Zofenoprilis – išskirtinio poveikio vaistas hipertenzijai gydyti, galintis stabdyti aterosklerozės progresavimą

Įvadas

Aterosklerozė – seniai žinoma ir labai paplitu­si liga. Anksčiau jos sukelti padariniai paliesdavo tik vyresnius žmones. Deja, dabar su ateroskle­roze susijusios ligos diagnozuojamos vis jaunes­niems pacientams. Aterosklerozės procesas prasi­deda dar ankstyvose žmogaus vystymosi stadijose ir progresuoja jam senstant. Kad kraujagyslių ap­sauga būtų veiksminga, prevenciją reikia pradė­ti kuo anksčiau – kai nustatomi rizikos veiksniai sirgti širdies ir kraujagyslių ligomis. Stebima ten­dencija, kad ateityje sergamumas ateroskleroze tik didės, nes tai lemia mitybos įpročiai, sumažėjęs fi­zinis aktyvumas, nuolatinis stresas. Ateroskleroze daug dažniau sergama ekonomiškai išsivysčiusio­se šalyse. Manoma, kad 2020 metais aterosklerozė bus pagrindinė mirties priežastis pasaulyje.

Taip pat ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse aktuali ir metabolinio sindromo (MS) problema. Jungtinėse Amerikos Valstijose šis sindromas nu­statomas 25 proc. vyresnių nei 20 metų ir 45 proc. vyresnių nei 50 metų suaugusiųjų, Graikijoje – 25 proc. vyrų ir 15 proc. moterų, vyresnių nei 18 metų. MS didina riziką sirgti 2 tipo cukriniu dia­betu, širdies ir kraujagyslių ligomis (1–5), o mirš­tamumo nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų komplikacijų santykinė rizika šiems pacientams siekia 1,78 (3).

Žinoma, pradiniai uždegiminiai kraujagyslės sienelės pokyčiai (monocitų susikaupimas, putlių­jų ląstelių susidarymas ir riebalinių ruoželių susi­formavimas) yra nepastebimi, tačiau aterosklero­zės progresavimas yra laipsniškas – prasideda nuo sutrikusio oksidacinio streso, vėliau kraujagyslių sienelėse susidaro aterosklerozinės plokštelės, ga­liausiai ji plyšta ir įvyksta kraujagyslės trombozė. Vadinasi, kiekvieno gydytojo tikslas yra kuo anks­čiau pastebėti aterosklerozės rizikos veiksnius ir kiek įmanoma padėti pacientui juos pašalinti arba bent sumažinti jų poveikį.

 

Vyraujanti aterosklerozės  patogenezės teorija

Anksčiau manyta, kad aterosklerozę lemia tik sutrikęs lipidų metabolizmas, jų kaupimasis krau­jagyslės sienelėje. Dabar visuotinai pripažįstama, kad aterosklerozė yra lėtinė uždegiminė krauja­gyslių liga, kuri pasireiškia sergant arterine hi­pertenzija, cukriniu diabetu, MS, kitomis ligo­mis (6–12). Esant sutrikusiai endotelio funkcijai, dėl kurios pakinta endotelio antikoaguliacinės ir uždegimą slopinančios savybės, sutrinka ir krau­jagyslių sienelės atkūrimas (8, 13,14). Nustatyta, kad ankstyvose aterosklerozės stadijose monoci­tai prilimpa prie endotelio (15). Taip pat žinoma, kad plyšus aterosklerozinei plokštelei, susidaręs trombas toliau skatina aterogenezę ir uždegimą kraujagyslėje. Daugelyje eksperimentinių tyri­mų su gyvūnais nustatyta, kad pagrindiniai ate­rosklerozės rizikos veiksniai skatina laisvųjų de­guonies radikalų gamybą ne tik endotelio ląstelė­se, bet ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ir adven­ticijos ląstelėse (13).

Svarbi aterogenezės dalis yra reaktyviųjų de­guonies radikalų (RDR) susidarymas. Ateroskle­rozės rizikos veiksniai, tokie kaip hipertenzija, hi­perlipidemija, rūkymas ir cukrinis diabetas, ska­tina RDR gamybą (16). Šioje patogenezės gran­dyje svarbios NADPH oksidazės ir mieloperok­sidazės fermentinės sistemos. NADPH oksidazė skatina RDR (superoksido, vandenilio peroksido) susidarymą (17). Mieloperoksidazę gamina akty­vinti fagocituojantys leukocitai. Mieloperoksida­zė vandenilio peroksidą paverčia daug stipresniu citotoksiniu oksidantu ir taip skatina aterogenezę (17, 18). Kraujagyslių sienelėje kaip RDR šalti­nis svarbi NADFH oksidazė (19). Jos aktyvumą lemia angiotenzinas II, uždegiminiai citokinai ir kiti veiksniai. Taip pat svarbus ankstyvas atero­sklerozės požymis, kuris stebimas ir visose kito­se aterogenezės stadijose, yra kraujagyslės sienelėje randami makrofagai su lipidų intarpais (20, 21). Angiotenzino II ir AT1 receptorių stimuliaci­ja skatina O2– gamybą ir taip per oksidacinį stre­są susieja renino ir angiotenzino sistemą (RAS) ir endotelio funkciją. Ištirtas ryšys tarp RAS, endo­telio funkcijos ir oksidacinio streso. Tai paaiški­na, kodėl angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) yra antioksidantai, gerinantys endotelio funkciją. Be to, padidėjusi mažo tankio lipoproteinų (MTL) koncentracija didina AT1 re­ceptorių ekspresiją kraujagyslių lygiųjų raume­nų ląstelėse, todėl dislipidemijos metu gali padi­dėti kraujagyslės sienelės jautrumas angiotenzi­nui II (22, 23).

Viena pirmųjų endotelio funkcijos sutrikimo priežasčių yra patiriamas sustiprėjęs oksidacinis stresas (24). Oksidacinis stresas – tai padidėjęs didelio reaktyvumo molekulių (RDR ir azoto radikalų) susidarymas ir / arba prastas pašalini­mas (25–27). Per didelė reaktyviųjų azoto radi­kalų gamyba, esant O2– pertekliui, sukelia oksi­dacinį stresą ir endotelio disfunkciją (28). Įro­dyta, kad RDR gali suardyti NO ir sukelti atero­sklerozės vystymąsi arterijose (29). Superoksi­do anijonas inaktyvina NO, tuomet NO sparčiai verčiamas citotoksinu peroksinitritu (ONOO–) (25, 30). Susidaro ydingas ratas – oksidacinis stresas skatina kraujagyslių ligų vystymąsi, o kraujagyslių ligos dar labiau sustiprina oksida­cinį stresą (15). Įrodyta, kad MTL taip pat ska­tina RDR gamybą (31).

Viena vyraujančių aterogenezės patogenezės grandžių yra sutrikusi NO sintezė ir išskyrimas. Tyrimais įrodyta, kad endotelio NO slopina kai kuriuos aterogenezės procesus. NO atpalaiduoja kraujagyslių lygiuosius raumenis veikdamas gu­anilatciklazę. Sutrikus NO sintezei ir išskyrimui, skatinama adhezijos molekulių ekspresija. Tuomet cirkuliuojančios imuninės ląstelės ir MTL prikim­ba prie uždegimo pažeistos kraujagyslės sienelės (32, 33). Subendoteliniame tarpe kaupiasi lipidų fragmentai, jie oksiduojami (32), skatinamas už­degiminis atsakas į juos. Uždegiminį atsaką skati­na įvairūs chemotoksiniai (34–36) ir augimo fak­toriai (32). Kaip atsakas į šiuos veiksnius akty­vinamos lygiųjų raumenų ląstelės ir makrofagai, prasideda makrofagų migracija, lygiųjų raume­nų ląstelių proliferacija, todėl ima storėti krauja­gyslės sienelė. Taip palaipsniui atsiranda krauja­gyslės intimos fibrozė ir aterosklerozei būdingas pažeidimas (3).

Kita svarbi aterogenezės grandis, kurią gali­ma iš dalies kontroliuoti mažinant dislipidemi­ją, yra MTL apykaita. RDR oksiduoja lipidus, o taip modifikuoti MTL labiau skatina aterosklero­zės vystymąsi nei neoksiduoti MTL (37). Kadan­gi hiperlipidemija ir hipertenzija yra pagrindiniai išeminės širdies ligos išsivystymo veiksniai, ma­noma, kad egzistuoja sąveika tarp hiperlipidemi­jos ir RAS suaktyvėjimo.

Angiotenzinas II reguliuoja uždegimo faktorių ekspresiją ir taip sukelia monocitų ir kitų uždegi­minių ląstelių adheziją. Angiotenzinas II padidina oksiduoto MTL suvartojimą ir cholesterolio sin­tezę makrofaguose (38). Jau seniai nustatyta, kad hiperlipidemija yra pagrindinis oksidacinio streso ir aterosklerozės sukėlėjas (39). Angiotenzinas II yra svarbus ne tik hipertenzijos, bet ir ateroskle­rozės patogenezėje. Blokuojant RAS, sumažina­mas ne tik kraujospūdis, bet ir oksidacinis stre­sas. Oksiduoti MTL – ne tik oksidacinio streso po­žymis, jie patys sukelia oksidacinį stresą krauja­gyslėse (40). Įrodyta, kad oksiduoti MTL sukelia proaterogeninės NADPH oksidazės ekspresiją ir O2– formavimąsi kraujagyslių endotelio ląstelėse (41). Tai vienas mechanizmų, dėl kurių oksiduo­ti MTL skatina RDR gamybą.

Angiotenzinas II ir oksiduoti MTL kartu kau­piasi aterosklerozinių plokštelių makrofaguose (42). Angiotenzino II kiekis padidėja aterosklero­zės pažeistose hiperlipidemija sergančių žmonių arterijose (43). Eksperimentiniai duomenys rodo, kad angiotenzino II ir oksiduotų MTL poveikis aterogenezei yra susijęs ir mechanizmai, kuriais jie veikia, dažnai susipina (44). Eksperimentiniuo­se tyrimuose su gyvūnais nustatyta, kad gydymas angiotenzino receptorių blokatoriais (ARB) suma­žina NADFH oksidazės aktyvumą ir superoksido gamybą, taip pat ir aterosklerozę (45).

Nustatyta, kad žmonių, kurių kraujyje padidė­jęs lipidų kiekis, aterosklerozės pažeistuose au­diniuose sutrikusi AT1 receptorių ir AKF regulia­cija. Oksiduotų MTL susikaupimas kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse padidina AT1 receptorių ekspresiją. AKFI taip pat efektyviai, kaip ir ARB, sumažina aterosklerozės progresavimą hiperlipi­demija sergantiems pacientams (46). Taip pat šie vaistai sumažina uždegimo žymenų kiekį ir MTL oksidaciją aterosklerozės pažeistose vietose (46).

Taigi bendri angiotenzino II ir hiperlipidemi­jos veikimo mechanizmai, kurie skatina ateroskle­rozės vystymąsi, yra:

● stimuliuojamas RDR susidarymas ir atsipalai­davimas;

● mažinamas endotelio NO susidarymas, susilpnė­ja vazodilatacinis jo poveikis;

● sutrinka endotelio oksida­cinio streso pusiausvyra;

● skatinamas kraujagys­lės sienelės uždegimas (veikiant citokinams, ad­hezijos molekulėms ir monocitams); ● sukeliama endotelio apoptozė, skatinama lygiųjų raumenų proli­feracija ir fibrozė.

 

AKFI zofenoprilio išskirtinumas

Pastaruoju metu nuolat daugėja duomenų, įrodan­čių, kad AKFI, nepriklausomai nuo jų vazodila­tacinių ir hipotenzinių savybių, gali būti svarbūs mažinant aterosklerozės progresavimą kraujagys­lėse. Eksperimentinių tyrimų duomenys su gyvū­nais ir žmonėmis įrodo, kad AKFI keičia atero­sklerozės vystymosi procesą.

ARB ir AKFI plačiai vartojami hipertenzijai ir / ar staziniam širdies nepakankamumui gydyti. Kadangi angiotenzinas II stimuliuoja RDR gamy­bą, šie vaistai, veikdami angiotenzinas II, slopina oksidacinį stresą. Daug tyrimų įrodo jų ateroskle­rozės progresavimą mažinantį poveikį (45, 47). Įvairūs AKFI skirtingai veikia oksidacinį stresą ir kraujagyslių funkciją. Įrodyta, kad sulfhidrili­niai AKFI (pvz., zofenoprilis) gerina kraujagyslių funkciją, mažina širdies nepakankamumą, slopi­na oksidacinį stresą ir aterogenezę efektyviau nei kiti AKFI. Žinoma, kad SH grupė neutralizuoja deguonies radikalus. SH-AKFI skatina NO susi­darymą kraujagyslių endotelyje ir taip selektyviai sustiprina širdį apsaugantį šio preparato veikimą, kuris nelabai būdingas kitiems tos pačios klasės preparatams (1 pav.). Zofenoprilio širdį apsaugan­tis veikimas yra stereoselektyvus ir nebūdingas jo stereoizomerui. Patvirtinta, kad zofenopriliui bū­dingas MTL oksidaciją mažinantis poveikis, kuris yra stipresnis nei kitų AKFI; jis slopina oksidaci­nius procesus arterijose, sumažina aterosklerozi­nių pažeidimų dydį, o tai padeda apsaugoti vai­nikines arterijas nuo pažeidimo.

Zofenoprilis yra patvirtintas kaip naudingas vaistas gydyti pirmine arterine hipertenzija (PAH) sergančius pacientus, kurie patyrė ūminį prieki­nės sienelės miokardo infarktą (MI) (48). Ekspe­rimentinių tyrimu rezultatai leidžia manyti, kad AKFI SH grupė gali suteikti papildomą poveikį – gerina sutrikusią kraujagyslių endotelio funkciją ar šalina laisvuosius radikalus (49, 50). MS ser­gantiems pacientams toks poveikis yra labai siek­tinas, nes jiems pasireiškia kraujagyslių pažeidi­mas, kuris atsiranda ne tik prasidėjus nepalankiai lipidų homeostazei, bet ir esant oksidacinės kil­mės žalai dėl uždegimo kraujagyslės sienelėje ar pakitusios gliukozės apykaitos (51–55). SH grupę turintys AKFI – zofenoprilis, kaptoprilis – gali su­jungti laisvuosius radikalus, o AKFI be SH grupės tokios savybės neturi (21). Nustatyta, kad minėti AKFI su SH grupe sumažina ląstelių membranų irimą ir padidina jų gyvybingumą. Lizinoprilis ir enalaprilis tokiu poveikiu nepasižymi.

Siekiant patikrinti SH grupę turinčių AKFI pranašumą, atliktas tyrimas, kuriame palygintos antioksidacinės dviejų AKFI – SH grupę turin­čio zofenoprilio ir karboksilinio enalaprilio – sa­vybės (56). Tyrime hipertenzija sergantiems paci­entams MTL oksidacija in vitro vertinta, nustatant oksidacijos metu susidarančio produkto – malon­dialdehido (MDA) koncentraciją. Nustatyta, kad po 12 gydymo savaičių statistiškai reikšmingai (p<0,05) sumažėjo MDA koncentracija tik tiems pacientams, kurie vartojo zofenoprilį. Kitu tyrimu vertintas parametras buvo 8isoPGFα koncentraci­ja, minėtas rodiklis yra oksidacijos in vivo žymuo. Jo kiekis sumažėjo statistiškai reikšmingai tik pa­cientams, gydytiems SH grupę turinčiu AKFI zo­fenopriliu. Nustatyta, kad AKFI su SH grupe pasi­žymi kliniškai reikšmingu antioksidaciniu poveikiu pacientams, sergantiems PAH. Nustatyta, kad SH-AKFI normalizuoja NO gamybą ir sumažina padi­dėjusį ADMA kiekį PAH sergantiems pacientams.

Siekiant įvertinti NO bei jo inhibitoriaus ADMA kiekį gydant skirtingais AKFI, buvo atliktas kitas

tyrimas su žmogaus bambinės venos endotelio ląs­telėmis. Tyrimu (56) nustatyta, kad tik zofenopri­latas (aktyvi zofenoprilio forma), bet ne enalapri­latas, statistiškai reikšmingai sumažino oksiduotų MTL paskatintą RDR formavimąsi. Palyginti su kontroline grupe, zofenoprilatas sumažino RDR koncentraciją ląstelės viduje 53,7 proc. (p<0,01). Enalaprilatas buvo neveiksmingas (2 pav.).

Kitame tyrime tirtos genetiškai modifikuo­tos pelės, kurioms 6 mėnesius skirtas zofenopri­lis, kaptoprilis ar enalaprilis (58). Vertinti histo­cheminiai tyrimai, rodantys kraujagyslės sienelės oksidacinę būklę. Duomenys patvirtino, kad zo­fenoprilio antioksidacinis poveikis yra stipresnis nei kaptoprilio – statistiškai patikimai (p<0,05) sumažėjo aterosklerozinių plokštelių kiekis. Tuo tarpu enalaprilis neturėjo antioksidacinio povei­kio ir nemažino plokštelių kiekio aortoje.

Kitu tyrimu, palyginti zofenoprilato ir ena­laprilato antioksidacinį aktyvumą (59), nustaty­ta, kad abu AKFI reikšmingai (p<0,05) sumaži­no kraujospūdį, palyginti su kraujospūdžiu prieš tyrimą. Abu vaistai neturėjo reikšmės kepenų transaminazių aktyvumui ir kitiems biochemi­niams ir fiziniams rodikliams, taip pat nepakei­tė bendrojo plazmos cholesterolio ir MTL kiekio koncentracijų. MTL oksidacijos vertė po 12 gydy­mo zofenopriliu savaičių labai sumažėjo, o varto­jant enalaprilį išliko nepakitusi. Sisteminį oksida­cinį stresą sumažino taip pat tik zofenoprilis. Ena­laprilis šio poveikio neturėjo. Tyrimo pradžioje sveikų žmonių plazmos NO ir ADMA koncentra­cija buvo daug mažesnė nei hipertenzija sergančių pacientų. Po gydymo abiem AKFI, NO ir ADMA koncentracija sumažėjo. Tiesa, gydant zofenopri­liu, pasiektas rezultatas buvo daug geresnis, nei gydant enalapriliu. Oksidacinio streso rodmenys sumažėjo statistiškai reikšmingai (p<0,05) tik pa­cientų, vartojusių zofenoprilį, grupėje (56).

Teigiamas zofenoprilio poveikis aterosklero­zės patogenezėje susijęs su geru tirpumu riebaluo­se (60). Jis iš pirmtako labai greitai virsta aktyvia forma (61). Manoma, kad būtent dėl šių savybių zofenoprilato koncentracija ląstelėje būna 30 kar­tų didesnė nei enalaprilato, todėl ir aterosklerozę mažinantis poveikis būna stipresnis.

 

Apibendrinimas

Klinikiniuose tyrimuose in vivo ir in vitro zo­fenoprilis patvirtintas kaip vaistas, kuris veikia kaip antioksidantas širdyje ir kraujagyslių endo­telyje. Endotelio ląstelėse jis skatina azoto oksi­do gamybą, slopina adhezijos molekulių ekspre­siją ir stabdo aterosklerozės progresavimą. Tai paaiškina zofenoprilio klinikinę naudą apsaugant nuo širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijų pa­cientus, o tai ypač aktualu sergantiesiems cukri­niu diabetu ir MS.

Zofenoprilio antioksidacinis, antilipidinis ir aterosklerozinę plokštelę stabilizuojantis povei­kis įrodytas ir tyrimuose in vivo (62). Dėl sudė­tyje esančios sulfhidrilinės grupės zofenoprilis geriau patenka per ląstelės membraną, veiksmin­giau nei kaptoprilis neutralizuoja RDR ir stimu­liuoja NO gamybą kraujagyslių endotelyje. Be to, zofenoprilis sumažina angiotenzino II sukeltą makrofagų lipidų oksidaciją (63). Nesulfhidrili­nis AKFI enalaprilis nepasižymi antioksidacinė­mis savybėmis. Naujausi tyrimai įrodė, kad cu­kriniu diabetu (liga, kuria sergant suintensyvė­ja oksidacinis stresas) sergančių ir MI patyrusių pacientų klinikinės išeitys gali būti daug geres ­nės gydant AKFI, turinčiais SH grupę (64, 65). SH grupę turintis AKFI zofenoprilis gali apsau­goti ląsteles nuo laisvųjų radikalų (66, 67) ir ok­sidacinio streso (68) poveikio. Oksidacinis stre­sas mažėja nuolat skiriant gydomąsias sulfhidri­linio AKFI zofenoprilio dozes; nesulfhidriliniai AKFI tokiomis savybėmis nepasižymi. Zofeno­prilis užtikrina ne tik reikiamą kraujospūdžio kontrolę, bet ir palankiai veikia kraujo lipidų, susijusių su padidėjusiu aterogeniškumu, sudėtį esant MS (69, 70).

Parengė gyd. Rasa Geigalienė

Šaltinis: "Internistas", 207m., Nr.1