Suaugusių pacientų ir vaikų lėtinio kosulio diagnostika ir gydymas
Gyd. Evelina Bojarska, prof. Laura Malinauskienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Krūtinės ligų, imunologijos ir alergologijos klinika
Parengta pagal ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children, 2019.
Įvadas
Kosulys yra gyvybiškai svarbus refleksas, apsaugantis nuo aspiracijos ir didinantis įkvepiamo oro klirensą. Dėl tam tikrų priežasčių kosulys gali užsitęsti ir tapti lėtiniu.
Apskaičiuota, kad lėtinis kosulys (LK) vargina apie 5–10 proc. suaugusiųjų populiacijos ir yra dažniau diagnozuojamas Europoje, Amerikoje ir Okeanijoje, palyginti su Azijos ir Afrikos regionais (1). Vieno naujausių tyrimų, kuriame dalyvavo 10 032 tiriamieji, duomenimis, du trečdaliai besikreipiančiųjų į kosulio klinikas buvo moterys, perkopusios penktąjį dešimtmetį (2). Dažniausios susijusios būklės buvo dirgliosios žarnos, metabolinis ar neuropatinis sindromai.
LK gali varijuoti nuo lengvo iki labai sunkaus laipsnio. Deja, iki šiol nėra tikslių duomenų, kokią socialinę ir ekonominę naštą, neigiamą įtaką gyvenimo kokybei turi LK, nes jis nėra atskira liga, o tik kitų ligų simptomas (3).
Pastarųjų metų gairėse sutarta, kad kosulį lėtiniu galima vadinti tada, kai jis tęsiasi ilgiau kaip 8 savaites suaugusiesiems ir ilgiau kaip 4 savaites vaikams (4, 5). Vaikų kosulys, trunkantis nuo 3 iki 8 savaičių, yra vadinamas poūmiu.
LK klinikinė išraiška gali būti dvejopa: vieni pacientai kosti kiekvieną dieną, kitiems kosulio eiga intermituojanti, su paūmėjimo ir laikinos remisijos epizodais. Sunkių ligų baimė, vėmimas, išsekimas, miego sutrikimai, socialinė atskirtis, šlapimo nelaikymas – keletas LK padarinių, dėl kurių kreipiamasi į gydymo įstaigas (6). Prieš įtariant LK sindromą, svarbu atmesti kitas kosulio priežastis: pasikartojančias krūtinės ląstos infekcijas, gydymui atsparią astmą, lėtinės obstrukcinės ligos paūmėjimą.
Reikėtų pabrėžti, kad vaikų LK etiologija ir klinikinė išraiška yra kitokia nei suaugusiųjų dėl kvėpavimo takų morfologijos skirtumų, mažesnės kosulio reflekso kontrolės bei nervų ir imuninės sistemos nebrandumo tam tikrais amžiaus tarpsniais (7).
Kosulio etiologija ir mechanizmai
Kosulys – apsaugantis refleksas, sužadinamas aferentinių n. vagus skaidulų dirginimo. Pastarųjų galūnėlės yra ne tik kvėpavimo takuose, bet ir alveolių pertvarėlėse, plaučių parenchimoje, ryklėje, stemplėje ir net ausies landoje (8). Tampa aišku, kodėl kosulys yra vienas simptomų, pasireiškiančių ir sergant plaučių arterijos tromboembolija, širdies nepakankamumu, taip pat tampa akivaizdu, kodėl išorinės ausies dirginimas gali sukelia kosulį (Arnoldo refleksas).
Tam tikri dirginantys veiksniai (skrandžio sultys, cigarečių dūmai, kietosios dalelės, hipo- ar hipertonija) yra atpažįstami polimodalinių, t. y. gebančių reaguoti į skirtingos rūšies dirgiklius, receptorių ir jų jonų kanalų, esančių kvėpavimo takų gleivinėje. Aferentiniais laidais nervinis impulsas keliauja iki smegenų kamieno ir pusrutulių žievės. Nustatyta, kad moterų smegenų žievėje yra didesnė somatosensorinė zona, specifiškai susijusi su kosulio refleksu, todėl moterys yra jautresnės potencialiai kosulį sukelti galintiems dirgikliams (9). Tai paaiškina, kodėl LK dažniau vargina moteris nei vyrus.
Padidėjusio jautrumo kosulio refleksui etiologiniai mechanizmai iki šiol nėra visiškai aiškūs ir aiškinimai išlieka prieštaringi. Maždaug ketvirtadaliui nuo LK kenčiančių asmenų kvėpavimo takuose nustatomas T2 limfocitų nulemtas uždegimas (10). Todėl yra išskiriami 2 kosulio fenotipo variantai – astma ir eozinofilinis bronchitas. Yra aprašomas ir centrinės kilmės padidėjęs jautrumas kosulio refleksui, akcentuojant gautus MRT tyrimo įrodymus (11). Manoma, kad padidėjusį jautrumą lemia ir neuropatiniai procesai, nes nemažai daliai sergančiųjų paveldimosiomis somatosensorinėmis neuropatijomis išsivysto LK (12, 13).
LK fenotipai
Astminis kosulys ir eozinofilinis bronchitas
Nėra vieno patvirtinto diagnostinio testo, galinčio patvirtinti ar paneigti astmos diagnozę. Eozinofilinis uždegimas galėtų būti naudingas astminio kosulio žymuo, pagal kurio buvimą ar nebuvimą būtų skiriamas tolesnis kryptingas gydymas, todėl tiek suaugusieji, tiek vaikai galėtų būti tiriami atrankiniais metodais dėl eozinofilinio uždegimo. Tiksliausias žymuo galėtų būti skreplių tyrimas dėl eozinofilijos, tačiau tai nėra rutiniškai naudojamas testas dėl ilgo tyrimo atlikimo laiko. Bendrasis kraujo tyrimas dėl eozinofilijos yra lengvai prieinamas ir greitas tyrimo metodas. Didesnis kaip 0,3 ląstelių skaičius mikrolitre kraujo galėtų būti eozinofilinio kvėpavimo takų uždegimo rodmuo (14, 15).
Yra išskiriamos 3 astminio kosulio grupės: klasikinė astma, kosulio varianto astma (angl. cough variant asthma) ir eozinofilinis bronchitas. Pagrindiniai klasikinės astmos komponentai yra bronchų hiperreaktyvumas ir kintama bronchų obstrukcija, todėl tokio tipo astmai diagnozuoti spirometrija yra būtinas ištyrimo metodas. Kosulio varianto astma sergančių pacientų vienintelis simptomas yra kosulys, kuris sumažėja po bronchodilatatorių vartojimo (16). Nuomonės skiriasi, ar tokio tipo astmai diagnozuoti būtų reikalingas bronchų provokacinis testas. Trečioji astminio kosulio forma yra eozinofilinis bronchitas be bronchokonstrikcijos ir hiperreaktyvumo. Dviejų pastarųjų požymių nebuvimas išskiria eozinofilinį bronchitą kaip atskirą būklę – neastminį eozinofilinį bronchitą (17). Verta pabrėžti, kad antiuždegiminis astmos gydymas turi teigiamą efektą visų 3 tipų astma sergantiems pacientams.
Refliukso sukeltas kosulys
Refliukso ir aspiracijos vaidmuo LK patogenezėje yra prieštaringas. Įvairių tyrimų duomenimis, refliukso ar aspiracijos dažnis sergant LK svyruoja nuo 0 iki 100 proc. Nebuvo nustatyta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp gydymo placebu ir protonų siurblio inhibitoriais (PPI) pacientams, sergantiems LK ir nesergančių gastroezofaginio refliukso liga (GERL), ir tik neryškus kosulio pagerėjimas buvo užfiksuotas tiriamiesiems, kuriuos varginio GERL simptomai (18). Todėl manoma, kad būtent ne skrandžio sulčių, o dujų ar nerūgštinio skysčio refliuksas gali būti LK etiologinis veiksnys (19). Tačiau nėra metodų, galinčių atskirti refliukso turinį. Be to, etiologijos nustatymas yra dar sudėtingesnis, nes nemažai daliai sergančių LK tiriamųjų stebimas ir stemplės motorikos sutrikimas. Tokiu atveju LK gali būti nulemtas ne GERL, o ezofagofaringinio refliukso. Balso, skonio jutimo pokyčiai, nosies simptomai taip pat yra nulemti refliukso ir pasireiškia kartu su LK (20).
Užnosinio varvėjimo sindromas ir viršutinių kvėpavimo takų kosulio sindromas
Viršutinių kvėpavimo takų kosulio sindromas, kurio terminas buvo pasiūlytas Amerikos krūtinės gydytojų kolegijos 2006 metais, aprėpia užnosinio varvėjimo sindromo, rinito ir rinosinusito požymių ir simptomų įvairovę (21). Deja, ši nomenklatūra nepadėjo išspręsti klausimo, kokiu mechanizmu minėtos būklės sukelia LK. Gydymui rekomenduojami dekongestantai ir pirmos kartos antihistamininiai vaistai. Pastarieji turi kosulį slopinantį poveikį, nes pasižymi centrinę nervų sistemą veikiančiu anticholinerginiu poveikiu (22).
Jatrogeninis kosulys
LK pasireiškia apie 15 proc. pacientų, vartojančių angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius (AKFI). Pastarieji didina jautrumą kosulio refleksui (23). Pacientams, kuriuos vargina kosulys, AKFI neturėtų būti skiriami, o jei kosulys pasireiškia vartojant juos, vaistus rekomenduojama nutraukti. Angiotenzino receptorių blokatoriai neturi įtakos kosulio refleksui ir gali būti skiriami kaip AKFI alternatyva.
Verta pabrėžti, kad bisfosfonatai ar kalcio kanalų blokatoriai gali turėti įtaką kosulio išsivystymui, nes pasunkina jau esantį refliuksą. Be to, akių lašai, pavyzdžiui, latanoprostas, patekęs į ryklę ašarų lataku, gali ją dirginti ir turėti įtaką kosulio išsivystymui (24).
Kitų būklių nulemtas LK
Plaučių navikai, cistinė fibrozė, lėtinis bronchitas sukelia kosulį, mechaniškai dirgindami audinius. Be to, kosulio refleksas yra susijęs ir su ląstelių pažeidimu bei uždegiminiu procesu.
Tabako ir nikotino sukeliamas LK
Rūkymas yra viena pagrindinių LK priežasčių ir neatsiejamas lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) rizikos veiksnys. Tyrimais nustatytas stiprus ryšys tarp rūkymo ir LK dažnio (25, 26). Kitų tyrimų duomenys atskleidė dar įdomesnių įžvalgų: vienos cigaretės surūkymas buvo susijęs su jautrumo kosulio refleksui sumažėjimu (27). Šie rezultatai atitinka ankstesnius pastebėjimus, kad kosulys gali paūmėti pirmaisiais mėnesiais po rūkymo nutraukimo, todėl dėl tokio poveikio reikėtų perspėti visus pasiryžusius mesti rūkyti pacientus (28).
Vaikų LK
Vaikystėje kvėpavimo takų gleivinė yra jautresnė, o nervų sistema dar nėra iki galo subrendusi – šie veiksniai lemia dažnesnį kosulį. Taip pat imuninės sistemos atsakas į patogeninius organizmus yra dar viena kosulio priežastis vaikystėje (29). Skirtingai nei suaugusiesiems, vaikų LK dažniausiai lemia tam tikra kvėpavimo sistemos patologinė būklė. Tai gali būti tracheomaliacija, užsitęsęs bakterinis bronchitas, bronchektazės (30).
Užsitęsusio bakterinio bronchito diagnozei pagrįsti būtini 3 kriterijai: 1) produktyvus kosulys, trunkantis ilgiau kaip 4 savaites; 2) kitų produktyvaus kosulio priežasčių nebuvimas; 3) kosulio išnykimas po 2–4 savaičių, pavartojus tinkamų antibiotikų (31). Verta pabrėžti, kad užsitęsęs bakterinis bronchitas gali būti bronchektazių priežastis (32).
Neproduktyvų kosulį gali lemti tabako dūmai, ore esantys alergenai ir kiti iritantai. Sausas kosulys dažnai pasireiškia po buvusios kvėpavimo takų infekcijos. Varginant produktyviam kosuliui, rekomenduojama atlikti skreplių pasėlį.
Kosulio tikas beveik išskirtinai būdingas tik vaikams. Toks kosulys išsivysto staiga, nevalingai ir vis pasikartoja, tačiau su amžiumi praeina. Tai yra somatinis kosulys, kuris gali būti diagnozuojamas tik atmetus kitas organines kosulio priežastis.
LK diagnostika
Turi būti surinka detali anamnezė ir atliktas ištyrimas, siekiant atmesti neoplastinį procesą, infekciją, kvėpavimo takų svetimkūnį ar AKFI vartojimą. LK poveikis gyvenimo kokybei gali būti įvertintas naudojant įvairias skales: nuo paprasčiausios 10 balų VAS iki sudėtingesnių LCQ ar CQLQ skalių (33, 34). Pradinio ištyrimo metu visais atvejais rekomenduojama atlikti spirometriją ir krūtinės ląstos rentgenogramą. Kai auskultacijos duomenys normalūs ir krūtinės ląstos rentgenograma yra be patologijos požymių, kompiuterinės tomografijos tyrimas rutiniškai nėra indikuotinas dėl galimų navikinių procesų rizikos, naudojant jonizuojamąją spinduliuotę (35, 36). Prieš atliekant minėtą tyrimą būtina įvertinti rizikos ir naudos santykį.
Klasikinės astmos diagnozė patvirtinama stebint obstrukcijos požymius spirogramoje ir grįžtamumą (sumažėjimą daugiau kaip 12–15 proc.) po broncholitiko įkvėpimo. Tačiau pacientams, kurie serga LK ir kurių plaučių funkcija yra normali, turėtų būti atliekamas skreplių ar bronchoalveolinio lavažo ištyrimas dėl eozinofilų – didesnis kaip 3 proc. jų kiekis sufleruotų apie eozinofilinį bronchitą, kurio dažnis sergant LK yra iki 13 proc. (37).
Įtariant gastroezofaginį refliuksą ar stemplės motorikos sutrikimą, tačiau nesant peptinių simptomų, 24 val. pH stebėsena nėra indikuotina. Reikia prisiminti, kad sutrikusi stemplės fiziologija labai dažna pacientams, sergantiems LK, todėl kartais gali būti naudinga atlikti stemplės manometrijos tyrimą (38).
Esant viršutinių kvėpavimo takų simptomų, neretai rekomenduojama atlikti laringoskopiją – gerklų gleivinė gali būti paraudusi ir uždegiminė, tačiau šis ištyrimo metodas ne toks jautrus ir specifiškas. Rinoskopija gali būti vertinga identifikuojant nosies polipus ar išvalant sinusus pacientams, sergantiems recidyvuojančiu sinusitu ir rinitu, tačiau šie tyrimai turi būti atliekami individualiai ir nėra rutiniškai rekomenduojami, nes minėti radiniai nėra tiesiogiai susiję su LK išsivystymu (39, 40).
LK gydymo įžvalgos
Trumpas 2–4 savaičių inhaliuojamųjų kortikosteroidų (IKS) kursas suaugusiesiems ar vaikams arba trumpas 2–4 savaičių leukotrienų kursas suaugusiesiems gali būti skiriami LK gydyti, tačiau visi minėti gydymo metodai turi žemą įrodymų lygmenį. Vieno tyrimo duomenimis, pacientams, sergantiems LK (nepriklausomai nuo bronchų hipereaktyvumo lygio ar skreplių eozinofilijos), buvo fiksuojamas pagerėjimas po 2 savaičių IKS vartojimo, tačiau kitai pacientų grupei net 8 savaičių IKS kursas neturėjo reikšmingo teigiamo poveikio (41). Kitų tyrimų duomenimis, pacientai, sergantys neastminės kilmės LK, lėtiniu bronchitu ar LOPL, nejautė reikšmingo pagerėjimo po IKS kurso, palyginti su vartojusiais placebą (42, 43). Panašūs prieštaringi rezultatai gauti ir atlikus tyrimus su leukotrienų receptorių antagonistais.
Trumpas 2–4 savaičių IKS kursas kartu su ilgai veikiančiais bronchodilatatoriais suaugusiesiems, sergantiems LK ir fiksuota bronchų obstrukcija, turi vidutinį įrodymų lygmenį. 50 μg salmeterolio ir 500 μg flutikazono derinys 2 k./d. turėjo reikšmingą teigiamą poveikį, palyginti su placebu, o monoterapija salmeteroliu arba flutikazonu nebuvo pranašesnė už placebą (44).
Lėtinio kosulio gydymas PSI neturėtų būti skiriamas rutiniškai (žemas įrodymų lygmuo). Rūgštingumą mažinantys vaistai gali būti veiksmingi gydant LK tik tuo atveju, kai pacientai jaučia padidėjusio rūgštingumo nulemtus simptomus (18, 45). Be to, nors PSI yra laikomi saugaus profilio vaistais, kai kurių tyrimų duomenimis, ilgalaikis jų vartojimas gali būti geležies, vitamino B12, magnio stokos, C. difficile sukeltos diarėjos ar net osteoporozės priežastis, todėl PSI turi būti skiriami atsakingai (46, 47).
Virškinimo trakto motoriką veikiantys vaistai – makrolidai – galėtų būti skiriami pacientams, sergantiems LK, jeigu jo įtariama priežastis yra stemplės motorikos sutrikimas. Kadangi tyrimų duomenys prieštaringi, tokio gydymo įrodymų lygmuo yra žemas (48, 49).
Akcentuojant neurofiziologijos sutrikimų poveikį kosulio išsivystymui, gydymas neuromoduliaciniais vaistais gali turėti teigiamą poveikį gydant refrakterinį LK. Vieno tyrimo duomenimis, 5 ar 10 mg morfino dozė 2 k./d. sumažino LK sunkumą ir reikšmingai pagerino gyvenimo kokybę, palyginti su placebu (50). Mažos lėto atsiplaidavimo morfino dozės gali būti skiriamos gydant LK (vidutinis įrodymų lygmuo). Tuo tarpu kitų vaistų, tokių kaip gabapentinas ar pregabalinas, teigiamas poveikis gydant LK suaugusiesiems nėra visapusiškai įrodytas ir sukelia nemažai nepageidaujamų poveikių (51). Be to, visi minėti vaistai, įskaitant ir morfiną, kontraindikuotini vaikų LK gydyti.
LK mažinti gali būti vertingi ir nefarmakologiniai gydymo metodai – fizioterapija, užsiėmimai su logoterapeutu (vidutinis įrodymų lygmuo). Svarbu tai, kad tokie metodai nesukėlė nepageidaujamo poveikio ir, įvertinus gyvenimo kokybę subjektyviais metodais, buvo fiksuojamas reikšmingas pagerėjimas (52, 53).
Vaikų produktyvaus LK atveju, nesant kitų gretutinių simptomų ir esant normaliai krūtinės ląstos rentgenogramai bei spirogramai, antibiotikų terapija nėra kontraindikuotina (žemas įrodymų lygmuo). Dviejų savaičių amoksicilino su klavulano rūgštimi skyrimas turėjo teigiamą poveikį, palyginti su placebu – kosulys sumažėjo (54). Tiesa, reikėtų atsižvelgti į antibiotikų nepageidaujamus poveikius ir didėjantį mikroorganizmų atsparumą be reikalo dažnai juos vartojant.
Apibendrinimas
Vis daugiau pasaulio populiacijos vargina LK, kuris turi didelį neigiamą poveikį gyvenimo kokybei. LK diagnozė gali būti nustatyta tik tuo atveju, kai yra atmetamos kitos pavojingos būklės ir ligos. Tiek LK diagnostika, tiek gydymas yra sudėtingi. Šiuo metu vieninteliai svaresnį įrodymų lygmenį turintys gydymo metodai yra IKS derinys su ilgai veikiančiais bronchodilatatoriais, lėto atsiplaidavimo morfinas ir nefarmakologiniai gydymo metodai. Taip yra todėl, kad dar stokojama mokslinių tyrimų apie LK ir kitų gretutinių ligų sukelto kosulio patofiziologiją, ištyrimo ir gydymo metodų skirtumus.
Leidinys "Internistas" Nr. 9 2019 m.
LITERATŪRA
1. Song W-J, et al. The global epidemiology of chronic cough in adults: a systematic review and meta-analysis. European Respiratory Journal. 2015 May 1;45(5):1479–81.
2. Morice AH, et al. A worldwide survey of chronic cough: a manifestation of enhanced somatosensory response. European Respiratory Journal. 2014 Nov 1;44(5):1149–55.
3. Morice AH. Epidemiology of Cough. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2002 May 1;15(3):253–9.
4. ERS guidelines on the assessment of cough | European Respiratory Society [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://erj.ersjournals.com/content/29/6/1256.long
5. Guidelines for Evaluating Chronic Cough in Pediatrics - CHEST [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(15)52858-4/fulltext
6. French CL, Irwin RS, Curley FJ, Krikorian CJ. Impact of Chronic Cough on Quality of Life. Arch Intern Med. 1998 Aug 10;158(15):1657–61.
7. Pediatric Cough: Children Are Not Miniature Adults | SpringerLink [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00408-009-9166-2
8. Canning BJ. Functional implications of the multiple afferent pathways regulating cough. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2011 Jun 1;24(3):295–9.
9. Mazzone SB, Farrell MJ. Heterogeneity of cough neurobiology: Clinical implications. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2019 Apr 1;55:62–6.
10. Lund S, Walford HH, Doherty TA. Type 2 Innate Lymphoid Cells in Allergic Disease. Curr Immunol Rev. 2013 Nov;9(4):214–21.
11. Ando A, et al. Neural correlates of cough hypersensitivity in humans: evidence for central sensitisation and dysfunctional inhibitory control. Thorax. 2016 Apr;71(4):323–9.
12. Chung KF, McGarvey L, Mazzone SB. Chronic cough as a neuropathic disorder. The Lancet Respiratory Medicine. 2013 Jul 1;1(5):414–22.
13. Spring PJ, et al. Autosomal dominant hereditary sensory neuropathy with chronic cough and gastro-oesophageal reflux: clinical features in two families linked to chromosome 3p22–p24. Brain. 2005 Dec 1;128(12):2797–810.
14. Wagener AH, et al. External validation of blood eosinophils, FENO and serum periostin as surrogates for sputum eosinophils in asthma. Thorax. 2015 Feb 1;70(2):115–20.
15. Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations of COPD | NEJM [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1407154?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dwww.ncbi.nlm.nih.gov
16. Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Chronic Cough as the Sole Presenting Manifestation of Bronchial Asthma. New England Journal of Medicine. 1979 Mar 22;300(12):633–7.
17. Gibson PG, et al. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. The Lancet. 1989 Jun 17;333(8651):1346–8.
18. Kahrilas PJ, Howden CW, Hughes N, Molloy-Bland M. Response of Chronic Cough to Acid-Suppressive Therapy in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease. Chest. 2013 Mar;143(3):605–12.
19. Patterson N, et al. Nonacid reflux episodes reaching the pharynx are important factors associated with cough. J Clin Gastroenterol. 2009 Jun;43(5):414–9.
20. Everett CF, Morice AH. Clinical history in gastroesophageal cough. Respiratory Medicine. 2007 Feb 1;101(2):345–8.
21. Irwin RS, et al. Diagnosis and Management of Cough Executive Summary: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST. 2006 Jan 1;129(1):1S-23S.
22. Dicpinigaitis PV, et al. Antitussive Drugs-Past, Present, and Future. Pharmacol Rev. 2014 Apr 1;66(2):468–512.
23. Morice A, Brown M, Lowry R, Higenbottam T. ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME AND THE COUGH REFLEX. The Lancet. 1987 Nov 14;330(8568):1116–8.
24. Fahim A, Morice AH. Heightened cough sensitivity secondary to latanoprost. Chest. 2009 Nov;136(5):1406–7.
25. Freund KM, Belanger AJ, D’Agostino RB, Kannel WB. The health risks of smoking the framingham study: 34 years of follow-up. Annals of Epidemiology. 1993 Jul 1;3(4):417–24.
26. Sumner H, et al. Predictors of Objective Cough Frequency in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Mar 7;187(9):943–9.
27. Dicpinigaitis PV, Chang AL, Dicpinigaitis AJ, Negassa A. Effect of e-Cigarette Use on Cough Reflex Sensitivity. CHEST. 2016 Jan 1;149(1):161–5.
28. Cummings KM, Giovino G, Jaén CR, Emrich LJ. Reports of smoking withdrawal symptoms over a 21 day period of abstinence. Addictive Behaviors. 1985 Jan 1;10(4):373–81.
29. Kantar A. Update on Pediatric Cough. Lung. 2016 Feb;194(1):9–14.
30. Chang AB, et al. A cough algorithm for chronic cough in children: a multicenter, randomized controlled study. Pediatrics. 2013 May;131(5):e1576-1583.
31. ERS statement on protracted bacterial bronchitis in children | European Respiratory Society [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://erj.ersjournals.com/content/50/2/1602139.long.
32. Wurzel DF, et al. Protracted Bacterial Bronchitis in Children: Natural History and Risk Factors for Bronchiectasis. CHEST. 2016 Nov 1;150(5):1101–8.
33. French CT, Irwin RS, Fletcher KE, Adams TM. Evaluation of a Cough-Specific Quality-of-Life Questionnaire. CHEST. 2002 Apr 1;121(4):1123–31.
34. Birring S, Prudon B, Carr A, Singh S, Morgan M, Pavord I. Development of a symptom specific health status measure for patients with chronic cough: Leicester Cough Questionnaire (LCQ). Thorax. 2003 Apr;58(4):339–43.
35. González AB de, et al. Projected Cancer Risks From Computed Tomographic Scans Performed in the United States in 2007. Arch Intern Med. 2009 Dec 14;169(22):2071–7.
36. Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography--an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med. 2007 Nov 29;357(22):2277–84.
37. Eosinophilic Bronchitis Is an Important Cause of Chronic Cough | American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/ajrccm.160.2.9810100?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed.
38. The role of high resolution oesophageal manometry in occult respiratory symptoms - Respiratory Medicine [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(18)30098-2/fulltext.
39. O’Hara J, Jones NS. “Post-nasal drip syndrome”: most patients with purulent nasal secretions do not complain of chronic cough. Rhinology. 2006 Dec;44(4):270–3.
40. The Role of Sinus Imaging in the Treatment of Chronic Cough in Adults - CHEST [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(15)51598-5/fulltext.
41. Effect of inhaled corticosteroids on symptom severity and sputum mediator levels in chronic persistent cough - Journal of Allergy and Clinical Immunology [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(04)01151-0/fulltext
42. Boulet LP, Milot J, Boutet M, St FG, Laviolette M. Airway inflammation in nonasthmatic subjects with chronic cough. Am J Respir Crit Care Med. 1994 Feb;149(2 Pt 1):482–9.
43. Engel T, Heinig JH, Hansen M, Weeke ER. A trial of inhaled budesonide on airway responsiveness in smokers with chronic bronchitis. :5.
44. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial - The Lancet [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(03)12459-2/fulltext.
45. Chronic cough and esomeprazole: A double‐blind placebo‐controlled parallel study - FARUQI - 2011 - Respirology - Wiley Online Library [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1440-1843.2011.02014.x.
46. Giuliano C, Wilhelm SM, Kale-Pradhan PB. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2012 May 1;5(3):337–44.
47. Moayyedi P, Leontiadis GI. The risks of PPI therapy. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2012 Mar;9(3):132–9.
48. Azithromycin and cough-specific health status in patients with chronic obstructive pulmonary disease and chronic cough: a randomised controlled trial | Respiratory Research | Full Text [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/1465-9921-14-125.
49. Yousaf N, Monteiro W, Parker D, Matos S, Birring S, Pavord ID. Long-term low-dose erythromycin in patients with unexplained chronic cough: a double-blind placebo controlled trial. Thorax. 2010 Dec;65(12):1107–10.
50. Opiate Therapy in Chronic Cough | American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.200607-892OC?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed.
51. Zaccara G, Giovannelli F, Giorgi FS, Franco V, Gasparini S, Benedetto U. Tolerability of new antiepileptic drugs: a network meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2017 Jul 1;73(7):811–7.
52. Vertigan AE, Theodoros DG, Gibson PG, Winkworth AL. Efficacy of speech pathology management for chronic cough: a randomised placebo controlled trial of treatment efficacy. Thorax. 2006;61(12):1065–9.
53. Chamberlain S, Garrod R, Birring SS. Cough suppression therapy: Does it work? Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2013 Oct 1;26(5):524–7.
54. (PDF) Randomised controlled trial of amoxycillin clavulanate in children with chronic wet cough [Internet]. [cited 2019 Nov 24]. Available from: https://www.researchgate.net/publication/225044033_Randomised_controlled_trial_of_amoxycillin_clavulanate_in_children_with_chronic_wet_cough
