2019 metų lėtinių koronarinių sindromų diagnostikos ir gydymo rekomendacijų apžvalga (II dalis)

Tęsinys. Pradžia žurnale Internistas 2019;8.

Gyd. Gediminas Aučina
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

       Remiantis naujausiomis Europos kardiologų draugijos (EKD) lėtinių koronarinių sindromų (LKS) diagnostikos ir gydymo gairėmis, yra išskiriamos 6 klinikinės pacientų grupės:
1)    pacientai, kuriems įtariama VAL ir stabilūs krūtinės anginos (KA) simptomai ir / ar dusulys;
2)    pacientai, kuriems naujai išsivystė širdies nepakankamumas (ŠN) ar kairiojo skilvelio (KS) disfunkcija ir yra įtariama VAL;
3)    pacientai, kuriems stabilizuoti simptomai iki 1 metų po ŪKS arba su neseniai atlikta revaskuliarizacija;
4)    pacientai >1 metai po pradinės diagnozės ar revaskuliarizacijos;
5)    pacientai, kurie serga KA ir kuriems įtariama vazospastinė ar mikrovaskulinė liga;
6)    asimptominiai pacientai, kuriems VAL nustatyta atrankinio tyrimo metu (44).
Ankstesniame žurnalo numeryje buvo apžvelgtas pirmosios grupės pacientų ištyrimas ir gydymas. Šiame leidinyje bus aptartos likusios 5 pacientų grupės.

Pacientai, kuriems naujai išsivystė ŠN ar KS disfunkcija
VAL yra dažniausia ŠN priežastis Europoje. ŠN gydymo gairėse daugiausia remiamasi tyrimais, kurie tyrė pacientus, sergančius išemine kardiomiopatija. Yra žinoma, kad KS sistolinę disfunkciją sukelia miokardo pažaida ir išemija. Daugumai sergančiųjų ŠN, kai simptomai yra ryškūs, būdinga sumažėjusi KS išstūmio frakcija (

6 lentelė. Pacientų, sergančių LKS ir simptominiu ŠN (sukeltu išeminės kardiomiopatijos ir KS disfunkcijos), gydymo rekomendacijos

AKFI – angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, ARB – angiotenzino receptorių blokatoriai, ARNI – angiotenzino receptoriaus neprilizino inhibitoriai, AV – atrioventrikulinė, BAB – beta adrenoblokatoriai, DS – dešinysis skilvelis, IKD – implantuojamas kardioverteris defibriliatorius, LKS – lėtiniai koronariniai sindromai, KA – krūtinės angina, KSIF – kairiojo skilvelio išstūmio frakcija, KHPKB – kairiosios Hiso pluošto kojytės blokada, MRA – mineralkortikoidų receptorių antagonistai, ŠRT – širdies resinchrozacinė terapija, ŠN – širdies nepakankamumas.

Pacientai, kuriems anksčiau buvo diagnozuotas LKS
Į šią grupę patenka: pacientai, kuriems stabilizuoti simptomai iki 1 metų po ŪKS arba su neseniai atlikta revaskuliarizacija; pacientai, kuriems nuo pradinės diagnozės ar revaskuliarizacijos praėjo >1 metai.
LKS sergantiems pacientams reikalingas ilgalaikis gydymas ir stebėsena. 5 pav. pateiktas EKD siūlomas ambulatorinės stebėsenos algoritmas. Stebėsenos vizitų dažnis pasirenkamas individualiai, atsižvelgiant į klinikinę ligos eigą.

5 pav. LKS sergančių pacientų ambulatorinės stebėsenos algoritmas

ŪKS – ūminiai koronariniai sindromai, LKS – lėtiniai koronariniai sindromai, DATT – dviguba antitrombocitinė terapija, EKG – elektrokardiograma, KS – kairysis skilvelis, MI – miokardo infarktas, PKI – perkutaninė koronarų intervencija.

Po revaskuliarizacijos ir / ar stabilizuoto ūminio koronarinio sindromo (ŪKS) (Kasmetis rizikos vertinamas turėtų būti atliekamas pacientams, kuriems daugiau kaip prieš 1 metus buvo nustatyta LKS diagnozė ar atlikta revaskuliarizacija, ir tada, jei nepasireiškia simptomai. Kasmečio vizito metu turėtų būti vertinama klinika, gydymo režimo laikymasis. Laboratorinius tyrimus (lipidogramą, inkstų funkciją, bendrąjį kraujo tyrimą, biožymenis) reikėtų atlikti kas 2 metus (93). Elektrokardiograma (EKG) turėtų būti atliekama kiekvieno vizito metu, siekiant nustatyti nebyliąją išemiją / infarktą. Naudinga vertinti KS funkciją, vožtuvus, širdies matmenis asimptominiams pacientams kas 3–5 metus (94, 95). Nustačius nepaaiškinamą KS sistolinės funkcijos sumažėjimą, rekomenduojama atlikti vainikinių arterijų anatomijos vaizdinimo tyrimus net ir asimptominiams pacientams kas 3–5 metus. 7 lentelėje glaustai pateiktos stebėsenos ir ištyrimo rekomendacijos, skirtos pacientams, kuriems anksčiau buvo diagnozuotas LKS.

7 lentelė. Stebėsenos ir ištyrimo rekomendacijos pacientams, kuriems anksčiau buvo diagnozuotas LKS

KŠL – koronarinė širdies liga, VA KTA – vainikinių arterijų kompiuterinės tomografijos angiografija, EKG – elektrokardiograma, MTR – momentinis tėkmės rezervas, FTR – frakcinis tėkmės rezervas, KS – kairysis skilvelis, LKS – lėtiniai koronariniai sindromai.

KA be obstrukcinės VAL
Klinikinėje praktikoje stebimas neatitikimas tarp vainikinių arterijų anatomijos ir KA simptomų, o tai lemia dažnesnį neinvazinių tyrimų atlikimą (97). Nelabai informatyvus invazinės vainikinių arterijų angiografijos (IVAA) tyrimas gali būti šiais atvejais: 1) nustatoma nedidelė ar vidutinė stenozė, difuzinis vainikinių arterijų susiaurėjimas, kai netiksliai įvertintas funkcinis reikšmingumas; 2) sutrikimai, dėl kurių nepavyksta tinkamai vertinti mikrocirkuliacijos sričių; 3) dinaminės stenozės, sukeltos vainikinių arterijų spazmų ar intramiokardinių tiltelių, kurie nebuvo nustatyti kompiuterinės tomografijos angiografija (KTA) ar IVAA.

Mikrovaskulinė angina
Mikrovaskulinės anginos (MA) simptomai dažniausiai pasireiškia fizinio krūvio metu. Išemija gali būti patvirtinta neinvaziniais tyrimais, bet IVAA tyrimu galima nepastebėti stenozių, mažo ir vidutinio laipsnio susiaurėjimų (40–60 proc.), kurie vertinami kaip funkciškai nereikšmingi (98). MA dažniausiai įtariama atmetus obstrukcinę epikardinių vainikinių arterijų stenozę. Pacientams, sergantiems MA, krūvio ar streso metu regioninių KS sienelės judesių sutrikimų išsivysto retai (99, 100). Kai kuriems pacientams pasireiškia mišri anginos klinika – retkarčiais skauda ramybės metu, skausmą provokuoja šaltis. Antrinė MA gali išsivystyti dėl KS hipertrofijos (hipertrofinės kardiomiopatijos, aortos stenozės, hipertenzijos) ar uždegimo (pvz., miokardito ar vaskulito) (101). Mikrovaskulinė disfunkcija LKS sergantiems pacientams pablogina prognozę (102–107).
Pagrindiniai iššūkiai norint atlikti visavertį mikrovaskulinės funkcijos įvertinimą yra: 1) sutrikęs smulkiųjų kraujagyslių pralaidumas; 2) arteriolių disreguliacija. Sutrikęs smulkiųjų kraujagyslių pralaidumas gali būti nustatomas matuojant vainikinių arterijų tėkmės rezervą (VATR) ar smulkiųjų kraujagyslių pasipriešinimą. VATR galima išmatuoti neinvaziniu būdu, atlikus transtorakinę kardioechoskopiją ir dopleriu įvertinus priekinės nusileidžiančiosios vainikinės arterijos tėkmę, taip pat atlikus MRT (apskaičiuojamas miokardo perfuzijos indeksas) ir PET (108–111). Smulkiųjų kraujagyslių pasipriešinimas gali būti išmatuojamas kateterizacijos metu, remiantis intrakoronariniu slėgiu ir termodilucijos rodikliais arba matuojant tėkmės greitį dopleriu (110, 112). VATR ir / ar smulkiųjų kraujagyslių pasipriešinimo ištyrimą rekomenduojama apsvarstyti, kai pacientui išlieka simptomų ir angiografu nėra nustatyta stenozių ar nustatytos vidutinio laipsnio stenozės, esant normaliems momentinės ir frakcinės tėkmės rezervams (MTR ir FTR) (IIa, B) (113, 114). Norint nustatyti arteriolių reguliacijos sutrikimą, reikalingas smulkiųjų kraujagyslių endotelio funkcijos vertinimas, kuris atliekamas selektyvios acetilcholino infuzijos į vainikines arterijas metu. Acetilcholinas gali sukelti smulkiųjų kraujagyslių spazmą pacientams, sergantiems MA ir arteriolių disreguliacija. Norint įvertinti smulkiųjų kraujagyslių spazmą, galima svarstyti atlikti intrakoronarinę acetilcholino infuziją kartu su EKG stebėsena tiems pacientams, kuriems angiografu nematoma ar yra nustatytos vidutinio laipsnio stenozės, esant normaliems momentinės ir frakcinės tėkmės rezervams (IIb, B) (113, 115–117).
Skiriant MA gydymą, turėtų būti atsižvelgta į dominuojantį mikrocirkuliacinės disfunkcijos mechanizmą. Kai VATR <2,0 ar smulkiųjų kraujagyslių pasipriešinimo indeksas ≥25 ir provokacinis acetilcholino testas yra neigiamas, rekomenduojami BAB, AKFI, statinai, gyvensenos korekcija, svorio mažinimas (118, 119). Jei atliekant acetilcholino testą fiksuojami EKG pokyčiai, bet dar nėra ryškios epikardinių arterijų vazokonstrikcijos (įtariant smulkiųjų kraujagyslių spazmą), reikėtų rinktis vazospastine KA sergančių pacientų gydymo strategiją (120).

Vazospastinė angina
Vazospastinė angina turėtų būti įtariama, kai simptomai dažniau išsivysto ramybėje, naktį ar anksti ryte. Vazospastinė angina būdingesnė kiek jaunesniems ir mažiau kardiovaskulinių rizikos veiksnių turintiems pacientams, bet vertėtų nepamiršti, kad vazospazmas gali pasireikšti ir stentuotiems, sergantiems persistuojančia KA pacientams (121–123).
Vazospastinė angina gali būti diagnozuojama, kai EKG nustatoma praeinančiosios išemijos požymių (ST segmentų pokyčiai įvykus KA priepuoliui). Prinzmetalo anginos metu galima stebėti praeinančius ST segmento pakilimus (121, 124). Šie EKG pokyčiai yra susiję su proksimaline vainikinių arterijų okliuzija ir difuzine distaline subokliuzija. Dauguma vazospastinės anginos priepuolių praeina savaime, be to, užfiksuoti EKG pokyčius jų metu nėra lengva. Įtariant vazospastinę anginą, galėtų būti naudinga ambulatorinė ST segmento pokyčių stebėsena. Paros EKG stebėsena (>1 savaitė) taip pat galėtų padėti nustatyti praeinančius ST segmento pokyčius ir leistų įvertinti, kaip pavyksta kontroliuoti vazospazminių priepuolių dažnį vartojant paskirtus vaistus. IVAA ar KTA rekomenduojama atlikti tada, kai kartojasi KA priepuoliai ramybės metu ir yra ST segmento pokyčių, kurie praeina pavartojus nitratų ir / ar kalcio kanalų blokatorių (KKB) (IC). Siekiant nustatyti VA spazmą pacientams, kuriems angiografu neužfiksuojama pakitimų ar aptinkami neobstrukciniai pokyčiai ir yra vazospastinės KA klinika, reikėtų svarstyti dėl intrakoronarinio provokacinio testo atlikimo (IIa, B) (114, 115–117, 120).
Epikardiniams ar mikrocirkuliaciniams vazomotoriniams sutrikimams gydyti rekomenduojami KKB ir ilgo veikimo nitratai, kardiovaskulinių rizikos veiksnių kontrolė ir gyvensenos korekcija (119, 124). Nustatyta, kad nifedipinas veiksmingai mažina VA spazmą, susijusį su implantuotu stentu (123).

Asimptominių pacientų atrankinis ištyrimas
Pacientų atrankinis ištyrimas atliekamas siekiant sumažinti KŠL nulemtų asimptominių suaugusių pacientų mirčių naštą visuomenei. 2016 metų EKD rekomendacijose, skirtose kardiovaskulinei prevencijai, pateikta detalesnė šių pacientų ištyrimo informacija, akcentuojami tik tam tikri aspektai (8 lentelė).

8 lentelė. Asimptominių pacientų atrankinio ištyrimo dėl įtariamos VAL rekomendacijos

CD – cukrinis diabetas, IMT – intimos ir medijos storis, KT – kompiuterinė tomografija, KV – kardiovaskulinis, KVL – kardiovaskulinės ligos, KŽI – kulkšnies ir žasto indeksas, LIL – lėtinė inkstų liga, EKG – elektrokardiograma, SCORE – sisteminis vainikinių arterijų rizikos vertinimas, VA KTA – vainikinių arterijų kompiuterinės tomografijos angiografija, VAL – vainikinių arterijų liga.
a  Geriau leidžia priskirti pacientus mažos ar didelės rizikos grupėms.

Leidinys "Internistas" Nr. 9 2019 m.

LITERATŪRA
1.    Juhani Knuuti, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal.
2.    Reichlin T, et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med 2009;361:858–867.
3.    Keller T, et al. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction. N Engl J Med 2009;361:868–877.
4.    da Silveira AD, et al. Association of anemia with clinical outcomes in stable coronary artery disease. Coron Artery Dis 2008;19:21–26.
5.    Di Angelantonio E, Danesh J, Eiriksdottir G, Gudnason V. Renal function and risk of coronary heart disease in general populations: new prospective study and systematic review. PLoS Med 2007;4:e270.
6.    Shlipak MG, Matsushita K, Arnlov J, Inker LA, Katz R, Polkinghorne KR, Rothenbacher D, Sarnak MJ, Astor BC, Coresh J, Levey AS, Gansevoort RT. Prognosis Consortium CKD. Cystatin C versus creatinine in determining risk based on kidney function. N Engl J Med 2013;369:932–943.
7.    Silverman MG, Ference BA, Im K, Wiviott SD, Giugliano RP, Grundy SM, Braunwald E, Sabatine MS. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016;316:1289–1297.
8.    Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Fulcher J, O’Connell R, Voysey M, Emberson J, Blackwell L, Mihaylova B, Simes J, Collins R, Kirby A, Colhoun H, Braunwald E, La Rosa J, Pedersen TR, Tonkin A, Davis B, Sleight P, Franzosi MG, Baigent C, Keech A. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015;385:1397–1405.
9.    2019 ESC/EASD Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases. Eur Hear J 2019:In press.
10.    Bartnik M, Ryden L, Malmberg K, Ohrvik J, Pyorala K, Standl E, Ferrari R, Simoons M, Soler-Soler J; Euro Heart Survey Investigators. Oral glucose tolerance test is needed for appropriate classification of glucose regulation in patientswith coronary artery disease: a report from the Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart. Heart 2007;93:72–77.
11.    Daly C, Norrie J, Murdoch DL, Ford I, Dargie HJ, Fox K; TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) study group. The value of routine non-invasive tests to predict clinical outcome in stable angina. Eur Heart J 2003;24:532–540.
12.    Daly CA, De Stavola B, Sendon JL, Tavazzi L, Boersma E, Clemens F, Danchin N, Delahaye F, Gitt A, Julian D, Mulcahy D, Ruzyllo W, Thygesen K, Verheugt F, Fox KM; Euro Heart Survey Investigators. Predicting prognosis in stable angina – results from the Euro heart survey of stable angina: prospective observational study. BMJ 2006;332:262–267.
13.    Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, Byrd BF III, Dokainish H, Edvardsen T, Flachskampf FA, Gillebert TC, Klein AL, Lancellotti P, Marino P, Oh JK,Alexandru Popescu B, Waggoner AD. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from theAmerican Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016;17:1321–1360.
14.    Vitarelli A, Tiukinhoy S, Di Luzio S, Zampino M, Gheorghiade M. The role of echocardiography in the diagnosis and management of heart failure. Heart Fail Rev 2003;8:181–189.
15.    Diamond GA, Forrester JS. Analysis of probability as an aid in the clinical diagnosis of coronary-artery disease. N Engl J Med 1979;300:1350–1358.
16.    Reeh J, Therming CB, Heitmann M, Hojberg S, Sorum C, Bech J, Husum D, Dominguez H, Sehestedt T, Hermann T, Hansen KW, Simonsen L, Galatius S, Prescott E. Prediction of obstructive coronary artery disease and prognosis in patients with suspected stable angina. Eur Heart J 2018;40:1426–1435.
17.    Foldyna B, Udelson JE, Karady J, Banerji D, Lu MT, Mayrhofer T, Bittner DO, Meyersohn NM, Emami H, Genders TSS, Fordyce CB, Ferencik M, Douglas PS, Hoffmann U. Pretest probability for patients with suspected obstructive coronary artery disease: re-evaluating Diamond-Forrester for the contemporary era and clinical implications: insights from the PROMISE trial. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2018;20:574–581.
18.    Douglas PS, Hoffmann U, Patel MR, Mark DB, Al-Khalidi HR, Cavanaugh B, Cole J, Dolor RJ, Fordyce CB, Huang M, Khan MA, Kosinski AS, Krucoff MW, Malhotra V, Picard MH, Udelson JE, Velazquez EJ, Yow E, Cooper LS, Lee KL; PROMISE Investigators. Outcomes of anatomical versus functional testing for coronary artery disease. N Engl J Med 2015;372:1291–1300.
19.    SCOT-HEART investigators. CT coronary angiography in patients with suspected angina due to coronary heart disease (SCOT-HEART): an open-label, parallelgroup, multicentre trial. Lancet 2015;385:2383–2391.
20.    Greenwood JP, Ripley DP, Berry C, McCann GP, Plein S, Bucciarelli-Ducci C, Dall’Armellina E, Prasad A, Bijsterveld P, Foley JR, Mangion K, Sculpher M, Walker S, Everett CC, Cairns DA, Sharples LD, Brown JM; CE-MARC 2 Investigators. Effect of care guided by cardiovascular magnetic resonance, myocardial perfusion scintigraphy, or NICE guidelines on subsequent unnecessary angiography rates: the CE-MARC 2 randomized clinical trial. JAMA 2016;316:1051–1060.
21.    Knuuti J, Ballo H, Juarez-Orozco LE, Saraste A, Kolh P, Rutjes AWS, Juni P, Windecker S, Bax JJ, Wijns W. The performance of non-invasive tests to rule-in and rule-out significant coronary artery stenosis in patients with stable angina: a meta-analysis focused on post-test disease probability. Eur Heart J 2018;39:3322–3330.
22.    Lubbers M, Dedic A, Coenen A, Galema T, Akkerhuis J, Bruning T, Krenning B, Musters P, Ouhlous M, Liem A, Niezen A, Hunink M, de Feijter P, Nieman K. Calcium imaging and selective computed tomography angiography in comparison to functional testing for suspected coronary artery disease: the multicentre, randomized CRESCENT trial. Eur Heart J 2016;37:1232–1243.
23.    Zacharias K, Ahmed A, Shah BN, Gurunathan S, Young G, Acosta D, Senior R. Relative clinical and economic impact of exercise echocardiography vs. exercise electrocardiography, as first line investigation in patients without known coronary artery disease and new stable angina: a randomized prospective study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017;18:195–202.
24.    Williams MC, Hunter A, Shah ASV, Assi V, Lewis S, Smith J, Berry C, Boon NA, Clark E, Flather M, Forbes J, McLean S, Roditi G, van Beek EJR, Timmis AD, Newby DE; SCOT-HEART Investigators. Use of coronary computed tomographic angiography to guide management of patients with coronary disease. J Am Coll Cardiol 2016;67:1759–1768.
25.    De Bruyne B, Pijls NH, Kalesan B, Barbato E, Tonino PA, Piroth Z, Jagic N, Mobius-Winkler S, Rioufol G, Witt N, Kala P, MacCarthy P, Engstrom T, Oldroyd KG, Mavromatis K, Manoharan G, Verlee P, Frobert O, Curzen N, Johnson JB, Juni P, Fearon WF; FAME 2 Trial Investigators. Fractional flow reserve-guided PCI versus medical therapy in stable coronary disease. N Engl J Med 2012;367:991–1001.
26.    Tonino PA, De Bruyne B, Pijls NH, Siebert U, Ikeno F, van’ t Veer M, Klauss V, Manoharan G, Engstrom T, Oldroyd KG, Ver Lee PN, MacCarthy PA, Fearon WF; FAME Study Investigators. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2009;360:213–224.
27.    Tonino PA, Fearon WF, De Bruyne B, Oldroyd KG, Leesar MA, Ver Lee PN, Maccarthy PA, Van’t Veer M, Pijls NH. Angiographic versus functional severity of coronary artery stenoses in the FAME study fractional flow reserve versus angiography in multivessel evaluation. J Am Coll Cardiol 2010;55:2816–2821.
28.    Shaw LJ, Mieres JH, Hendel RH, Boden WE, Gulati M, Veledar E, Hachamovitch R, Arrighi JA, Merz CN, Gibbons RJ, Wenger NK, Heller GV; WOMEN Trial Investigators. Comparative effectiveness of exercise electrocardiography with or without myocardial perfusion single photon emission computed tomography in women with suspected coronary artery disease: results from the What Is the Optimal Method for Ischemia Evaluation in Women (WOMEN) trial. Circulation 2011;124:1239–1249.
29.    Chow CK, Jolly S, Rao-Melacini P, Fox KA, Anand SS, Yusuf S. Association of diet, exercise, and smoking modification with risk of early cardiovascular events after acute coronary syndromes. Circulation 2010;121:750–758.
30.    Booth JN III, Levitan EB, Brown TM, Farkouh ME, Safford MM, Muntner P. Effect of sustaining lifestyle modifications (nonsmoking, weight reduction, physical activity, and mediterranean diet) after healing of myocardial infarction, percutaneous intervention, or coronary bypass (from the REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke Study). Am J Cardiol 2014;113:1933–1940.
31.    Giannuzzi P, Temporelli PL, Marchioli R, Maggioni AP, Balestroni G, Ceci V, Chieffo C, Gattone M, Griffo R, Schweiger C, Tavazzi L, Urbinati S, Valagussa F, Vanuzzo D; GOSPEL Investigators. Global secondary prevention strategies to limit event recurrence after myocardial infarction: results of the GOSPEL study, a multicenter, randomized controlled trial from the Italian Cardiac Rehabilitation Network. Arch Intern Med 2008;168:2194–2204.
32.    Keteyian SJ, Brawner CA, Savage PD, Ehrman JK, Schairer J, Divine G, Aldred H, Ophaug K, Ades PA. Peak aerobic capacity predicts prognosis in patients with coronary heart disease. Am Heart J 2008;156:292–300.
33.    Camm AJ, Manolis A, Ambrosio G, Daly C, Komajda M, Lopez de Sa E, Lopez- Sendon JL, Mugelli A, Muggli F, Tamargo J. Unresolved issues in the management of chronic stable angina. Int J Cardiol 2015;201:200–207.
34.    Ferrari R, Camici PG, Crea F, Danchin N, Fox K, Maggioni AP, Manolis AJ, Marzilli M, Rosano GMC, Lopez-Sendon JL. Expert consensus document: A ‘diamond’ approach to personalized treatment of angina. Nat Rev Cardiol 2018;15:120–132.
35.    Ambrosio G, Mugelli A, Lopez-Sendon J, Tamargo J, Camm J. Management of stable angina: A commentary on the European Society of Cardiology guidelines. Eur J Prev Cardiol 2016;23:1401–1412.
36.    Thadani U. Management of stable angina - current guidelines: a critical appraisal. Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:419–426.
37.    Husted SE, Ohman EM. Pharmacological and emerging therapies in the treatment of chronic angina. Lancet 2015;386:691–701.
38.    National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Stable angina: management. Clinical guideline [CG126]. https://www.nice.org.uk/guidance/cg126 (28 March 2019).
39.    Klein WW, Jackson G, Tavazzi L. Efficacy of monotherapy compared with combined antianginal drugs in the treatment of chronic stable angina pectoris: a meta-analysis. Coron Artery Dis 2002;13:427–436.
40.    Rousan TA, Mathew ST, Thadani U. Drug therapy for stable angina pectoris. Drugs 2017;77:265–284.
41.    Pehrsson SK, Ringqvist I, Ekdahl S, Karlson BW, Ulvenstam G, Persson S. Monotherapy with amlodipine or atenolol versus their combination in stable angina pectoris. Clin Cardiol 2000;23:763–770.
42.    Emanuelsson H, Egstrup K, Nikus K, Ellstrom J, Glud T, Pater C, Scheibel M, Tisell A, Totterman KJ, Forsby M. Antianginal efficacy of the combination of felodipine-metoprolol 10/100 mg compared with each drug alone in patients with stable effort-induced angina pectoris: a multicenter parallel group study. The TRAFFIC Study Group. Am Heart J 1999;137:854–862.
43.    Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Juni P, Kastrati A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J 2019;40:87–165.
44.    Juhani Knuuti et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal,
45.    Faris R, Flather M, Purcell H, Henein M, Poole-Wilson P, Coats A. Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure: a meta analysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol 2002;82:149–158
46.    Faris RF, Flather M, Purcell H, Poole-Wilson PA, Coats AJ. Diuretics for heart failure. Cochrane Database Syst Rev 2012;1:CD003838.
47.    Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996;334:1349–1355.
48.    Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, Kjekshus J, Wikstrand J, El Allaf D, Vitovec J, Aldershvile J, Halinen M, Dietz R, Neuhaus KL, Janosi A, Thorgeirsson G, Dunselman PH, Gullestad L, Kuch J, Herlitz J, Rickenbacher P, Ball S, Gottlieb S, Deedwania P. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. JAMA 2000;283:1295–1302.
49.    Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Castaigne A, Roecker EB, Schultz MK, DeMets DL; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651–1658.
50.    Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Staiger C, Holcslaw TL, Amann-Zalan I, DeMets DL; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival COPERNICUS) study. Circulation 2002;106:2194–2199.
51.    CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9–13.
52.    Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J, Cohen-Solal A, Dumitrascu D, Ferrari R, Lechat P, Soler-Soler J, Tavazzi L, Spinarova L, Toman J, Bohm M, Anker SD, Thompson SG, Poole- Wilson PA; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215–225.
53.    Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;357:1385–1390.
54.    Dagenais GR, Pogue J, Fox K, Simoons ML, Yusuf S. Angiotensin-convertingenzymeinhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006;368:581–588.
55.    Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J, Pfeffer MA, Swedberg K; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772–776.
56.    McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
57.    Faris R, Flather M, Purcell H, Henein M, Poole-Wilson P, Coats A. Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure: a meta analysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol 2002;82:149–158.
58.    Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11–21.
59.    Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, Carson P, D’Agostino R Jr, Ferdinand K, Taylor M, Adams K, Sabolinski M, Worcel M, Cohn JN; African-American Heart Failure Trial Investigators. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004;351:2049–2057.
60.    Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2008;372:807–816.
61.    Swedberg K, Komajda M, Bohm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, Lerebours G, Tavazzi L; SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875–885.
62.    Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J 2009;30:2337–2345.
63.    Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D, Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med 1996;335:1107–1114.
64.    Wijeysundera HC, Hansen MS, Stanton E, Cropp AS, Hall C, Dhalla NS, Ghali J, Rouleau JL; PRAISE II Investigators. Neurohormones and oxidative stress in nonischemic cardiomyopathy: relationship to survival and the effect of treatment with amlodipine. Am Heart J 2003;146:291–297.
65.    Gage RM, Burns KV, Bank AJ. Echocardiographic and clinical response to cardiac resynchronization therapy in heart failure patients with and without previous right ventricular pacing. Eur J Heart Fail 2014;16:1199–1205.
66.    Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, Klein H, Wilber DJ, Cannom DS, Daubert JP, Higgins SL, Brown MW, Andrews ML; Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II Investigators. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002;346:877–883.
67.    Desai AS, Fang JC, Maisel WH, Baughman KL. Implantable defibrillators for the prevention of mortality in patients with nonischemic cardiomyopathy: a metaanalysis of randomized controlled trials. JAMA 2004;292:2874–2879.
68.    Kadish A, Dyer A, Daubert JP, Quigg R, Estes NA, Anderson KP, Calkins H, Hoch D, Goldberger J, Shalaby A, Sanders WE, Schaechter A, Levine JH; Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation (DEFINITE) Investigators. Prophylactic defibrillator implantation in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 2004;350:2151–2158.
69.    Hohnloser SH, Kuck KH, Dorian P, Roberts RS, Hampton JR, Hatala R, Fain E, Gent M, Connolly SJ; DINAMIT Investigators. Prophylactic use of an implantable cardioverter-defibrillator after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:2481–2488.
70.    Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators. A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. N Engl J Med 1997;337:1576–1583.
71.    Connolly SJ, Hallstrom AP, Cappato R, Schron EB, Kuck KH, Zipes DP, Greene HL, Boczor S, Domanski M, Follmann D, Gent M, Roberts RS. Meta-analysis of the implantable cardioverter defibrillator secondary prevention trials. AVID, CASH and CIDS studies. Antiarrhythmics vs Implantable Defibrillator study. Cardiac Arrest Study Hamburg . Canadian Implantable Defibrillator Study. Eur Heart J 2000;21:2071–2078.
72.    Connolly SJ, Gent M, Roberts RS, Dorian P, Roy D, Sheldon RS, Mitchell LB, Green MS, Klein GJ, O’Brien B. Canadian implantable defibrillator study (CIDS) : a randomized trial of the implantable cardioverter defibrillator against amiodarone. Circulation 2000;101:1297–1302.
73.    Kuck KH, Cappato R, Siebels J, Ruppel R. Randomized comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from cardiac arrest : the Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). Circulation 2000;102:748–754.
74.    Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, Tavazzi L; Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE-HF) Study Investigators. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005;352:1539–1549.
75.    Daubert C, Gold MR, Abraham WT, Ghio S, Hassager C, Goode G, Szili-Torok T, Linde C; REVERSE Study Group. Prevention of disease progression by cardiac resynchronization therapy in patients with asymptomatic or mildly symptomatic left ventricular dysfunction: insights from theEuropean cohort of the REVERSE (Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction) trial. J Am Coll Cardiol 2009;54:1837–1846.
76.    Linde C, Abraham WT, Gold MR, St John Sutton M, Ghio S, Daubert C; REVERSE (REsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction) Study Group. Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms. J Am Coll Cardiol 2008;52:1834–1843.
77.    Linde C, Gold MR, Abraham WT, St John Sutton M, Ghio S, Cerkvenik J,Daubert C; REsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction Study Group. Long-term impact of cardiac resynchronization therapy in mild heart failure: 5-year results from the REsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction (REVERSE) study. Eur Heart J 2013;34:2592–2599.
78.    Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, Walker S, Varma C, Linde C, Garrigue S, Kappenberger L, Haywood GA, Santini M, Bailleul C, Daubert JC; Multisite Stimulation in Cardiomyopathies (MUSTIC) Study Investigators. Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med 2001;344:873–880.
79.    Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, Tavazzi L. Longer-term effects of cardiac resynchronization therapy on mortality in heart failure [the CArdiac REsynchronization-Heart Failure (CARE-HF) trial extension phase]. Eur Heart J 2006;27:1928–1932.
80.    Cleland JG, Freemantle N, Erdmann E, Gras D, Kappenberger L, Tavazzi L, Daubert JC. Long-term mortality with cardiac resynchronization therapy in the Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE-HF) trial. Eur J Heart Fail 2012;14:628–634.
81.    Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, Krueger S, Kass DA, De Marco T, Carson P, DiCarlo L, DeMets D, White BG, DeVries DW, Feldman AM; Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) Investigators. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004;350:2140–2150.
82.    Cleland JG, Abraham WT, Linde C, Gold MR, Young JB, Claude Daubert J, Sherfesee L, Wells GA, Tang AS. An individual patient meta-analysis of five randomized trials assessing the effects of cardiac resynchronization therapy on morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure. Eur Heart J 2013;34:3547–3556.
83.    Tang AS, Wells GA, Talajic M, Arnold MO, Sheldon R, Connolly S, Hohnloser SH, Nichol G, Birnie DH, Sapp JL, Yee R, Healey JS, Rouleau JL; Resynchronization-Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial Investigators. Cardiac-resynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure. N Engl J Med 2010;363:2385–2395.
84.    Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, Klein H, Brown MW, Daubert JP, Estes NA III, Foster E, Greenberg H, Higgins SL, Pfeffer MA, Solomon SD, Wilber D, Zareba W; MADIT-CRT Trial Investigators. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med 2009;361:1329–1338.
85.    Goldenberg I, Kutyifa V, Klein HU, Cannom DS, Brown MW, Dan A, Daubert JP, Estes NA III, Foster E, Greenberg H, Kautzner J, Klempfner R, Kuniss M, Merkely B, Pfeffer MA, Quesada A, Viskin S, McNitt S, Polonsky B, Ghanem A, Solomon SD, Wilber D, Zareba W, Moss AJ. Survival with cardiacresynchronization therapy in mild heart failure. N Engl J Med 2014;370: 1694–1701.
86.    Phillips CO, Wright SM, Kern DE, Singa RM, Shepperd S, Rubin HR. Comprehensive discharge planning with postdischarge support for older patients with congestive heart failure: a meta-analysis. JAMA 2004;291: 1358–1367.
87.    Stewart S, Vandenbroek AJ, Pearson S, Horowitz JD. Prolonged beneficial effects of a home-based intervention on unplanned readmissions and mortality among patients with congestive heart failure. Arch Intern Med 1999;159:257–261.
88.    McAlister FA, Stewart S, Ferrua S, McMurray JJ. Multidisciplinary strategies for the management of heart failure patients at high risk for admission: a systematic review of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2004;44:810–819.
89.    Feltner C, Jones CD, Cene CW, Zheng ZJ, Sueta CA, Coker-Schwimmer EJ, Arvanitis M, Lohr KN, Middleton JC, Jonas DE. Transitional care interventions to prevent readmissions for persons with heart failure: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2014;160:774–784.
90.    Trikalinos TA, Alsheikh-Ali AA, Tatsioni A, Nallamothu BK, Kent DM. Percutaneous coronary interventions for non-acute coronary artery disease: aquantitative 20-year synopsis and a network meta-analysis. Lancet 2009;373:911–918.
91.    Velazquez EJ, Lee KL, Deja MA, Jain A, Sopko G, Marchenko A, Ali IS, PohostG, Gradinac S, Abraham WT, Yii M, Prabhakaran D, Szwed H, Ferrazzi P, Petrie MC, O’Connor CM, Panchavinnin P, She L, Bonow RO, Rankin GR, Jones RH,Rouleau JL; STICH Investigators. Coronary-artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction. N Engl J Med 2011;364:1607–1616
92.    Pursnani S, Korley F, Gopaul R, Kanade P, Chandra N, Shaw RE, Bangalore S.Percutaneous coronary intervention versus optimal medical therapy in stable coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Circ Cardiovasc Interv 2012;5:476–490.
93.    Daly CA, De Stavola B, Sendon JL, Tavazzi L, Boersma E, Clemens F, Danchin N, Delahaye F, Gitt A, Julian D, Mulcahy D, Ruzyllo W, Thygesen K, Verheugt F, Fox KM; Euro Heart Survey Investigators. Predicting prognosis in stable angina– results from the Euro heart survey of stable angina: prospective observational study. BMJ 2006;332:262–267.
94.    Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, Byrd BF III, Dokainish H, Edvardsen T, Flachskampf FA, Gillebert TC, Klein AL, Lancellotti P, Marino P, Oh JK, Alexandru Popescu B, Waggoner AD. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016;17:1321–1360.
95.    Steeds RP, Garbi M, Cardim N, Kasprzak JD, Sade E, Nihoyannopoulos P, Popescu BA, Stefanidis A, Cosyns B, Monaghan M, Aakhus S, Edvardsen T, Flachskampf F, Galiuto L, Athanassopoulos G, Lancellotti P; 2014–2016 EACVI Scientific Documents Committee. EACVI appropriateness criteria for the use of transthoracic echocardiography in adults: a report of literature and current practice review. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017;18:1191–1204.
96.    Harb SC, Marwick TH. Prognostic value of stress imaging after revascularization: a systematic review of stress echocardiography and stress nuclear imaging. Am Heart J 2014;167:77–85.
97.    Patel MR, Peterson ED, Dai D, Brennan JM, Redberg RF, Anderson HV, Brindis RG, Douglas PS. Low diagnostic yield of elective coronary angiography. N Engl J Med 2010;362:886–895.
98.    Ong P, Camici PG, Beltrame JF, Crea F, Shimokawa H, Sechtem U, Kaski JC, Bairey Merz CN; Coronary Vasomotion Disorders International Study Group (COVADIS). International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina. Int J Cardiol 2018;250:16–20.
99.    Sara JD, Widmer RJ, Matsuzawa Y, Lennon RJ, Lerman LO, Lerman A. Prevalence of coronary microvascular dysfunction among patients with chest pain and nonobstructive coronary artery disease. JACC Cardiovasc Interv 2015;8:1445–1453
100.    Mygind ND, Michelsen MM, Pena A, Frestad D, Dose N, Aziz A, Faber R, Host N, Gustafsson I, Hansen PR, Hansen HS, Bairey Merz CN, Kastrup J, Prescott E. Coronary microvascular function and cardiovascular risk factors in women with angina pectoris and no obstructive coronary artery disease: the iPOWER study. J Am Heart Assoc 2016;5:e003064.
101.    Crea F, Camici PG, Bairey Merz CN. Coronary microvascular dysfunction: an update. Eur Heart J 2014;35:1101–1111.
102.    van de Hoef TP, van Lavieren MA, Damman P, Delewi R, Piek MA, Chamuleau SA, Voskuil M, Henriques JP, Koch KT, de Winter RJ, Spaan JA, Siebes M, Tijssen JG, Meuwissen M, Piek JJ. Physiological basis and long-term clinical outcome of discordance between fractional flow reserve and coronary flow velocity reserve in coronary stenoses of intermediate severity. Circ Cardiovasc Interv 2014;7:301–311.
103.    Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL, Reis SE, Smith KM, Handberg EM, Johnson BD, Sopko G, Bairey Merz CN. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia results from the National Heart, Lung and Blood Institute WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) study. J Am Coll Cardiol 2010;55:2825–2832.
104.    Taqueti VR, Everett BM, Murthy VL, Gaber M, Foster CR, Hainer J, Blankstein R, Dorbala S, Di Carli MF. Interaction of impaired coronary flow reserve and cardiomyocyte injury on adverse cardiovascular outcomes in patients without overt coronary artery disease. Circulation 2015;131:528–535.
105.    Murthy VL, Naya M, Foster CR, Gaber M, Hainer J, Klein J, Dorbala S, Blankstein R, Di Carli MF. Association between coronary vascular dysfunction and cardiac mortality in patients with and without diabetes mellitus. Circulation 2012;126:1858–1868.
106.    Lee JM, Jung JH, Hwang D, Park J, Fan Y, Na SH, Doh JH, Nam CW, Shin ES, Koo BK. Coronary flow reserve and microcirculatory resistance in patients with intermediate coronary stenosis. J Am Coll Cardiol 2016;67:1158–1169.
107.    Lee JM, Choi KH, Hwang D, Park J, Jung JH, Kim HY, Jung HW, Cho YK, Yoon HJ, Song YB, Hahn JY, Doh JH, Nam CW, Shin ES, Hur SH, Koo BK. Prognostic implication of thermodilution coronary flow reserve in patients undergoing fractional flow reserve measurement. JACC Cardiovasc Interv 2018;11:1423–1433.
108.    Shufelt CL, Thomson LE, Goykhman P, Agarwal M, Mehta PK, Sedlak T, Li N, Gill E, Samuels B, Azabal B, Kar S, Kothawade K, Minissian M, Slomka P, Berman DS, Bairey Merz CN. Cardiac magnetic resonance imaging myocardial perfusion reserve index assessment in women with microvascular coronary dysfunction and reference controls. Cardiovasc Diagn Ther 2013;3:153–160.
109.    Taqueti VR, Hachamovitch R, Murthy VL, Naya M, Foster CR, Hainer J, Dorbala S, Blankstein R, Carli MF Di. Global coronary flow reserve is associated with adverse cardiovascular events independently of luminal angiographic severity and modifies the effect of early revascularization. Circulation 2015;131:19–27.
110.    Echavarria-Pinto M, Escaned J, Macias E, Medina M, Gonzalo N, Petraco R, Sen S, Jimenez-Quevedo P, Hernandez R, Mila R, Ibanez B, Nunez-Gil IJ, Fernandez C, Alfonso F, Banuelos C, Garcia E, Davies J, Fernandez-Ortiz A, Macaya C. Disturbed coronary hemodynamics in vessels with intermediate stenoses evaluated with fractional flow reserve: a combined analysis of epicardial and microcirculatory involvement in ischemic heart disease. Circulation 2013;128:2557–2566.
111.    Brainin P, Frestad D, Prescott E. The prognostic value of coronary endothelialand microvascular dysfunction in subjects with normal or non-obstructive coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2018;254:1–9.
112.    Nolte F, van de Hoef TP, Meuwissen M, Voskuil M, Chamuleau SA, Henriques JP, Verberne HJ, van Eck-Smit BL, Koch KT, de Winter RJ, Spaan JA, Tijssen JG, Siebes M, Piek JJ. Increased hyperaemic coronary microvascular resistance adds to the presence of myocardial ischaemia. EuroIntervention 2014;9: 1423–1431.
113.    Sara JD, Widmer RJ, Matsuzawa Y, Lennon RJ, Lerman LO, Lerman A. Prevalence of coronary microvascular dysfunction among patients with chest pain and nonobstructive coronary artery disease. JACC Cardiovasc Interv 2015;8:1445–1453.
114.    Lee BK, Lim HS, Fearon WF, Yong AS, Yamada R, Tanaka S, Lee DP, Yeung AC, Tremmel JA. Invasive evaluation of patients with angina in the absence of obstructive coronary artery disease. Circulation 2015;131:1054–1060.
115.    Ong P, Athanasiadis A, Borgulya G, Vokshi I, Bastiaenen R, Kubik S, Hill S, Schaufele T, Mahrholdt H, Kaski JC, Sechtem U. Clinical usefulness, angiographic characteristics, and safety evaluation of intracoronary acetylcholine provocation testing among 921 consecutive white patients with unobstructed coronary arteries. Circulation 2014;129:1723–1730.
116.    Schoenenberger AW, Adler E, Gujer S, Jamshidi P, Kobza R, Stuck AE, ResinkTJ, Erne P. Prognostic value of an abnormal response to acetylcholine in patients with angina and non-obstructive coronary artery disease: long-term follow- up of the Heart Quest cohort. Int J Cardiol 2016;221:539–545.
117.    Aziz A, Hansen HS, Sechtem U, Prescott E, Ong P. Sex-related differences in vasomotor function in patients with angina and unobstructed coronary arteries. J Am Coll Cardiol 2017;70:2349–2358.
118.    Pauly DF, Johnson BD, Anderson RD, Handberg EM, Smith KM, Cooper- DeHoff RM, Sopko G, Sharaf BM, Kelsey SF, Merz CN, Pepine CJ. In women with symptoms of cardiac ischemia, nonobstructive coronary arteries, and microvascular dysfunction, angiotensin-converting enzyme inhibition is associated with improved microvascular function: a double-blind randomized study from the National Heart, Lung and Blood Institute Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am Heart J 2011;162:678–684.
119.    Ong P, Athanasiadis A, Sechtem U. Pharmacotherapy for coronary microvascular dysfunction. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2015;1:65–71.
120.    Ford TJ, Stanley B, Good R, Rocchiccioli P, McEntegart M, Watkins S, Eteiba H, Shaukat A, Lindsay M, Robertson K, Hood S, McGeoch R, McDade R, Yii E, Sidik N, McCartney P, Corcoran D, Collison D, Rush C, McConnachie A, Touyz RM, Oldroyd KG, Berry C. Stratified medical therapy using invasive coronary function testing in angina: the CorMicA trial. J Am Coll Cardiol 2018;72:2841–2855.
121.    Beltrame JF, Crea F, Kaski JC, Ogawa H, Ong P, Sechtem U, Shimokawa H,Bairey Merz CN; Coronary Vasomotion Disorders International Study Group (COVADIS). International standardization of diagnostic criteria for vasospastic angina. Eur Heart J 2017;38:2565–2568.
122.    Ong P, Athanasiadis A, Perne A, Mahrholdt H, Schaufele T, Hill S, Sechtem U.Coronary vasomotor abnormalities in patients with stable angina after successful stent implantation but without in-stent restenosis. Clin Res Cardiol 2014;103:11–19.
123.    Tsuburaya R, Takahashi J, Nakamura A, Nozaki E, Sugi M, Yamamoto Y, Hiramoto T, Horiguchi S, Inoue K, Goto T, Kato A, Shinozaki T, Ishida E, Miyata S, Yasuda S, Shimokawa H; NOVEL Investigators. Beneficial effects of longacting nifedipine on coronary vasomotion abnormalities after drug-eluting stent implantation: the NOVEL study. Eur Heart J 2016;37:2713–2721.
124.    JCS Joint Working Group. Guidelines for diagnosis and treatment of patients with vasospastic angina (Coronary Spastic Angina) (JCS 2013). Circ J 2014;78:2779–2801.
125.    Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991;303:893–896.
126.    Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C, Averna M, Boren J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjaerg-Hansen A; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013;34:3478–3490a.
127.    Zeb I, Budoff M. Coronary artery calcium screening: does it perform better than other cardiovascular risk stratification tools? Int J Mol Sci 2015;16:6606–6620.
128.    Yeboah J, McClelland RL, Polonsky TS, Burke GL, Sibley CT, O’Leary D, Carr JJ, Goff DC, Greenland P, Herrington DM. Comparison of novel risk markers for improvement in cardiovascular risk assessment in intermediate-risk individuals. JAMA 2012;308:788–795.
129.    Gupta A, Kesavabhotla K, Baradaran H, Kamel H, Pandya A, Giambrone AE, Wright D, Pain KJ, Mtui EE, Suri JS, Sanelli PC, Mushlin AI. Plaque echolucency and stroke risk in asymptomatic carotid stenosis: a systematic review and metaanalysis. Stroke 2015;46:91–97.
130.    Ankle Brachial Index Collaboration, Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, Heald CL, Lee RJ, Chambless LE, Folsom AR, Hirsch AT, Dramaix M, deBacker G, Wautrecht JC, Kornitzer M, Newman AB, Cushman M, Sutton-Tyrrell K, Fowkes FG, Lee AJ, Price JF, d’Agostino RB, Murabito JM, Norman PE, Jamrozik K, Curb JD, Masaki KH, Rodriguez BL, Dekker JM, Bouter LM, Heine RJ, Nijpels G, Stehouwer CD, Ferrucci L, McDermott MM, Stoffers HE, Hooi JD, Knottnerus JA, Ogren M, Hedblad B, Witteman JC, Breteler MM, Hunink MG, Hofman A, Criqui MH, Langer RD, Fronek A, Hiatt WR, Hamman R, Resnick HE, Guralnik J, McDermott MM. Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a metaanalysis. JAMA 2008;300:197–208.
131.    Den Ruijter HM, Peters SA, Anderson TJ, Britton AR, Dekker JM, Eijkemans MJ, Engstrom G, Evans GW, de Graaf J, Grobbee DE, Hedblad B, Hofman A, Holewijn S, Ikeda A, Kavousi M, Kitagawa K, Kitamura A, Koffijberg H, Lonn EM, Lorenz MW, Mathiesen EB, Nijpels G, Okazaki S, O’Leary DH, Polak JF, Price JF, Robertson C, Rembold CM, Rosvall M, Rundek T, Salonen JT, Sitzer M, Stehouwer CD, Witteman JC, Moons KG, Bots ML. Common carotid intimamedia thickness measurements in cardiovascular risk prediction: a meta-analysis. JAMA 2012;308:796–803.
132.    Laaksonen R, Ekroos K, Sysi-Aho M, Hilvo M, Vihervaara T, Kauhanen D, Suoniemi M, Hurme R, Marz W, Scharnagl H, Stojakovic T, Vlachopoulou E, Lokki ML, Nieminen MS, Klingenberg R, Matter CM, Hornemann T, Juni P, Rodondi N, Raber L, Windecker S, Gencer B, Pedersen ER, Tell GS, Nygard O, Mach F, Sinisalo J, Luscher TF. Plasma ceramides predict cardiovascular death in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes beyond LDL-cholesterol. Eur Heart J 2016;37:1967–1976.
133.    Ioannidis JP, Tzoulaki I. Minimal and null predictive effects for the most popular blood biomarkers of cardiovascular disease. Circ Res 2012;110:658–662.
134.    Wurtz P, Havulinna AS, Soininen P, Tynkkynen T, Prieto-Merino D, Tillin T, Ghorbani A, Artati A, Wang Q, Tiainen M, Kangas AJ, Kettunen J, Kaikkonen J, Mikkila V, Jula A, Kahonen M, Lehtimaki T, Lawlor DA, Gaunt TR, Hughes AD, Sattar N, Illig T, Adamski J, Wang TJ, Perola M, Ripatti S, Vasan RS, Raitakari OT, Gerszten RE, Casas JP, Chaturvedi N, Ala-Korpela M, Salomaa V. Metabolite profiling and cardiovascular event risk: a prospective study of 3 population-based cohorts. Circulation 2015;131:774–785.