LOPL gydymas tiotropiu: apsaugokime pacientus nuo paūmėjimų pasekmių

Lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL) yra ypatingos socialinės, sveikatos priežiūros ir eko­nominės svarbos liga, nes mirštamumo priežas­čių skalėje užima 4 vietą po išeminės širdies li­gos, piktybinių navikų ir smegenų kraujagyslių ligų (1). Be to, prognozuojama, kad 2020 metais ji bus trečia pagal dažnį mirties priežastis (2).

Nustatyta, kad mirštamumą nuo LOPL didina kai kurie svarbūs veiksniai: sumažėjęs forsuoto iškvėpimo tūris per 1 sek. (FEV1) (3, 4), vyres­nis paciento amžius (4), hipoksemija (5), hiper­kapnija (3), gretutinės ligos (3, 4, 6), plautinė hi­pertenzija (7) ir padidėjęs kūno masės indeksas (8), taip pat dusulys (9), pablogėjusi su sveika­tos būkle susijusi gyvenimo kokybė (10) ir su­mažėjęs fizinio krūvio toleravimas (11). Pasta­raisiais metais daug dėmesio skiriama LOPL pa­ūmėjimams, nes jie yra ne mažiau svarbus veiks­nys, nulemiantis paciento prognozę, ypač sun­kūs paūmėjimai, dėl kurių pacientą tenka gydy­ti stacionare (12).

LOPL paūmėjimų svarba

Natūraliai LOPL eigai būdingi paūmėjimai. Jais vadiname ūminius įvykius, kuriems būdinga LOPL simptomų pablogėjimas, palyginti su kas­dieniu jų varijavimu, kurie reikalauja gydymo­koregavimo (13). Paūmėjimui nustatyti papras­tai vertinami LOPL simptomai: dusulys, kosulys, skrepliavimas, ankštumas krūtinėje ir švokštimas.

Paūmėjimų metu keičiasi LOPL būdinga pablo­gėjusi plaučių funkcija (14, 15), dėl kurios suma­žėja fizinis aktyvumas (16), pablogėja gyvenimo kokybė (17) ir padidėja mirštamumo rizika (13). Dėl jų taip pat padidėja sveikatos priežiūros iš­laidos (18), todėl dažniausiai klinikiniuose tyri­muose paūmėjimai laikomi svarbia išeitimi, o jų prevencija yra vienas pagrindinių LOPL gydy­mo tikslų (19).

Nustatyta, kad dėl paūmėjimo su hiperkapnija ir acidoze hospitalizuotų pacientų mirštamumas stacionare siekia 10 proc. (20), po išrašymo per 1 metus mirštamumas pasiekia 40 proc., o per 3 metus – net 49 proc. (20–24).

Pagal šių dienų rekomendacijas parenkant individualizuotą LOPL gydymą pacientui, atsi­žvelgiama ne vien į jo plaučių funkciją, bet ir į paūmėjimų skaičių anamnezėje (1 lentelė) (25). Nustatyta, kad jis yra svarbus prognostinis paū­mėjimų ateityje rodiklis (26).

Ligai progresuo­jant, paūmėjimai dažnėja ir sunkėja, o vienin­telis veiksnys, pagal kurį galima numatyti atei­tyje galinčių atsirasti paūmėjimų dažnį, taip pat polinkį jiems išsivystyti bei ligos sunkumą, yra anamnezėje buvę paūmėjimai, ypač tie, kuriuos reikėjo gydyti stacionare (25). Todėl pastarų­jų metų LOPL gydymo rekomendacijose vienas pagrindinių LOPL gydymo tikslų – paūmėjimų prevencija (13).

Naujausios medikamentinio LOPL gydymo rekomendacijos

Pagal atnaujintas 2014 metų GOLD LOPL di­agnostikos, gydymo ir prevencijos rekomendaci­jas, šia liga sergančiųjų pagrindiniai gydymo tiks­lai sugrupuoti į 2 grupes: mažinantys simptomų dažnį ir mažinantys riziką (13). Mažinantys simp­tomų dažnį tikslai: simptomų slopinimas, fizinio krūvio toleravimo gerinimas ir sveikatos būklės gerinimas. Mažinantys riziką tikslai – tai ligos progresavimo prevencija, paūmėjimų gydymas ir prevencija bei mirštamumo mažinimas (13).

Medikamentinis gydymas skiriamas individu­aliai kiekvienam pacientui, atsižvelgiant į tai, ku­riai grupei jis priskiriamas (2 lentelė).

Būtina pabrėžti, kad renkantis vaistą ar vais­tų derinį, svarbu atsižvelgti ir į jo formą: verčiau skirti ilgo, o ne trumpo veikimo tiek anticholiner­ginį vaistą, tiek β2-agonistą (įrodymų lygmuo A). Trumpo ir ilgo veikimo bronchus atpalaiduojan­čių preparatų (tiek anticholinerginių, tiek β2- agonistų) derinys gali būti skiriamas tik tiems pa­cientams, kuriems vieno vaisto nepakanka simp­tomams kontroliuoti (įrodymų lygmuo B). Be to, inhaliuojamieji bronchus atpalaiduojantys prepa­ratai, atsižvelgiant į nepageidaujamus poveikius, gydymo metu pranašesni nei geriamieji (įrodymų lygmuo A).

Teofilinas nerekomenduojamas dėl mažo veiksmingumo ir daugybės nepageidauja­mų poveikių, išskyrus tuos atvejus, kai pacientas negali dėl kurių nors priežasčių vartoti ilgo vei­kimo bronchus atpalaiduojančių vaistų (įrodymų lygmuo B).

Atkreiptinas dėmesys į tai, kad ilgo veikimo an­ticholinerginiai vaistai, kurių vienintelis atstovas  tiotropis, rekomenduojami kaip pirmo pasirinkimo vaistai B, C ir D grupių LOPL sergantiems pacien­tams, o kaip antro pasirinkimo – visų LOPL sergan­tiems grupių pacientams (13).

Tiotropio Respimat® palyginimas su tiotropio HandiHaler®

Tiotropis – vienintelis ilgo veikimo inhaliuo­jamasis anticholinerginis preparatas, kuris pa­gerina plaučių funkciją, gyvenimo kokybę, fizi­nį pajėgumą ir sumažina paūmėjimus sergantie­siems LOPL (27–30). Daugelyje šalių šis vaistas tiekiamas sausų miltelių pavidalu (dozė 18 μg), įkvepiamų iš HandiHaler® prietaiso (31), ir van­deninio tirpalo pavidalu (dozė 5 μg), įkvepiamo iš Respimat® inhaliatoriaus (32). Respimat® ir HandiHaler® tiotropio poveikį palyginus 4 sa­vaites trukusiame tyrime, paaiškėjo, kad jie labai panašūs veiksmingumu, saugumu ir farmakoki­netika (33, 34), tačiau Respimat® veiksmingiau sumažino LOPL paūmėjimų (28, 30).

Vertinant Respimat® saugumą, atlikta 3 tyri­mų, trukusių 1 metus, ir vieno 6 mėnesių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo post-hoc jungtinė analizė, kuri parodė, kad 5 μg tiotropio Respimat® buvo susijęs su didesniu, nei tikėtasi, per tyrimo laikotarpį mirštamumu (rizikos koeficientas (RK) 1,33; 95 proc. patikimumo intervalas (PI) 0,93– 1,92), daugiausia tarp širdies ritmo sutrikimų tu­rinčių pacientų (32, 35). Tokie duomenys sukėlė daug diskusijų apie visų anticholinerginių vaistų, taip pat ir tiotropio Respimat®, saugumą, nes ne­buvo galima paaiškinti priežasties (40).

Tyrime UPLIFT (angl. Understanding Poten­tial Long-Term Impacts on Function with Tiotro­pium) lyginant HandiHaler® tiotropį su placebu nustatyta, kad vaisto grupėje mirštamumas buvo mažesnis (14,4 proc., palyginti su 16,3 proc., RK 0,87; 95 proc. PI 0,76–0,99) (30).

Be to, kai kurios metaanalizės neparodė tiotropio HandiHa­ler® ar Respimat® ir LOPL sergančiųjų mirštamu­mo tarpusavio ryšio (36, 41–43). Kadangi tiotro­pio Respimat® 5 μg ir tiotropio HandiHaler® 18 μg saugumo palyginimo tarpusavyje duomenų buvo mažai (6 448 pacientai ir 5 487 pacientų metai Respimat®, ir 17 014 pacientų bei 23 934 pacien­tų metai HandiHaler® grupėse), tiksliai nustaty­ti tiotropio Respimat® ir mirštamumo tarpusavio ryšį nebuvo galima (35).

Tuo tikslu atliktas tyrimas TIOSPIR (angl. Tiotropium Safety and Performance in Respimat) (39). Tai atsitiktinės imties, dvigubai aklas, paralelinių grupių tyrimas, kuriame vertin­tas 2,5 μg ar 5 μg tiotropio Respimat®, vartojamo 1 k./d., palyginti su 18 μg tiotropio HandiHaler®, vartojamo 1 k./d., saugumas ir veiksmingumas. Tyrime dalyvavo 20 313 pacientų. Iš jų 17 135 suvartojo bent vieną tiriamojo vaisto dozę. Kie­kvienas tiriamųjų vartojo arba Respimat®, arba HandiHaler® inhaliatorių, taip pat placebo inha­liatorių. Taigi pacientai vartojo tiotropio Respi­mat® 2,5 μg (2 inhaliacijos po 1,25 μg) ar 5 μg (2 inhaliacijos po 2,5 μg), arba 18 μg tiotropio HandiHaler® ir kartu placebo.

Pacientai stebėti 12 savaičių, paskutinis vizitas – praėjus 30 dienų po gydymo. Iš tyrime dalyvavusių gydytų pacien­tų 13 199 (77,1 proc.), nenutraukė gydymo anks­čiau laiko. Visose 3 tiriamųjų grupėse nutrauku­siųjų gydymą skaičius buvo panašus, dauguma gydymą nutraukė dėl nepageidaujamojo vaistų poveikio.

Iš viso 90 proc. pacientų gydymą bai­gė, o tyrimo metu suvartojo 80–120 proc. tiria­mų vaistų dozių. Vidutinė gydymo trukmė sie­kė 835 dienas visose 3 tiriamųjų grupėse, stebint vidutiniškai 2,3 metų. Tiriamojo vaisto veikimo ekspozicija siekė 11 405 paciento metų vartoju­siųjų 2,5 μg tiotropio Respimat®, 11 343 pacien­to metus 5 μg Respimat® ir 11 337 paciento me­tus 18 μg HandiHaler® grupėse.

Pacientų charakteristikos tarp grupių reikš­mingai nesiskyrė. Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 65±9 metai, 71 proc. sudarė vyrai, iš kurių 38 proc. teberūkė tyrimo metu, o vidutinis FEV1 buvo 48 proc. numatyto dydžio. Gydymo pradžio­je apie 50 proc. pacientų vartojo širdies ir krauja­gyslių sistemos ligoms gydyti skirtų medikamen­tų, taip pat ilgo veikimo ß2 agonistų (62 proc. var­tojo iki tyrimo, o 68 proc. – tyrimo metu), gliuko­kortikoidų (59 proc. vartojo iki tyrimo, 68 proc. – tyrimo metu). Apie 11 proc. tiriamųjų anamnezė­je buvo aritmijų.

Pirmine tyrimo išeitimi laikyta mirtis dėl bet kokios priežasties. Šios išeities (bendrojo mirš­tamumo) rizikos santykis 5 μg Respimat® gru­pėje buvo 0,96, palyginti su HandiHaler® gru­pe (95 proc. PI 0,84–1,09), o 2,5 μg Respimat® grupėje 1,00, palyginti su HandiHaler® gru­pe (95 proc. PI 0,87–1,14). Kadangi PI viršuti­nė riba gerokai nesiekė iš anksto prognozuotos 1,25 vertės, abi tiotropio Respimat® dozės prily­go tiotropiui HandiHaler® pagal bendrojo mirš­tamumo riziką.

Mirtis dėl bet kokios priežasties ištiko 7,7 proc. pacientų 2,5 μg tiotropio Respimat®, 7,4 proc. 5 μg tiotropio Respimat® ir 7,7 proc.

18 μg tiotropio HandiHaler® grupėse. Panašūs rezultatai gauti ir analizuojant pacientų, gavu­sių bent vieną vaisto dozę, duomenis (atitin­kamai 6,3 proc., 5,7 proc. ir 6,3 proc.). Mirties priežasčių pasiskirstymas tarp grupių buvo pa­našus, įskaitant ir mirties dėl širdies ir krauja­gyslių ligų dažnį (atitinkamai 2,1 proc., 2,0 proc. ir 1,8 proc.). Statistiškai reikšmingų skirtumų tarp abiejų dozių tiotropio Respimat® ir tiotro­pio HandiHaler® grupių neužfiksuota.

Taip pat padidėjusios mirštamumo rizikos nenustatyta ir tiems pacientams (n=1 221), kurie anamnezėje sirgo širdies aritmijomis (bendrasis mirštamu­mas 5 μg tiotropio Respimat® grupėje 10,6 proc., o 18 μg tiotropio HandiHaler® – 12,9 proc.; RS 0,81, 95 proc. PI 0,58–1,12).

Kita pirmine išeitimi laikyta pirmojo LOPL paūmėjimo rizika. Lyginant LOPL paūmėjimų dažnį 5 μg tiotropio Respimat® ir 18 μg Han­diHaler® grupėse, nustatytas RS 0,98 (95 proc. PI 0,93–1,03) (3 lentelė ir 1A bei 1B pav.), o skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas (p=0,42).

Analogiškas rezultatas gautas lygi­nant 2,5 μg tiotropio Respimat® ir 18 μg Han­diHaler® grupes (p=0,56). Pacientų, kuriems LOPL paūmėjo 5 μg Respimat® grupėje, buvo 47,9 proc., o HandiHaler® grupėje – 48,9 proc. Iki LOPL paūmėjimo praėjo vidutiniškai atitin­kamai 756 ir 719 dienų. Visose trijose grupėse vidutinio sunkumo ir sunkių LOPL paūmėjimų dažnis buvo panašus ir statistiškai reikšmingai tarp grupių nesiskyrė.

Sunkių nepageidaujamų poveikių užfiksuo­ta trečdaliui tiriamųjų. Kaip ir tikėtasi, daugiau­sia buvo kvėpavimo takų sutrikimų (17,8 proc. 2,5 μg Respimat®, 16,8 proc. 5 μg Respimat® ir 17,0 proc. HandiHaler® grupėse). Nepageidau­jamų širdies ir kraujagyslių įvykių visose tiria­mųjų grupėse pasireiškė panašiai: atitinkamai 3,9 proc., 3,9 proc. ir 3,6 proc. Aritmijų dažnis buvo atitinkamai 2,3 proc., 2,1 proc. ir 2,1 proc. Taigi, ištyrus daugiau nei 17 tūkst. pacientų, ser­gančių LOPL, galima teigti, kad tiotropio dozės, esančios skirtingų tipų inhaliatoriuose, yra pana­šiai saugios ir veiksmingos, todėl gali būti užti­krintai skiriamos LOPL gydyti.

Apibendrinimas

Atnaujintose 2014 metų GOLD LOPL gydymo gairėse daug dėmesio skiriama sergančių pacientų LOPL paūmėjimų prevencijai ir gydymui, ypač sun­kių, kuriuos reikia gydyti stacionare. Įrodyta, kad jie turi įtakos ateityje galimų paūmėjimų dažniui, taip pat LOPL sunkumui, pacientų gyvenimo kokybei, be to, didina mirštamumo riziką (13).

Parenkant in­dividualiai kiekvienam pacientui gydymą, remiama­si ne tik spirometrijos duomenimis, bet ir anamne­zėje buvusiais paūmėjimais (1 lentelė). Renkantis, kokį vaistą skirti, gydytojui paliekamas gana platus pasirinkimas, atsižvelgiant į paciento galimybes ir  poreikius. Beveik visų grupių pacientams kaip pir­mo pasirinkimo ir visų grupių pacientams kaip antro pasirinkimo vaistas gali būti skiriamas ilgo veikimo anticholinerginis vaistas tiotropis, kuris veiksmingai sumažina LOPL paūmėjimų dažnį (39).

Rinkoje yra 2 tiotropio inhaliatorių formos: Respimat® (5 μg/d. dozė) ir HandiHaler® (18 μg/d. dozė). Lyginant abi formas, paūmėjimų dažnio, mirštamumo ir saugumo skirtumų nenustatyta, net ir širdies bei kraujagyslių ligomis sergantiems pa­cientams (39), todėl tai puikus pasirinkimas LOPL sergantiems pacientams gydyti.

Parengė gyd. Liucija Vaitkevičiūtė