Vitamino K antagonistus vartojančių pacientų rengimas operacijai: kada ir kaip skirti parenterinius antikoaguliantus?
Įvadas
Klinikinėje praktikoje dažnai susiduriama su pacientais, kuriems reikalingas operacinis gydymas arba invazinė procedūra, o jie vartoja vitamino K antagonistus (VKA), pavyzdžiui, varfariną. VKA nutraukimas ir perėjimas prie kitų antikoaguliantų yra dažna ir kompleksinė problema. Nustatyta, kad mažos arba vidutinės trombinės embolijos rizikos pacientams VKA nutraukimas perioperaciniu laikotarpiu padidina arterijų trombinės embolijos riziką 0,7 proc., jei nepaskiriamas kitas antikoaguliantas (1). Nenutraukus VKA, operacijos ir invazinės procedūros metu labai padidėja kraujavimo rizika. Kasdienėje praktikoje priimant sprendimą dėl VKA vartojimo nutraukimo perioperaciniu laikotarpiu rekomenduojama įvertinti kraujavimo riziką, susijusią su numatoma intervencija, padidėjusią kraujavimo riziką dėl antikoaguliantų poveikio ir individualią paciento trombinės embolijos riziką nutraukus antikoaguliantų vartojimą. Tik pasvėrus visus šiuos veiksnius galima priimti tinkamą sprendimą, o tai nėra toks jau lengvas uždavinys. Nutraukus varfarino vartojimą, reikia nuspręsti dėl pereinamojo gydymo (angl. bridging therapy) heparinais indikacijų ir galimų komplikacijų. Taigi šioje klinikinėje situacijoje būtina atsakyti į 5 esminius klausimus: 1) Kaip įvertinti pacientų trombinės embolijos ir kraujavimo riziką? 2) Prieš kokias operacijas ar intervencijas nebūtina nutraukti VKA vartojimo? 3) Jei VKA vartojimą būtina nutraukti, kada tai padaryti ir kada vėl pradėti jį vartoti po intervencijos? 4) Kada nutraukus VKA vartojimą būtinas pereinamasis gydymas heparinu? 5) Kaip ir kokiomis dozėmis turėtų būti skiriamas pereinamasis gydymas heparinu prieš ir po operacijos?
Kaip įvertinti pacientų trombinės embolijos ir kraujavimo riziką?
Nėra jokios patvirtintos stratifikavimo schemos, pagal kurią būtų galima įvertinti perioperacinę (t. y. prieš operaciją, jos metu ir po jos) trombinės embolijos ar insulto riziką. Terapiniams, t. y. neoperuojamiems pacientams šiam tikslui yra sukurtos CHADS2 ir CHA2DS2VASC skalės (2, 3), taip pat yra duomenų, kad pagal CHADS2 skalę gali būti įvertinama pooperacinė insulto rizika pacientams, kurie serga prieširdžių virpėjimu (4).
1 lentelėje pateikti arterinės ir veninės trombinės embolijos rizikos prieš planuojamą operaciją vertinimo kriterijai yra empiriniai ir daugiausia grindžiami netiesioginiais įrodymais, gautais iš tyrimų su neoperuojamais ligoniais. Atsiranda įrodymų, kad operacijos tipas turi įtakos insulto rizikai (4–6). Vertinant absoliučią trombinės embolijos riziką, turėtų būti atsižvelgiama į ligą, dėl kurios reikia skirti VKA, gretutinius kardiovaskulinės rizikos veiksnius ir būsimos operacijos tipą.
Kraujavimo rizika operacijos metu priklauso nuo operacijos tipo. Didelės kraujavimo rizikos operacijoms yra priskiriamos (7):
· vainikinių arterijų šuntavimas, širdies vožtuvų protezavimas, galvos ir nugaros smegenų operacijos, kurių metu operuojamų sričių kraujavimas sukelia rimtų padarinių;
· didžiosios kraujagyslių operacijos, pavyzdžiui, aortos aneurizmos rezekcija ir protezavimas bei periferinių arterijų šuntavimas, kai kraujagyslių pažeidimas sukelia kraujavimą;
· didžiosios ortopedinės, plastinės rekonstrukcinės operacijos ir didžiosios onkologinės operacijos, kai kraujavimas galimas dėl didelės audinių pažaidos;
· urogenitalinės operacijos (prostatos ir šlapimo pūslės rezekcija), kai endogeninė urokinazė sukelia kraujavimą.
Kitos mažesnės apimties procedūros, kurios padidina kraujavimo riziką, yra (7):
· storosios žarnos polipektomija (ypač jei polipas yra >1 cm diametro);
· prostatos ar inkstų biopsija;
· širdies stimuliatoriaus ar defibriliatoriaus implantavimas.
Kada prieš operaciją ar procedūrą nėra būtina nutraukti varfarino vartojimą?
Nutraukti varfarino nebūtina prieš smulkias dantų, odos ir akių procedūras, kurios apima danties ištraukimą, danties kanalų gydymą, smulkias odos ekscizijas ir kataraktos operacijas (7). Atsitiktinės imties prospektyviniais tyrimais buvo vertinta kraujavimo rizika atliekant odontologines intervencijas (7, 8). Nustatyta, kad trumpam nutraukus (2–3 dienos) ar nenutraukus varfarino vartojimo, bet procedūros metu suleidus antifibrinolizinių vaistų, kraujavimo rizika buvo maža. Prospektyviniu tyrimu nustatyta, kad nenutraukus varfarino vartojimo ir atliekant intervencines odos procedūras, 3 kartus padidėja kraujavimo dažnis, palyginti su varfarino nutraukimu, tačiau dauguma kraujavimų savaime sustoja (9, 10). Kataraktos operacijos metu beveik nepažeidžiamos kraujagyslės, todėl net nenutraukus varfarino vartojimo kraujavimo rizika yra maža. Metaanalizės duomenimis, kraujavimo rizika padidėja 3 kartus ir pasireiškia apie 10 proc. pacientų, bet dauguma kraujavimų savaime sustoja ir neturi įtakos regėjimui (11). Varfarino vartojimo nutraukimą derėtų apsvarstyti, kai ruošiamasi retrobulbarinei arba peribulbarinei anestezijai, nes periorbitinis pakraujavimas padidina riziką apakti.
Apibendrinus šiuos duomenis, galima suformuluoti rekomendacijas:
· prieš atliekant odontologines smulkias procedūras, reikia trumpam nutraukti varfarino vartojimą (2–3 dienoms prieš procedūrą, tikslinis INR 1,6–1,9) arba vaisto nenutraukti, bet procedūros metu suleisti antifibrinolizinių vaistų;
· pacientams galima atlikti smulkias odos intervencijas, tik būtina kruopšti hemostazė;
· atliekant kataraktos operacijas, varfarino vartojimo galima nenutraukti.
Kada ir kaip nutraukti varfarino vartojimą, kai tai būtina?
Rekomendacijos nutraukti varfariną 5 dienas prieš planuojamą operaciją yra pagrįstos 3 šaltinių duomenimis. Pirmasis remiasi varfarino farmakodinamika, įvertinus vaisto pusinės eliminacijos laikotarpį (12). Antra yra klinikinių tyrimų duomenys, kurie atlikti su operuojamais ligoniais, vartojusiais varfariną. Nustatyta, kad nutraukus varfarino vartojimą, po 5 dienų INR buvo >1,5 tik 7 proc. pacientų (13). Galiausiai reikia 5 dienų, kad fiziologiškai atsikurtų reikiamas II krešėjimo faktoriaus kiekis (12).
Tyrimais pagrįsta, kad dauguma pacientų saugiai varfariną vėl pradėti vartoti gali jau operacijos dienos vakare arba pirmos pooperacinės paros ryte. Taigi gydytojas gali svarstyti atnaujinti gydymą varfarinu per 12–24 val. po operacijos (7). Prospektyvinio tyrimo rezultatai parodė, kad po operacijos per 24 val. pradėjus skirti varfariną, INR ≥2 pasiektas po 4,6 dienų (14).
Kada nutraukus varfariną reikia skirti pereinamąjį gydymą heparinu?
Nutraukus varfarino vartojimą, pereinamasis gydymas heparinu yra būtinas dėl 2 priežasčių: pirmoji sutampa su indikacijomis skirti VKA, antroji yra susijusi su pačia operacija, kuri didina VTE riziką. Pereinamojo gydymo heparinu schema pateikta 2 lentelėje.
Didelės VTE rizikos pacientams taikant pereinamąjį gydymą terapinėmis MMMH dozėmis, VTE dažnis yra 1–2 proc., o masyvių kraujavimų (kai reikalinga 2 ar daugiau eritrocitų masės vienetų transfuzija dėl anemijos) dažnis – 2–4 proc. (7). Nefrakcionuoto heparino (NFH) vartojimas yra susijęs su panašiu VTE ir masyvių kraujavimų dažniu (15).
Vidutinės VTE rizikos pacientams pereinamajam gydymui gali būti skiriamos terapinės MMMH dozės, fiksuotos MMMH dozės arba pereinamasis gydymas heparinais visai neskiriamas. Šiuo atveju sprendimas priimamas individualiai – vertinami su pacientu ir su planuojama operacija susiję veiksniai. Pereinamąjį gydymą reikėtų skirti, jei:
· pacientas yra persirgęs insultu arba sistemine embolija,
· pacientas serga išemine širdies liga arba periferinių arterijų liga,
· pacientui nutraukus varfarino vartojimą buvo diagnozuota VTE, · atliekama didelės apimties širdies arba kraujagyslių operacija.
Po didelės apimties operacijos masyvus kraujavimas, kaip heparino vartojimo komplikacija, yra labai pavojingas, todėl tokiems ligoniams prasminga po operacijos heparino skyrimą atidėti iki 48– 72 val. arba sumažinti jo dozę (14, 16). Mažos VTE rizikos pacientams net ir netaikant pereinamojo gydymo heparinu, nutraukus varfarino vartojimą, trombinių embolijų dažnis yra
Taigi didelės rizikos pacientams nutraukus VKA vartojimą būtinas pereinamasis gydymas heparinu; vidutinės rizikos pacientams reikia spręsti individualiai dėl pereinamojo gydymo indikacijų; mažos rizikos pacientams pereinamasis gydymas greičiausiai nėra būtinas.
Kada prieš ir po operacijos skirti hepariną?
Hepariną pereinamajam gydymui reikia pradėti skirti 3 dieną prieš operaciją. MMMH pusinės eliminacijos laikotarpis yra apie 4–5 val., todėl paskutinė jų dozė turėtų būti paskirta 20–24 val. iki operacijos, t. y. dienos prieš operaciją ryte. Paskutinė MMMH dozė turėtų būti arba visa, jei antikoaguliantas skiriamas 2 k./d., arba pusė, skiriant 1 k./d. Dviem tyrimais nustatyta, kad MMMH antikoaguliacinis poveikis operacijos metu pasireiškia apie 50 proc. pacientų, kuriems paskutinė dozė buvo paskirta paskutinį vakarą prieš operaciją (19, 20).
Įvertinus pooperacinį kraujavimą, individualiai sprendžiama, kada paskirti ir ar apskritai skirti hepariną pereinamajam gydymui pooperaciniu laikotarpiu. Prospektyviniu tyrimu nustatyta, kad paskyrus enoksapariną (1,5 mg/kg) 12–24 val. po operacijos, masyvių kraujavimų dažnis po didelės apimties operacijos buvo 20 proc., o po mažos apimties operacijos – 0,7 proc. (21). Taigi po operacijos MMMH geriau būtų neskirti pirmas 24 val., o po didelės apimties operacijos – ir pirmas 48–72 val. Svarbiausia yra ideali hemostazė operacijos pabaigoje, nes tai labai sumažina pooperacinio kraujavimo riziką.
Bemiparinas – pereinamajam gydymui nutraukus VKA vartojimą
Bemiparinas yra antros kartos MMMH, kurio molekulinė masė yra mažiausia (3 600 Da), veikimo pusperiodis yra ilgiausias (5,3 val.), o antifaktoriaus Xa ir antifaktoriaus IIa santykis yra didžiausias (8:1), palyginti su kitais MMMH (22, 23). Bemiparinas skatina didesnį audinių faktoriaus inhibitoriaus išsiskyrimą, palyginti su NFH ir dalteparinu (24). Manoma, kad dėl šios priežasties vartojant bemipariną yra užtikrinamas didesnis veiksmingumo ir saugumo santykis, (23). Tyrimais nustatyta, kad bemiparinas buvo efektyvus ir, kai kuriu tyrimu duomenimis, saugesnis veninės trombinės embolijos prevencijai nei NFH (25–28). Bemiparinas skiriamas tromboembolinių sutrikimų profilaktikai bendrosios chirurgijos pacientams ir ligoniams po ortopedinių operacijų.
BERTA (angl. BEmiparin Randomised Trial on bridging Anticoagulants) yra pirmas atsitiktinės imties, kontroliuojamas, dvigubai aklas, daugiacentris klinikinis tyrimas (29), kuriame lygintas fiksuotos tromboprofilaktinės bemiparino dozės su NFH poveikis pacientams, kurie nuolat vartoja VKA, o ruošiant juos operacijai šie vaistai nutraukiami ir pereinama prie antikoaguliacijos bemiparinu arba NFH. Nė vienam iš tyrime dalyvavusių bemiparino grupės pacientų neįvyko trombinė embolija ir neprasidėjo masyvus kraujavimas. Taip pat nepasitaikė nė vieno sunkios trombocitopenijos ar heparino sukeltos II tipo trombocitopenijos atvejo. Taigi, tyrimu BERTA nustatyta, kad bemiparinas, vartojant fiksuotą tromboprofilaktinę dozę (3 500 VV/parą į poodį), taip pat veiksmingai kaip ir NFH (5 000 VV x 2 k./p. į poodį) apsaugo nuo trombinės embolijos, laikinai nutraukus VKA vartojimą prieš numatomą chirurginę intervenciją.
Apibendrinimas
Kasdienėje praktikoje priimant sprendimą dėl VKA nutraukimo perioperaciniu laikotarpiu rekomenduojama įvertinti kraujavimo riziką, susijusią su numatoma intervencija, padidėjusią kraujavimo riziką dėl antikoaguliantų poveikio ir individualią paciento trombinės embolijos riziką nutraukus antikoaguliantų vartojimą. Tais atvejais, kai būtina, VKA vartojimas nutraukiamas likus 5 dienoms iki intervencijos ir skiriamas pereinamasis gydymas MMMH. Bemiparinas yra antros kartos MMMH, pasižymintis tam tikromis naudingomis savybėmis, palyginti su kitais MMMH. Tyrimu BERTA nustatyta, kad fiksuotos tromboprofilaktinės bemiparino dozės (3 500 VV/p.) skyrimas perioperaciniu laikotarpiu pacientams, kurie nuolat vartoja VKA, veiksmingai apsaugojo nuo trombinės embolijos ir nesukėlė daugiau kraujavimų nei NFH.
Parengė gyd. Rasa Geigalienė
Internistas Nr. 10
