Pirminė ir antrinė širdies ir kraujagyslių ligų prevencija sergant lėtine inkstų liga

Pirminė ir antrinė širdies ir kraujagyslių ligų prevencija sergant lėtine inkstų liga

Gyd. Greta Bražėnienė / Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos

Parengta pagal Sehrish Ali, Natasha Dave, Salim S. Virani, Sankar D. Navaneethan Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in Patients with Chronic Kidney Disease Curr Atheroscler Rep. 2019;21:32. https://doi.org/10.1007/s11883-019-0794-6.

Įvadas

Lėtine inkstų liga (LIL) sergantys pacientai turi dukart didesnę riziką sirgti širdies ir kraujagyslių ligomis (ŠKL), blogesnę ligos ir gyvenimo prognozę po ŠKL nustatymo, palyginti su kitais ŠKL sergančiais pacientais [1]. ŠKL yra vyraujanti mirties priežastis tarp nedializuojamų LIL sergančių pacientų [2]. 

Šiame straipsnyje apžvelgiamos pirminės ir antrinės ŠKL prevencijos klinikinės praktinės gairės, skirtos LIL sergantiems pacientams (LIL apibrėžiama, kai nustatomas glomerulų filtracijos greitis (eGFG) yra 15–59 ml/min./1,73 m2 su / be albuminurijos).

Antitrombozinė terapija

Aspirino monoterapija

Pacientai, sergantys LIL, turi padidėjusią trombozių riziką, tačiau dėl didesnės kraujavimų rizikos pirminei ŠKL prevencijai antitrombocitiniai medikamentai nerekomenduojami. Nors vieni tyrimai rodo, kad 75 mg aspirino dozė sumažino kardiovaskulinių įvykių (KVĮ) riziką pacientams, kurių eGFG

Dviguba antitrombozinė terapija

Dviguba terapija aspirinu ir klopidogreliu bendrojoje populiacijoje pagerina pacientų, sergančių ŠKL, išeitis. Amerikos širdies asociacijos (AŠA) ir Amerikos kardiologų kolegijos (AKD) 2016 metų gairėse rekomenduojama dviguba antiagregacinė terapija pacientams, persirgusiems miokardo infarktu (MI) (STEMI ar ne STEMI), po perkutaninės koronarinės intervencijos, stentavimo ar po koronarinio šuntavimo operacijos [4]. Išskirtinių rekomendacijų LIL sergantiems pacientams šiuo metu nėra.

Sisteminė literatūros apžvalga ir gairės

Kohrano metaanalizėje apžvelgta 50 studijų, kurių analizė parodė, kad pacientai, kurie vartojo antitrombozinį gydymą, turėjo mažesnę MI riziką, palyginti su gydymu placebu ir pacientais, nevartojusiais jokio gydymo (RR 0,87; 95 proc. PI 0,76–0,99), tačiau gydymas nesumažino bendrosios mirties rizikos (30 studijų, RR 0,93; 95 proc. PI 0,81–1,06), kardiovaskulinio mirtingumo (19 studijų; RR 0,89; 95 proc. PI 0,70–1,12), insulto dažnio (11 studijų; RR 1,00; 95 proc. PI 0,58–1,72). Pastebėta didesnė mažo (18 studijų; RR 1,49; 95 proc. PI 1,12–1,97) ir didelio kraujavimo rizika (27 studijų; RR 1,33; 95 proc. PI 1,10–1,65). 2013 metų KDIGO gairėse rekomenduojama skirti antiagregacinį gydymą pacientams, sergantiems LIL, antrinei ŠKL prevencijai, išskyrus pacientus, turinčius didelę kraujavimo riziką [5]. Pirminei ŠKL prevencijai pacientams, sergantiems LIL, aspirinas nerekomenduojamas, tačiau galima svarstyti jo skyrimą antrinei ŠKL prevencijai, kai yra nedidelė kraujavimo iš virškinimo trakto rizika. Tyrimuose, kuriuose pacientams skirta monoterapija klopidogreliu, KVĮ dažnis nesiskyrė tarp gydytų ir placebo gavusių pacientų.

Hiperlipidemija

Statinai

Hiperlipidemija yra gerai žinomas ŠKL rizikos veiksnys pacientams, sergantiems LIL. Keliuose klinikiniuose tyrimuose buvo tiriamas statinų saugumo profilis ir efektyvumas. Yra nemažai duomenų, kad statinus vartojantys pacientai, kurie serga LIL, tačiau nėra dializuojami, turi mažesnę riziką sirgti ŠKL [6]. Statinų efektyvumas mažinant ŠKL įvykius pacientams, sergantiems LIL, patvirtintas metaanalizėje, apžvelgusioje 28 atsitiktinių imčių klinikinius tyrimus: pirmojo didžiojo kraujagyslinio įvykio rizika sumažėjo 21 proc. (RR 0,79; 95 proc. PI 0,77–0,81) [7]. Dažniausi statinų nepageidaujami reiškiniai, pavyzdžiui, mialgija, kepenų fermentų padidėjimas ir kiti, atbaido pacientus vartoti šiuos vaistus. Reikia paminėti, kad metaanalizėje nepageidaujami reiškiniai pasireiškė ne dažniau nei kitiems tirtiems pacientams [6]. Remiantis šiais įrodymais, KDIGO gairėse rekomenduojama skirti statinus su ar be ezetimibo pacientams, vyresniems nei 50 metų, kurių eGFG 10 proc. [8]. Šios rekomendacijos netaikomos pacientams, sergantiems terminaline inkstų liga (dializuojamiems ar po inkstų transplantacijos). 2018 metų AŠA / AKD dislipidemijos gydymo gairėse rekomenduojama pradėti gydymą vidutinio intensyvumo statinų doze (arba vidutinio intensyvumo statinų doze ir ezetimibu) 40–75 metų pacientams, turintiems ŠKL išsivystymo rizikos veiksnių, kurie nėra dializuojami ir kuriems nebuvo atlikta inkstų transplantacija ir numatoma 10 metų ŠKL rizika yra ?7,5 proc. [9].

PCSK9 inhibitoriai

Tyrimuose ODYSSEY ir FOURIER įrodyta PCSK9 inhibitorių nauda gydant hiperlipidemiją [10, 11]. Nors šiuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, sergantys sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu, tačiau pastebėta vaisto grupės nauda mažinant KVĮ dažnį [10, 11]. ODYSSEY COMBO I ir ODYSSEY COMBO II subanalizė parodė alirokumabo pranašumą pacientams, sergantiems LIL, mažinant mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) koncentraciją, vartojant kartu su maksimalia toleruojama statinų doze, palyginti su placebu ir statinais (48,2 proc. vs. 2,3 proc. MTL-C sumažėjimas; skirtumas 45,9 proc.; p<0,0001) ar ezetimibu ir statinu (50,6 proc. vs. 20,7 proc. MTL-C sumažėjimas; skirtumas 29,8±2,3 proc.; p<0,0001) [12, 13]. Apie šių vaistų naudą mažinant KVĮ dažnį pacientams, sergantiems LIL, duomenų kol kas nėra [14].

Arterinės hipertenzijos gydymas

Tikslinis arterinis kraujo spaudimas

Šiuo metu nėra daug duomenų apie tikslinį arterinį kraujo spaudimą (AKS) sergantiems LIL pacientams, siekiant sumažinti KVĮ. AŠA / AKD 2017 metų AKS gydymo gairėse pacientams, sergantiems arterine hipertenzija ir LIL, rekomenduojamas tikslinis AKS yra <130/80 mm Hg [15]. KDIGO rekomenduojama palaikyti <140/90 mm Hg AKS pacientams, kurių albumino ekskrecija 30 mg/24 val.

Antihipertenziniai medikamentai

Nors pirmojo pasirinkimo vaistai pacientams, sergantiems hipertenzija ir albuminurija, yra angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) ar angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB), trūksta duomenų apie šių vaistų poveikį kardiovaskulinėms išeitims [16, 17]. Šiuo metu atliekami tyrimai ONTARGET ir VA NEPHROND, kuriuose analizuojamas naudos ir rizikos santykį vartojant abiejų grupių medikamentus. Pirminiai abiejų tyrimų duomenys rodo padidėjusią hiperkalemijos ir ūminio inkstų nepakankamumo riziką ir neįrodo geresnių kardiovaskulinių išeičių [18, 19]. AŠA / AKD gairėse rekomenduojamas gydymas AKFI siekiant sulėtinti LIL progresavimą pacientams, sergantiems hipertenzija ir LIL, o ARB galėtų būti alternatyva pacientams netoleruojantiems AKFI [15]. KDIGO gairėse rekomenduojama skirti AKFI ar ARB pacientams, sergantiems albuminurija ir inkstų ligomis [20].

CD kontrolė

Glikemijos kontrolė

Nors CD yra susijęs su dažnesniais KVĮ, tačiau tyrimai parodė, kad intensyvi glikemijos kontrolė nepagerina kardiovaskulinių išeičių pacientams sergantiems LIL. ACOORD tyrimo rezultatai, publikuoti 2008 metais, parodė, kad intensyvi glikemijos kontrolė (kai tikslinis HbA1c <6,0 proc.), buvo susijusi su didesniu mirtingumu (rizikos santykis 1,22; 95 proc. PI 1,01–1,46) ir didesne hipoglikemijų rizika (p<0,001), palyginti su įprasta glikemijos kontrole (kai tikslinis HbA1c 7–7,9 proc.) [21]. Tarp pacientų, sergančių LIL, intensyvi glikemijos kontrolė buvo susijusi su 31 proc. didesniu mirtingumu dėl įvairių priežasčių (rizikos santykis 1,31; 95 proc. PI 1,06–1,60) ir 41 proc. didesniu mirtingumu dėl kardiovaskulinių priežasčių (rizikos santykis 1,41; 95 proc. PI 1,05–1,89), palyginti su standartine glikemijos kontrole [21]. Šie skaičiai rodo, kad didelės rizikos pacientai, sergantys 2 tipo CD ir lengvo ar vidutinio sunkumo LIL, turi didesnę kardiovaskulinių ligų išsivystymo riziką, tačiau geresnė glikemijos kontrolė nepagerina šių pacientų išeičių.

Nauji medikamentai CD gydyti ir kardiovaskulinės išeitys

Tyrimai su naujais CD gydymui skirtais medikamentais parodė geresnes kardiovaskulines išeitis pacientams, sergantiems ŠKL ir LIL. SGLT-2 inhibitoriai ir GLP-1 agonistų vartojimas yra susijęs su albuminurijos sumažėjimu ir potencialiu KVĮ sumažėjimu. SGLT-2 inhibitoriaus empagliflozino kardiovaskulinio saugumo profilio ir renalinių išeičių tyrime EMPA-REG OUTCOME pastebėtas tiriamųjų albuminurijos ir eGFG sumažėjimas (rizikos santykis 0,87; 95 proc. PI 0,72–1,06) ir kardiovaskulinio mirtingumo sumažėjimas (rizikos santykis 0,62; 95 proc. PI 0,49–0,77) [22]. GLP-1 agonisto liragliutido kardiovaskulinio saugumo tyrimas LEADER įrodė sumažėjusią blogų renalinių išeičių riziką (blogos renalinės išeitys: persistuojanti naujai nustatyta mikroalbuminurija, persistuojantis kreatinino padvigubėjimas, terminalinės stadijos LIL ar mirtis dėl renalinės priežasties) (rizikos santykis 0,78; 95 proc. PI 0,67–0,92), palyginti su placebu. Šis tyrimas taip pat įrodė sumažėjusį kardiovaskulinį mirtingumą, nemirtino MI dažnį, nemirtino insulto dažnį (rizikos santykis 0,87; 95 proc. PI, 0,78–0,97) pacientams, vartojusiems liragliutidą [23, 24]. Dabartinėse KDIGO gairėse nesiūloma konkrečių glikemijos tikslų ar specifinio CD gydymo sergantiems LIL pacientams, tačiau šiuo metu yra rengiamos atskiros CD ir LIL gydymo gairės.

Gyvenimo būdo korekcija

Cigarečių rūkymas

Rūkymas yra žinomas LIL rizikos veiksnys [25]. Nors nėra atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų, tyrusių rūkymo metimo įtaką kardiovaskulinės išeitims pacientams, sergantiems LIL, tačiau yra kelios apžvalginės studijos, tyrusios kardiovaskulinės rizikos ir rūkymo ryšį. Prospektyvinė kohortinė studija, palyginusi rūkančių ir buvusių rūkalių kardiovaskulines išeitis su niekada nerūkiusiais asmenimis, sergančiais CD ir LIL, įrodė didesnę ŠKL riziką rūkantiems ir buvusiems rūkaliams [25]. Kitų studijų rezultatai buvo panašūs: tarp pacientų, sergančių LIL, rūkantieji turėjo didesnę KVĮ riziką, palyginti su nerūkančiais tiriamaisiais [26, 27]. Kai kuriuose tyrimuose nustatyta, kad LIL sergantiems pacientams, metusiems rūkyti, sumažėja albumino ekskreciją [28] ir diabetinės nefropatijos progresavimas [29]. Taigi sergantiesiems LIL turėtų būti rekomenduojama mesti rūkyti, siekiant sumažinti renalinių ir kardiovaskulinių išeičių riziką.

Nutukimas ir svorio metimas

Net nedidelis kūno masės netekimas (5–10 proc.) yra susijęs su geresne glikemijos kontrole, AKS sumažėjimu ir pagerėjusiais lipidogramos rezultatais bendrojoje populiacijoje [30]. Nors keletas studijų aprašė nutukimo paradoksą pacientams, sergantiems LIL (geresnės išeitys nutukusiems pacientams), neseniai pasirodžiusi metaanalizė parodė, kad didesnis kūno masės indeksas (KMI), didesnė juosmens apimtis ir didesnis svorio ir ūgio santykis yra nepriklausomi GFG sumažėjimo ir didesnio mirtingumo veiksniai pacientams, nesergantiems LIL [31]. Klinikinės praktikos gairėse sergantiesiems LIL rekomenduojama pasiekti ir išlaikyti normalų KMI (20–25 kg/m2) [20].

Fizinis aktyvumas

Didesnis fizinis aktyvumas yra susijęs su mažesniu LIL sirgimo dažniu ir ilgesne gyvenimo trukme [32]. Didesnis fizinis aktyvumas pacientams, sergantiems LIL, yra susijęs su didesne ištverme, geresne kardiovaskuline funkcija, geresne ėjimo ištverme, sumažėjusiu arterijų standumu, geresne gyvenimo kokybe [33]. Nepaisant šių fizinio aktyvumo privalumų, nėra atlikta klinikinių tyrimų, rodančių fizinio aktyvumo naudą kardiovaskulinėms išeitims. 2019 metų AŠA / AKD gairėse rekomenduojama bent 150 min. vidutinio intensyvumo fizinė veikla per savaitę arba 75 min. intensyvios fizinės veiklos per savaitę [34]. KDIGO gairėse fizinis aktyvumas rekomenduojamas visiems LIL sergantiems pacientams.

Išvados

Statinai ir gera AKS kontrolė (<130/80 mm Hg) sumažina KVĮ dažnį ir turėtų būti rekomenduojami nedializuojamiems pacientams, sergantiems LIL. Dabartinės gyvenimo būdo korekcijos, antitrombozinio gydymo ir CD kontrolės rekomendacijos sergantiems LIL pacientams remiasi atliktų studijų subanalizėmis, lyginančiomis sergančiuosius su bendrąja populiacija. Detalesnėms rekomendacijoms būtini tyrimai, į kuriuos būtų įtraukiami pacientai, sergantys įvairaus sunkumo LIL.

LITERATŪRA

1. Saran R, et al. US Renal Data System 2018 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. Am J Kidney Dis. 2019 Mar 1;73(3):A7–8.
2. Navaneethan SD, et al. Cause-Specific Deaths in Non-Dialysis-Dependent CKD. J Am Soc Nephrol JASN. 2015 Oct;26(10):2512–20.
3. Jardine MJ, et al. Aspirin is beneficial in hypertensive patients with chronic kidney disease: a post-hoc subgroup analysis of a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2010 Sep 14;56(12):956–65.
4. Levine GN, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: An Update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention, 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease, 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction, 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes, and 2014 ACC/AHA Guideline on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Management of Patients Undergoing Noncardiac Surgery. Circulation. 2016 Sep 6;134(10):e123-155.
5. Summary of Recommendation Statements | Elsevier Enhanced Reader [Internet]. [cited 2019 Nov 7]. Available from: https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S215717161531114X?token=D025D03D3029B5663C713C7E0D91319EEF0BFBCBC77619CA5DAC7637014E9B3F1CE3846DDC495DED76F0DB8A95FBD1F2.
6. Palmer SC, et al. Benefits and harms of statin therapy for persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Aug 21;157(4):263–75.
7. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Herrington W, Emberson J, Mihaylova B, Blackwell L, Reith C, et al. Impact of renal function on the effects of LDL cholesterol lowering with statin-based regimens: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(10):829–39.
8. KDIGO-2013-Lipids-Guideline-English.pdf [Internet]. [cited 2019 Nov 7]. Available from: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO-2013-Lipids-Guideline-English.pdf.
9. Grundy SM, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019 Jun 25;73(24):3168–209.
10. Robinson JG, et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1489–99.
11. Sabatine MS, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713–22.
12. Kereiakes DJ, et al. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: The ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J. 2015 Jun;169(6):906-915.e13.
13. Cannon CP, et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J. 2015 May 14;36(19):1186–94.
14. Mafham M, Haynes R. PCSK9 inhibition: ready for prime time in CKD? Kidney Int. 2018;93(6):1267–9.
15. Whelton PK, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2018 23;138(17):e426–83.
16. Owan TE, et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):251–9.
17. Xie X, et al. Renin-Angiotensin System Inhibitors and Kidney and Cardiovascular Outcomes in Patients With CKD: A Bayesian Network Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2016 May;67(5):728–41.
18. Tobe SW, et al. Cardiovascular and renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both in people at high renal risk: results from the ONTARGET and TRANSCEND studies. Circulation. 2011 Mar 15;123(10):1098–107.
19. Fried LF, et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med. 2013 Nov 14;369(20):1892–903.
20. KDIGO-2012-Blood-Pressure-Guideline-English.pdf [Internet]. [cited 2019 Nov 9]. Available from: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2016/10/KDIGO-2012-Blood-Pressure-Guideline-English.pdf.
21. Mancia G. Effects of intensive blood pressure control in the management of patients with type 2 diabetes mellitus in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Circulation. 2010 Aug 24;122(8):847–9.
22. Wanner C, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323–34.
23. Marso SP, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 28;375(4):311–22.
24. Mann JFE, et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 31;377(9):839–48.
25. Xia J, et al. Cigarette smoking and chronic kidney disease in the general population: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc. 2017 01;32(3):475–87.
26. Staplin N, et al. Smoking and Adverse Outcomes in Patients With CKD: The Study of Heart and Renal Protection (SHARP). Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2016 Sep;68(3):371–80.
27. Ricardo AC, et al. Healthy lifestyle and risk of kidney disease progression, atherosclerotic events, and death in CKD: findings from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2015 Mar;65(3):412–24.
28. Sawicki PT, Didjurgeit U, Mühlhauser I, Bender R, Heinemann L, Berger M. Smoking is associated with progression of diabetic nephropathy. Diabetes Care. 1994 Feb;17(2):126–31.
29. Gambaro G, et al. Cigarette smoking is a risk factor for nephropathy and its progression in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Nutr Metab. 2001 Dec;14(6):337–42.
30. Wing RR, et al. Benefits of modest weight loss in improving cardiovascular risk factors in overweight and obese individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011 Jul;34(7):1481–6.
31. Chang AR, et al. Adiposity and risk of decline in glomerular filtration rate: meta-analysis of individual participant data in a global consortium. BMJ. 2019 Jan 10;364:k5301.
32. Global recommendations on physical activity for health. Gen?ve: WHO; 2010.
33. Heiwe S, Jacobson SH. Exercise training in adults with CKD: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2014 Sep;64(3):383–93.
34. Arnett DK, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019 Sep 10;74(10):1376–414.

Leidinys "Inkstų ir širdies kraujagyslių ligos" 2019m.