciją.
    Panašūs pakitimai vyksta ir smegenėlių baltojoje medžiagoje. Smegenėlėse baltosios medžiagos pakitimai daugiausiai lokalizuojasi smegenėlių kojytėse, dantytajame ir alyviniame branduoliuose. Smegenėlėse esančių pažeidimų yra mažiau, palyginti su priekinių smegenų baltąja medžiaga. Atrodo, kad tai yra susiję su santykinai mažesniu smegenėlių tūriu (10). Smegenėlėse matomi 2 skirtingi žievės pažeidimo tipai: kortiko-subkortiniai pakitimai smegenėlių lapuose ir juostiniai pažeidimai, kurių daugiau būna pacientams, sergantiems progresuojančia ligos forma; pastarieji išsidėsto smegenėlių žievėje ilgomis atkarpomis ir nepasiekia požievinės baltosios medžiagos (11). Žievinė demielinizacija smegenėlėse pacientams, sergantiems IS, yra ryški – vidutiniškai 30–40 proc. žievės yra pažeista, o kai kuriems pacientams išsivysto visos smegenėlių žievės demielinazija. Nepaisant šių duomenų, nėra aišku, ar žievinė smegenėlių demielinizacija turi klinikinės reikšmės (11).

Klinikiniai smegenėlių pažeidimo požymiai
Sergantis IS pacientas susiduria su koordinacijos problemomis. Dažniausiai koordinacija sutrinka dėl patologijos pačiose smegenėlėse ar smegenėlių laiduose, ypač proprioreceptiniuose aferentiniuose laiduose. Kadangi smegenėlės yra sujungtos su kitomis CNS sritimis (smegenų kamienu, žieve, nugaros smegenimis ir kt.), jų pažeidimas sergant IS gali sukelti įvairių simptomų. Tikslus smegenėlių pažeidimo požymių paplitimas nėra aiškus. Tyrimų duomenimis, apie 11–33 proc. pacientų, sergančių IS, smegenėlių disfunkcijos simptomai yra dominuojanti klinikinė išraiška (12). Pacientams, sergantiems IS, gali išsivystyti tiek ūminiai smegenėlių disfunkcijos simptomai, tiek lėtiniai smegenėlių pažeidimo simptomai progresuojant ligai. Smegenėlių patologija gali lemti galūnių, eisenos ar liemens ataksiją priklausomai nuo tikslios pažeidimo vietos, taip pat ir kitų smegenėlių pažeidimo požymių (pvz., nistagmą, dizartriją, tremorą). Pacientams, kuriems jau ligos pradžioje stebimi smegenėlių disfunkcijos požymiai, išsivysto sunkesnė negalia (13, 14).
    Paūmėjus IS, dažnai pažeidžiamos smegenėlių ir smegenų kamieno jungtys. Smegenėlių disfunkcija ligos pradžioje rodo, kad ji galėtų būti susijusi su padidėjusia smegenėlių įtraukimo rizika ateityje paūmėjant ligai. Tyrimai rodo, kad smegenėlių simptomai ligos pradžioje yra susijęs su prastesne prognoze. Apytiksliai apie 10 proc. visų recidyvų, dažniau vyrams nei moterims, yra susiję su smegenėlių disfunkcija. Svarbu nepamiršti, kad sergant IS gali pasitaikyti paroksizminių ataksijos ir dizartrijos simptomų (1, 15).
    Ataksija pasireiškia apie 80 proc. pacientų (dažniausiai pacientams, sergantiems progresuojančia ligos forma) (16). IS tremoras, tikėtina, kyla dėl smegenėlių ir / ar gumburo patologijos. Tremoras paveikia galūnes, liemenį, balso stygas ir galvą. Intencinis ir padėties tremoras išsivysto retai. Nors ir sukelia sunkią negalią, didesnis tremoras yra santykinai retas IS padarinys (3 proc. pacientų). IS tremoro patofiziologija yra sudėtinga. Spėjama, kad ji apima smegenėlių jungčių, žievinių ir pamato branduolių jungtis. Sergantiems izoliuotu smegenėlių disfunkcijos sindromu (be kitų CNS sričių įtraukimo) pacientams svarbu atmesti alternatyvias ligas, galinčias sukelti šiuos simptomus (pvz., metabolines, įgimtąsias smegenėlių ligas). Manoma, kad eisenos ataksija išsivysto dėl priekinės smegenėlių skilties pažeidimo. Smegenėlių dizartrija retai pasitaiko ligos pradžioje, tačiau dažniau pasireiškia esant antrinei progresuojančiai ligos eigai. Paroksizminiai IS simptomai yra santykinai reti (1, 17).
    Pacientai, sergantys IS, turėtų būti ištiriami dėl galimų smegenėlių pažeidimo simptomų. Būtina atlikti stovėjimo, eisenos, piršto ir nosies, kulno ir blauzdos ir kitus tyrimus. Svarbu atkreipti dėmesį į nistagmą ir pakitusį kalbėjimą (6).
    
Smegenėlių pažeidimo ir kognityvinių funkcijų sąsajos
Su smegenėlių disfunkcija yra susiję ir neuropsichologinių funkcijų pakitimai, daugiausiai apimantys dėmesio koncentraciją, darbinę atmintį ir kalbėjimą. Yra žinoma, kad IS būdingas ne globalus kognityvinių funkcijų sutrikimas, bet tam tikros funkcijos (atminties, kalbėjimo, dėmesio ir informacijos apdorojimo greičio) pakitimas. Tačiau kognityvinių deficitų ir smegenėlių disfunkcijos sąsajos mokslinėse diskusijose išlieka debatų tema, nes kol kas šių sąsajų įrodymai yra per menki. Yra duomenų, kad pacientai, turintys smegenėlių motorikos sutrikimo požymių, dažnai serga sunkesniu kognityviniu sutrikimu, palyginti su pacientais, nejaučiančiais smegenėlių disfunkcijos simptomų. Be to, sumažėjęs bendras smegenėlių tūris yra susijęs su prastesniais kognityvinių testų rezultatais (18). Tūrio mažėjimas užpakalinėje apatinėje smegenėlių dalyje yra susijęs su prasta kognityvine funkciją, o tūrio mažėjimas priekinėje smegenėlių dalyje – su motorine disfunkcija. Galima teigti, kad smegenėlių pažeidimas prisideda prie kognityvinių pažeidimų (6, 18).

Smegenėlių pažeidimo stebėsena
Dauguma negalios vertinimo skalių, naudojamų IS, turi tam tikrą ataksijos įvertinimą. Viena tokių – šplėstinė negalios vertinimo skalė (angl. The Expanded Disability Status Scale – EDSS). Tai dažniausiai IS tyrimuose naudojama negalios įvertinimo skalė. Negalios įvertinimas pagal šią skalę daugiausiai remiasi motorine disfunkcija, tačiau yra įvertinamos ir funkcinės sistemos (pvz., regėjimo, tuštinimosi, šlapimo pūslės), kurių sutrikimai gali prisidėti prie bendrojo negalios balo. Kadangi smegenėlių sistema įvertinama kaip funkcinė, vis sunkėjanti ataksija gali prisidėti prie bendrojo EDSS balo sumažėjimo. Kitomis skalėmis taip pat įvertinama smegenėlių funkcija. Viena tokių skalių – Sudėtinis funkcinis išsėtinės sklerozės rodiklis (angl. Multiple Sclerosis Functional Composite – MSFC), turintis 9 angų kištukų testą (angl. Nine-Hole Peg Test – 9-HPT). Jo atlikimas priklauso nuo smegenėlių funkcijos. Tiesioginių ataksijos įvertinimo skalių aktualumas nėra išsamiai ištyrinėtas IS atvejais, nes jos kurtos vertinti išskirtinai smegenėlių ar spinocerebeliarinius sindromus (1).
    Magnetinio rezonanso tyrimas (MRT) yra svarbiausias diagnostinis įrankis IS ir infratentoriniams pažeidimams nustatyti. MRT, naudojant standarinius T1 ir T2 bei FLAIR (angl. fluid-attenuated inversions recovery) režimus, yra plačiai naudojamas klinikinėje praktikoje židininiams pažeidimams įvertinti. MRT patvirtina smegenėlių pažeidimus esant tiek recidyvuojančiai-remituojančiai, tiek progresuojančiai IS. McDonaldo kriterijuose IS sklerozei diagnozuoti nurodoma, kad infratentorinės CNS sritys yra įprastinės pažeidimo vietos sergant IS. Naudojant magnetinio rezonanso DWI (angl. Magnetic Resonanse Diffusion-Weighted Imaging), DTI (angl. Diffusion-Tensor Imaging) metodus, nustatoma, kad yra pokyčių baltosios medžiagos laiduose, ypač smegenėlių kojytėse. Matomi pakitimai smegenėlių kojytėse MRT T2 režimu yra susiję su smegenėlių disfunkcijos simptomais. Sudėtinis MRT ir posturografijos tyrimas parodė, kad pilkosios medžiagos atrofija viršutinėse smegenėlių skiltyse koreliavo su prastesniais posturometriniais įverčiais. Tinkamas smegenėlių ligos požymių įvertinimas gali būti svarbus siekiant užtikrinti IS modifikuojančią ir simptominę terapiją, kai yra specifinių smegenėlių pažeidimų (1).

Smegenėlių pažeidimo gydymas
Nors IS nėra išgydoma, esamomis terapinėmis priemonėmis siekiama išlaikyti pacientų savarankiškumą, atitolinti simptomų progresavimą ir išvengti komplikacijų.
IS gydymas skirstomas į medikamentinį ir fizinę reabilitaciją. Fizinės reabilitacijos procedūros, tokios kaip kineziterapija, ergoterapija ar fizioterapija, papildo medikamentinį gydymą pasireiškus motorikos, pusiausvyros sutrikimams (19). Medikamentinis IS gydymas gali būti skiriamas į simptominę terapiją ir ligą modifikuojantį gydymą, kurio pagrindinis tikslas yra sustabdyti ligos progresavimą. Deja, dauguma ligą modifikuojančių vaistų tyrimų nenagrinėja, kaip jie veikia smegenėlių funkcijas. Dažniausiai tyrimuose atsižvelgiama į metinius paūmėjimų sumažėjimo rodiklius ir EDSS balus. Kaip minėta, EDSS skalė naudojama smegenėlių funkcijai įvertinti, bet jos reikšmė nustatant specifinį vaistų poveikį smegenėlių funkcijai nėra aiški. IS paūmėjimai dominuojant smegenėlių disfunkcijai yra susiję su padidėjusia negalios lygio kilimo rizika (santykinai, palyginti su kitomis paūmėjimo formomis) (20). Sumažinus recidyvų skaičių ligą modifikuojančiais vaistais, sumažėja smegenėlių ligos sukeliama našta.
    Farmakologiniai būdai ataksijai gydyti yra mažiau paveikūs, todėl reikalingi naudi metodai šiai klinikinei problemai spręsti. Remiantis Cochrane pateikta ataksijos, pasireiškiančios dėl IS, gydymo apžvalga, farmakologinės terapijos efektyvumas yra prastai dokumentuotas, todėl rekomendacijų nėra pateikiama (21). Yra duomenų apie izoniazido, propranololio, levetiracetamo teigiamą poveikį tremorui, tačiau tyrimų duomenys nėra patikimi (mažas dalyvių skaičius). Kita galima tremoro gydymo terapija yra kanabinoidai, kurie gali turėti teigiamą poveikį. Esant paroksizminei smegenėlių disfunkcijai (atkasijai, dizartrijai), ligos simptomai gali būti sumažinami karbamazepinu (1).
    Iš intervencinių smegenėlių disfunkcijos gydymų būdų buvo tiriami stereotaktinės chirurgijos ir giliosios smegenų stimuliacijos poveikiai. Tremoras sumažėjo tiek talamotomijos, tiek gumburo struktūrų stimuliacijos metu visiems IS sergantiems pacientams iš karto po procedūros. Deja, tremoras recidyvavo visiems pacientams po 6 mėnesių (nors mažesnio sunkumo), bendrasis negalios balas išliko nepakitęs (21). Apibendrinant galima teigti, kad intervenciniai metodai tremorui gydyti gali būti taikomi trumpalaikiam simptomų sumažinimui, tačiau kol kas trūksta patikimų duomenų. Neurochirurginių technikų tobulėjimas turėtų padėti pacientams, patiriantiems sunkius ataksinius tremorus.

Apibendrinimas
Smegenėlių disfunkcijos simptomai sergant IS yra dažni, tačiau dauguma tyrėjų iki šiol neakcentavo smegenėlių pažeidimo reikšmės. Tampa aišku, kad tiek motoriniai, tiek su kognityvinėmis funkcijomis susiję smegenėlių disfunkcijos simptomai lemia negalios sunkėjimą sergant IS. Nagrinėjant smegenėlių disfunkcijos patofiziologiją, atsiranda vilties, kad smegenėlių simptomai bus kontroliuojami efektyviau.

Leidinys "Internistas" Nr. 2  2018

LITERATŪRA
1.    Wilkins A. Cerebellar Dysfunction in Multiple Sclerosis. Front Neurol. 2017;8:312.
2.    Weiner HL. Multiple sclerosis is an inflammatory T-cell-mediated autoimmune disease. Arch Neurol 2004; 61:1613.
3.    Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008; 372:1502.
4.    Alonso A, Hernán MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology 2008; 71:129.
5.    Goodin DS. The epidemiology of multiple sclerosis: insights to disease pathogenesis. Handb Clin Neurol 2014; 122:231.
6.    Weier K, Banwell B, Cerasa A, et al. The role of the cerebellum in multiple sclerosis. Cerebellum. 2015;14(3):364-74.
7.    Lassmann H, Bruck W, Lucchinetti CF. The immunopathology of multiple sclerosis: an overview. Brain Pathol. 2007;17(2):210–8.
8.    Scalfari A, Neuhaus A, Daumer M, et al. Age and disability accumulation in multiple sclerosis. Neurology. 2011;77(13):1246–52.
9.    Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain. 2005;128(Pt 11):2705–12.
10.    Lumsden CE. The neuropathology of multiple sclerosis. In: Vinken PI, Bruyn GW, editors. Handbook of clinical neurology. 9. New York: Elsevier; 1970. p. 217–309.
11.    Kutzelnigg A, Faber-Rod JC, Bauer J, et al. Widespread demyelination in the cerebellar cortex in multiple sclerosis. Brain Pathol. 2007;17(1):38–44.
12.    Rot U, Ledinek AH, Jazbec SS. Clinical, magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid and electrophysiological characteristics of the earliest multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg. 2008;110(3):233–8.
13.    Weinshenker BG, Issa M, Baskerville J. Long-term and short-term outcome of multiple sclerosis: a 3-year follow-up study. Arch Neurol. 1996;53(4):353–8.
14.    Amato MP, Ponziani G. A prospective study on the prognosis of multiple sclerosis. Neurol Sci. 2000; 21(4 Suppl 2): S831–8.
15.    Mowry EM, Deen S, Malikova I, et al. The onset location of multiple sclerosis predicts the location of subsequent relapses. J Neurol Neurosurg Psychiatry (2009) 80(4):400-3.
16.    Swingler RJ, Compston DA. The morbidity of multiple sclerosis. Q J Med (1992) 83(300):325–37.
17.    Pittock SJ, McClelland RL, Mayr WT, et al. Prevalence of tremor in multiple sclerosis and associated disability in the Olmsted County population. Mov Disord (2004) 19(12):1482–5.
18.    Weier K, Till C, Fonov V, et al. Contribution of the cerebellum to cognitive performance in children and adolescents with multiple sclerosis. Mult Scler (2016) 22(5):599–607.
19.    D’Ambrosio A, Bonavita S. Neuropsychiatric Dysfunction in Multiple Sclerosis. London: Springer-Verlag, 2012.
20.    Stewart T, Spelman T, Havrdova E, et al. Contribution of different relapse phenotypes to disability in multiple sclerosis. Mult Scler (2017) 23(2):266–76.
21.    Mills RJ, Yap L, Young CA. Treatment for ataxia in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev (2007).