Osteoartrito ir gliukozamino sulfato ryšys gydant pacientus
Osteoartritas (OA) – labiausiai paplitusi degeneracinė liga, pažeidžianti sąnarių struktūrą. Pagrindinė OA priežastis – per didelis arba nuolatinis krūvis, tenkantis sąnariams: sunkus fizinis darbas, ilgalaikė nepatogi kūno padėtis, buvusi sąnario trauma, antsvoris (1).
Ši liga vystosi laipsniškai ir pažeidžia sąnario kremzlę bei po ja esantį subchondrinį kaulą (2). Dėl tokių anatominių sąnario audinių pokyčių sutrinka sąnario funkcija (apribojamas judrumas), atsiranda skausmas. Tradiciškai osteoartroze sergantiems pacientams skausmui malšinti skiriama nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), tačiau jų vartojimą neretai riboja šalutinio poveikio reiškiniai.
NVNU nesustabdo sąnarių kremzlėse vykstančių degeneracinių pakitimų, todėl ieškoma alternatyvių gydymo būdų, nesukeliančių tokių šalutinio poveikio reiškinių. Pastaruosius kelis dešimtmečius itin domimasi gliukozamino sulfatu, kuris, teigiama, sumažina defektus, atsirandančius ankstyvojoje sąnario kremzlės pažeidimo stadijoje.
Etiologija
Nuolatinis žalojantis mechaninis poveikis sąnariams – viena pagrindinių priežasčių, turinčių įtakos OA išsivystyti. Išoriniai veiksniai skatina chondrocitų katabolinius procesus ir kremzlės matrikso pažeidimą (3).
OA rizikos veiksniai: · amžius; · nutukimas; · traumos; · genetiniai veiksniai; · lytiniai hormonai; · raumenų silpnumas; · monotoniški, pasikartojantys judesiai (sunkus fizinis darbas, nuolatinis sąnario lankstymas); · infekcijos; · paveldimosios medžiagų apykaitos ligos (alkaptonurija, hemochromatozė, Wilsono liga); · hemoglobinopatijos (talasemija, pjautuvinių ląstelių anemija); · neurologinės būklės, veikiančios sąnarį (siringomielija, nugaros smegenų džiūtis, diabetas); · ortopedinės būklės (įgimtas klubo sąnario išnirimas, šlaunikaulio galvutės epifizės poslinkis); · kaulų ligos (Pageto liga, nekraujagyslinė nekrozė).
Kas vyksta sąnaryje sergant OA?
OA – lėtai progresuojanti liga, kuriai būdinga nuolatinis sąnarių kremzlių irimas ir pokremzlinio kaulo pokyčiais (1 pav.).
Kremzlės audinį sudaro chondrocitai (5 proc.) ir tarpląstelinės medžiagos (95 proc.) – II tipo kolageno skaidulos, proteoglikanai, gliukozamino sulfatas, chondroitino sulfatas (pagrindinė medžiaga), kt. (4).
Laisvieji radikalai ir kiti žalingi veiksniai sutrikdo kremzlės medžiagų apykaitą. Dėl kremzlės hidracijos ir kolagenų fibrilių tinklo irimo (ypač II tipo kolageno) pažeistoje kremzlėje formuojasi plyšiai. Pablogėjus kremzlės metabolizmui, vyksta proteoglikanų hiperprodukcija, todėl sunyksta jų tinklas. Dėl pasikeitusios proteoglikanų struktūros sutrinka jo sąveika su hialurono rūgštimi.
Prasideda sąnarinės kremzlės degeneracija, žūsta chondrocitai, kremzlė plonėja ir nyksta.
Sąnario kremzlė – tai tarsi lygaus paviršiaus danga, dengianti visą kaulo sąnarinį paviršių. Pagrindinė kremzlės funkcija yra dinaminės apkrovos amortizacija ir sąnarinių paviršių tarpusavio trinties mažinimas. Sąnarinės kremzlės pažeidimo srityje dėl sumažėjusio kolageno grublėtas subchondrinio kaulo paviršius būna atviras, o tai gerokai padidina trintį sąnariui judant. OA pažeistame sąnaryje gali formuotis ir kaulinės ataugos, t. y. osteofitai.
Sąnarinę kremzlę drėkina sinovinis skystis, kurį produkuoja sinovinė membrana. Pagrindinis sinovinio skysčio komponentas yra hialurono rūgštis, ji absorbuoja vandenį, optimizuoja sąnarinio skysčio savybes ir sumažina sąnarinių paviršių trintį. Sergant OA, sąnariniame skystyje sumažėja hialurono rūgšties koncentracija, o tai skatina trinties jėgos didėjimą ir degeneracinių sąnario pakitimų progresavimą. Rūgšties koncentracijai sumažėjus iki 2–3 kartų (norma – apie 2 ml), sąnarinis skystis tampa klampesnis, susilpnėja jo gebėjimas apsaugoti nuo fizinio metu atsirandančios smūginės jėgos (5).
Klinika ir diagnostika
OA pradžioje ligonis kartais junta sąnario krepitaciją darydamas judesį, vėliau – skausmą po sunkaus fizinio krūvio. Būklei blogėjant, intensyvėja skausmas, kuris vargina po bet kokio judesio, gali paūmėti net keičiantis orams. Dėl stipraus skausmo ligonis stengiasi mažiau judėti, t. y. riboti judesius, sukeliančius sąnario skausmą. Ligai progresuojant, atsiranda raumens spazmų, sąnario deformacija, kurią veikia osteofitų susidarymas, toliau progresuoja kremzlės destrukcija. Dėl degeneracinių pokyčių sąnaryje kremzlė sunyksta, kaulų sąnariniai paviršiai pradeda trintis vienas į kitą, o tai skatina kaulų atrofiją (6). Dažniausi pacientų nusiskundimai yra:
· skausmas sąnario projekcijoje (ypač darant judesius); · kelias minutes trunkantis rytinis sąnario skausmas ir / ar sąstingis, kuris praeina pamankštinus sąnarį; · po tam tikro laiko sąnario skausmas ir sąstingis atsiranda be fizinio aktyvumo; · būklės pablogėjimas ir skausmo sustiprėjimas dienos pabaigoje (pvz., nešus sunkius daiktus ar ilgai vaikščiojus, stovėjus); · sąnario srities patinimas; · šlubavimas, galūnių deformacija ar sutrumpėjimas (esant kojų sąnarių OA).
OA diagnostika paremta pacientų skundais, klinikinių ir instrumentinių tyrimų duomenų visuma. Apžiūrint įvertiname sąnarį ir jo sritį (simetrija, deformacija, pooperaciniai randai, patinimai); palpacijos metu būtinai atkreipiame dėmesį į skausmingumą / jautrumą, krepitaciją; įvertiname judesių amplitudę. Iš laboratorinių tyrimų atliekami kraujo (CRB, ENG) ir sinovinio skysčio (ieškoma kristalų) tyrimai. Radiologiniais tyrimais nustatomi OA būdingi pokyčiai: sąnarinio tarpo susiaurėjimas, osteofitai, pokremzlinio kaulo sustorėjimas ar sklerozė arba cista, kremzlės kalcinozė (7). Diagnozei ir OA priežasčiai patikslinti atliekami vaizdiniai tyrimai: sąnario ultragarso tyrimas, artroskopija ir / ar BMR.
OA gydymo ypatumai
OA gydymo tikslai: · apsaugoti kremzlės ląsteles nuo žūties; · apsaugoti kremzlę nuo suaktyvėjusios destrukcijos; · palaikyti tinkamą sąnarinio skysčio sudėtį ir tūrį; · slopinti uždegimą, provokuojantį sąnario degeneracinius procesus; · mažinti sąnario skausmą ir sąstingį; · išlaikyti ir pagerinti sąnario judrumą / motoriką; · pagerinti gyvenimo kokybę; · informuoti pacientą apie ligą, jos priežastis ir būdus ją tinkamai valdyti.
Europos reumato lygos (angl. European League Against Rheumatism – EULAR) paskelbtose terapinės OA gydymo rekomendacijose gydymą patariama pradėti nuo nemedikamentinių priemonių (8, 9). Pirmiausia svarbu mokyti pacientą, t. y. suteikti visą informaciją apie OA eigą, gydymo galimybes, skatinti dalyvauti grupiniuose mokymuose, kt. Taip pat svarbus vaidmuo tenka fiziniams pratimams, nes tik judant kremzlė tinkamai maitinama, be to, sustiprėja jėga, pagerėja ištvermė, malšinamas skausmas, gerėja sąnarių lankstumas (10), ir svorio korekcijai (11). Galimos fizioterapinės procedūros (transkutaninė elektrinė nervų stimuliacija, lazeris, pulsinis elektromagnetinis laukas ir ultragarso terapija) (12) ir akupunktūra (13).
Jeigu liga pažengusi ir nekontroliuojama, taikomas medikamentinis ar / ir operacinis gydymas. Galimas ir kombinuotas gydymas, t. y. su bet kuria pasirinkta gydymo taktika galima taikyti gliukokortikoidų / hialurono rūgšties injekcijas į sąnarį ir / ar vietinius analgetikus / NVNU. Tačiau jų vartojimą neretai riboja šalutinio poveikio reiškiniai. Be to, jie nesustabdo sąnarių kremzlėse vykstančių degeneracinių pakitimų.
Todėl ieškoma alternatyvių gydymo būdų, nesukeliančių tokių šalutinio poveikio reiškinių. Pastaruosius kelis dešimtmečius itin domimasi gliukozamino sulfatu. Jis pasižymi uždegimą mažinančiu poveikiu ir teigiamai veikia kremzlinio audinio metabolizmą. Vartojant gliukozamino sulfato, sumažėja ar išnyksta defektai, atsirandantys ankstyvojoje sąnario kremzlės pažeidimo stadijoje. Dėl šių teigiamų poveikių kremzliniam audiniui osteoartroze sergantys pacientai dažnai vartoja gliukozamino sulfato.
Gliukozamino sulfatas
Gliukozaminas – natūralus aminosacharidas (2 pav.) – yra beveik visų žmogaus organizmo audinių sudedamoji dalis (14). Jis turi išskirtinę reikšmę kremzlėms (16) ir yra pagrindinė glikozaminoglikanų ir proteoglikanų, svarbių sąnarių kremzlių sudedamųjų medžiagų, biosintezės statybinė medžiaga (14, 15).
Gliukozaminas suteikia pagrindinę medžiagą proteoglikanų ir glikozaminoglikanų gamybai chondrocituose. Didesnis gliukozamino kiekis maiste rodo atitinkamai suintensyvėjusią glikozaminoglikanų gamybą, todėl kolageninėje kremzlės dalyje išsaugoma daugiau vandens (17). Be to, maiste esantis gliukozaminas stimuliuoja kolageno gamybą chondrocituose ir padeda jiems palaikyti normalią kremzlės medžiagų apykaitą, pagerinti jos būklę, sustabdyti sveikų kremzlių irimą. Nemažai atliktų tyrimų parodė, kad gliukozaminas taip pat sumažina skausmą ir pagerina OA pažeistų sąnarių funkciją (17).
Gliukozamino yra skirtingų formų. Daugumoje klinikinių tyrimų, kuriuose buvo naudojamas gliukozamino sulfatas, nustatyta, kad gliukozamino poveikis siejamas būtent su šia forma. Joje esanti siera svarbi proteoglikanų sintezei, nes daugumos glikozaminoglikanų gamybai reikia sieros. Nepakankamas neorganinio sulfato kiekis maiste susidaro dėl sulėtėjusios glikozaminoglikanų sintezės, todėl sulfato turintys maisto papildai gali būti naudingi. Gliukozamino sudėtyje esantis sulfatas gali būti ypač svarbus, nes jis turi teigiamą poveikį OA (14).
Išgėrus gliukozamino sulfato, jo rezorbuojama mažiausiai 90 proc., tik apie 10 proc. išskiriama su išmatomis. Beveik 20–30 proc. rezorbuoto gliukozamino vėliau patenka į šlapimą, o iki 70 proc. metabolizuojama ir išskiriama kaip CO2. Apie 8–12 proc. gliukozamino pasilieka audiniuose. Tyrimuose su žiurkėmis autoradiografu nustatyta, kad 14C– sudėties gliukozaminas kremzlėse išlieka 4 val. (14).
Tyrimas su šunimis, kai 14C– sudėties gliukozamino sulfato buvo skiriama į veną, parodė, kad didžiausias plazmos baltymų radioaktyvumas suleidus preparato buvo po 8–10 val. Vadinasi, gliukozamino pusinės eliminacijos periodas yra apie 70 val. Praėjus 120 val. po injekcijos, šlapime nustatyta apie 28 proc. pradinio gliukozamino kiekio, tik 1 proc. išskiriamas su išmatomis. Gliukozamino sulfato farmakokinetika (rezorbcija, pasiskirstymo tūris, metabolizmas ir pašalinimas) žmogaus organizme praktiškai nesiskiria nuo šuns (14).
Gliukozamino (Arthryl®) reikšmė gydant osteoartrozę
Gydant osteoartrozę, visų pirma siekiama šiuo metu prieinamomis medicininėmis priemonėmis sumažinti sąnarių skausmą. Gliukozamino sulfatas laikomas saugiu ir veiksmingu preparatu osteoartrozei gydyti (18). International League Against Rheumatism pripažino, kad gliukozamino sulfatas yra lėtai veikiantis preparatas osteoartrozei gydyti (19, 20). Ligos atveju sąnarių skausmą sukelia antrinės priežastys, kurias lemia anatominiai sąnario pažeidimai – sinovijos uždegiminiai procesai ir veninio sąstovio nulemta subchondrinio kaulo hipertenzija.
Gliukozamino sulfatas mažina osteoartrozės sukeltą sąnarių skausmą (21, 22). Spėjama, kad gliukozaminas, stimuliuodamas glikozaminoglikanų ir proteoglikanų gamybą kremzlės ląstelėse, dalyvauja palaikant ir atkuriant sąnario kremzlės struktūrą (23). Gliukozaminui taip pat būdingas uždegimą mažinantis poveikis, jis yra jungiamojo audinio struktūrą modifikuojanti medžiaga (angl. connective tissue structure modifying agent). Jis tiesiogiai veikia IL-1 sintezę ir išsiskyrimą.
Slopindamas IL-1, slopina ir kolagenazės, proteoglikanazės ir matrikso metaloproteinazių veikimą, didina azoto sintetazės aktyvumą ir NO išskyrimą, moduliuoja kai kurių prostaglandinų ir interleukinų poveikį, todėl pasireiškia gliukozamino sulfato osteoartrozės eigą modifikuojantis poveikis. Manoma, kad būtent dėl šio veikimo pasireiškia ilgalaikis teigiamas jo poveikis kremzlei (3 pav.).
2000 metų Cochrane apžvalgoje (15) minima 16 klinikinių tyrimų, kuriuose tirtas gliukozamino veiksmingumas. 15 iš jų buvo vartojamas gliukozamino sulfatas, viename – gliukozamino hidrochloridas. Iš viso šiuose tyrimuose dalyvavo 2 029 suaugusieji, kurių vidutinis amžius buvo 61 metai. 12 tyrimų gliukozamino poveikis buvo lyginamas su placebu, 4 – su NVNU (ibuprofenu ar piroksikamu). 12 tyrimų įrodytas gliukozamino sulfato veiksmingumas, palyginti su placebu.
Gliukozamino hidrochlorido veiksmingumas, palyginti su placebu, buvo toks pat. Lyginant gliukozamino sulfatą su NVNU, nustatyta, kad jis veiksmingesnis (2 tyrimų rezultatai) arba toks pat veiksmingas (2 tyrimų rezultatai). Lyginant gliukozamino sulfatą su placebu, skausmo sumažėjimas vertintas pagal Coheno pasiūlytą metodą. Pagal jį poveikio dydis 0,20 laikomas mažu, 0,50 – vidutiniu, 0,80 ir daugiau – dideliu.
Gliukozamino sulfatas sumažino skausmą 1,40, palyginti su placebu – tai yra kliniškai reikšmingas gydymo poveikis. Lyginant gliukozamino sulfatą su NVNU, skausmas sumažėjo 0,86. Visų 16 atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų duomenimis, skirti gliukozaminą yra saugu.
2001 metais atliktas atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas 3 metų trukmės tyrimas (24), kuriame dalyvavo 212 kelio osteoartroze sergančių pacientų. Tyrime jiems buvo skiriama 1 500 mg gliukozamino sulfato 1 k./d. arba placebas. Po 3 metų placebo grupėje sąnarinis tarpas susiaurėjo vidutiniškai 0,31 mm, o gliukozamino sulfato grupėje reikšmingo sąnarinio tarpo susiaurėjimo nebuvo (+0,07 mm). Vertinant pagal WOMAC indeksą, po gydymo gliukozamino sulfatu osteoartrozės simptomai palengvėjo 20–25 proc., o placebo grupėje – pasunkėjo.
Dar kituose klinikiniuose tyrimuose buvo vartojamas originalus 1 500 mg 1 k./d. kristalinis geriamasis gliukozamino sulfatas, todėl geriausias mokslinių tyrimų metu užregistruotas gliukozamino poveikis yra siejamas su jo sulfato grupe. Sulfate esanti siera svarbi proteoglikanų sintezei – daugumoje glikozaminoglikanų yra sieros. Jei nepakanka neorganinio sulfato, sulėtėja glikozaminoglikanų sintezė. Gliukozamino sudėtyje esantis sulfatas ypač svarbus, nes jis sustiprina teigiamą gliukozamino poveikį sergant OA.
Pastaraisiais metais Europoje atlikti tyrimai rodo, kad sergantiesiems lengva ar vidutine OA forma gliukozaminas sumažina skausmą taip pat kaip ir NVNU. Klinikiniai tyrimai patvirtino, kad gliukozamino sulfatas – veiksmingas preparatas, sukurtas OA sergantiems pacientams, ne tik apsaugantis kremzlę nuo tolesnio pažeidimo, bet ir skatinantis ją atsinaujinti. Rekomenduojamos dozės: 1 500 mg originalaus kristalinio geriamojo gliukozamino sulfato 1 k./d. 6–8 savaites. Dažniausiai skiriant gliukozamino pagerėjimas pajuntamas 3–8 gydymo savaitę.
Apibendrinimas
Gliukozamino sulfatas (Arthryl®) yra būtinas proteoglikanų, kurių reikia sąnarių kremzlės gamybai, sintezės komponentas. Jų pasirinkimas Lietuvos rinkoje yra labai platus. Tačiau tik Arthryl® – vienintelis gliukozamino sulfatas, registruotas kaip receptinis vaistas, kurio veiksmingumas, efektyvumas ir saugumas įrodytas išsamiais klinikiniais tyrimais. 2005 metais publikuoti tyrimų duomenys, patvirtinantys, kad Arthryl® veikia kaip vaistas.
Piepoli ir bendraautoriai (2005) savo tyrimu patvirtino, kad gliukozamino sulfatas mažina osteoartrozės simptomus ir modifikuoja ligos eigą. Tyrimo rezultatai pademonstravo, kad skiriant 1 500 mg originalaus geriamojo gliukozamino sulfato vienkartinę dozę, gliukozamino sulfatas slopina IL-1 ß stimuliuojamų įvairių uždegiminių ir / ar matrikso degradacijos žymenų genų ekspresiją sąnariniame skystyje.
Šis tyrimas taip pat parodė, kad vienkartinė 1 500 mg originalaus kristalinio gliukozamino sulfato dozė sudaro didesnę koncentraciją sąnariniame skystyje bei palaiko ją pastovią, palyginti su kitais preparatais. Tuo tarpu mažesnės frakcionuotos gliukozamino dozės (gliukozamino chloridas 500 mg skiriamas 3 kartus) yra ne tokios efektyvios, pasiekia mažesnę plazmos koncentraciją bei greitai pasišalina iš organizmo, todėl yra mažiau veiksmingos.
Taigi tyrimų duomenys rodo, kad originalaus geriamojo kristalinio gliukozamino sulfato 1 500 mg vienkartinė dozė (reikia išgerti Arthryl® valgio metu, geriausia per pusryčius) gerai pasisavinama, jos koncentracija kraujo plazmoje ir sąnariniame skystyje išlieka pastovi, o dėl savo savybių gliukozaminas sulfatas slopina kremzlės irimo procesą bei modifikuoja osteoartrozės eigą.
Parengė gyd. R. Jasiukevičiūtė