Metaboliniu požiūriu sveikas nutukimas

Gabija Visockytė

Įvadas
Žmogaus kūno svoris visais laikais buvo svarbus tiek kultūriniu, tiek socialiniu, tiek medicininiu aspektu. Jau nuo senųjų amžių buvo stebimi skirtingi įvairių kultūrų kūno idealai – priešistorinės eros moterys buvo vaizduojamos nedidelio ūgio, apkūnios, o egiptiečių kultūroje vyravo liekno kūno kultas (1). Moderniaisiais laikais, tobulėjant technologijoms ir vystantis medicinai, imta nuodugniau tyrinėti žmogaus kūno masę ir jos įtaką sveikatai. XX amžiaus pabaigoje kūno masės indekso (KMI) skaičiavimas buvo priimtas kaip standartinė žmogaus ūgio ir svorio santykio vertinimo norma (1 lentelė).
1 lentelė. KMI vertės ir jų reikšmės (2)

Nepaisant to, kad KMI apskaičiuoti yra paprasta ir patogu, o standartizuotus rezultatus lengva sisteminti ir lyginti, šis metodas turi ir trūkumų. Skaičiuojant KMI, yra atsižvelgiama tik į žmogaus ūgį ir bendrą svorį. Vadinasi, pagal šį metodą nėra skaičiuojami raumenys – riebalų santykio ir riebalų pasiskirstymo (būtent pilvinio tipo nutukimas yra siejamas su padidėjusia ligų rizika) (3). Neįvertinamas ir žmogaus amžius, jam būdingi konstitucijos pokyčiai, pavyzdžiui, raumeninės masės mažėjimas senatvėje, todėl KMI metodas netaikomas vaikams ir turėtų būti kritiškai vertinamas pagyvenusiems žmonėms.
Žmogaus kūno masės ir ūgio santykis laikomas sveiku, jei KMI patenka į 18,50–24,99  kg/m2 ribas. Nukrypimas nuo ribos į bet kurią pusę įspėja apie padidėjusią riziką susirgti. Per mažas kūno svoris gali lemti reprodukcinės sistemos sutrikimus, padidėjusį kaulų trapumą, imuninės sistemos nepakankamumą. Per didelis kūno svoris siejamas su padidėjusia širdies ir kraujagyslių sistemos ligų, 2 tipo cukrinio diabeto, onkologinių ligų rizika. Nors KMI išlieka plačiausiai taikomu žmogaus konstitucijos vertinimo metodu, tačiau pastaruoju metu vis dažniau yra aprašomi atvejai, kai KMI normų neatitinkantys žmonės neturi jokių sveikatos problemų, o normalaus kūno asmenims nustatomi įvairūs sutrikimai. Tokie rezultatai kelia klausimą, ar tikrai visada normalus kūno svoris užtikrina sveikatą, o nuokrypis nuo normos reiškia ligą?
Šiame straipsnyje panagrinėsime vadinamąjį metaboliškai sveiką nutukimą (angl. metabolically healthy obesity), o kitame žurnalo numeryje aptarsime normalaus svorio nutukimą (angl. normal weight obesity).

Nutukimas
Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis, per pastaruosius 43 metus nutukusių žmonių pasaulyje padaugėjo 3 kartus. Lietuvoje 2016 metais nutukę žmonės sudarė 26,3 proc., o dar 59,6 proc. gyventojų turėjo antsvorio (4, 5). Skaičiuojama, kad vidutinis KMI Lietuvoje 2016 metais siekė 26,4 kg/m² (6).
Nutukimas – kompleksinė, daugialypė liga, kurios išsivystymą lemia įvairūs veiksniai (pvz., genetiniai, socialiniai, ekonominiai, kultūriniai, aplinkos). Manoma, kad per pastaruosius 50 metų  staigų nutukusių ir antsvorio turinčių žmonių skaičiaus augimą lėmė spartus ekonominio pasaulio vystymasis, industrializacija, populiarėjantis sėslusis gyvenimo būdas ir mažas fizinis aktyvumas, kaloringa ir mažai maistinės vertės turinti nesubalansuota mityba (7). Dažniausiai nutukimas yra neatsiejama metabolinio sindromo dalis ir pasireiškia kartu su atsparumu insulinui, dislipidemija, padidėjusiu arteriniu kraujo spaudimu (AKS) ir / ar gliukozės tolerancijos sutrikimu (8). Visos šios būklės yra laikomos tiesioginiais rizikos veiksniais išsivystyti 2 tipo cukriniam diabetui, arterinei hipertenzijai, koronarinei širdies ligai, įvairių tipų navikams, kognityviniams sutrikimams (9). Svarbu paminėti, kad laiku diagnozavus ir paskyrus tinkamą gydymą nutukimas ir kiti metabolinio sindromo komponentai gali būti kontroliuojami ir neprogresuoti į ligas. Negydant vystosi lėtinės neinfekcinės ligos, kurioms gydyti skiriama vis daugiau sveikatos apsaugos sistemos lėšų, sergančių pacientų gyvenimo kokybė labai prastėja, o mirtingumas išlieka labai didelis.

Metaboliniu požiūriu sveikas nutukimas
Pasaulyje žmonių nutukimui įgaunant epidemijos mastą, vis dažniau nerimaujama dėl didėjančio lėtinių ligų paplitimo ir jų sukeliamų mirčių skaičiaus, tačiau, įvairių studijų duomenimis, net iki 35 proc. nutukusių žmonių metaboliniu požiūriu gali būti laikomi sveikais. Įvairių šaltinių statistiniai duomenys šiek tiek skiriasi, nes nėra bendro metaboliniu požiūriu sveiko nutukimo apibrėžimo ir diagnostinių kriterijų šiai būklei nustatyti. Daugelis tyrimų atlikta su mažomis tiriamųjų grupėmis, kurios skiriasi amžiumi, etnine priklausomybe, stebėjimo trukme, todėl skelbiamus duomenis sunku lyginti. Yra pastebėta, kad ši būklė dažnesnė jaunesnio amžiaus pacientams, o vyresniems asmenims ji linkusi sukelti metabolinius sutrikimus, kas iš principo atitinka širdies ir kraujagyslių ligų, cukrinio diabeto ar onkologinių ligų rizikos didėjimą. Apibrėžiant diagnostinius kriterijus, vieni specialistai metaboliniu požiūriu nutukimą laiko sveiku, jei nutukusiam pacientui pasireiškia tik 1 ar 2 metabolinio sindromo komponentai. Tuo tarpu kitų specialistų nuomone, metaboliniu požiūriu sveiki yra tik tie asmenys, kurių KMI yra ≥30 kg/m² ir kuriems nepasireiškia atsparumas insulinui, dislipidemija, padidėjęs AKS ir gliukozės tolerancijos sutrikimas. Konkretūs diagnostiniai kriterijai labai palengvintų šios būklės nustatymą ir gydymą, tačiau šiuo metu ribotas supratimas apie metaboliniu požiūriu sveiko nutukimo patofiziologinius vystymosi ir veikimo mechanizmus reikalauja išsamesnių tyrimų (10). Žinant, kad riebalinį audinį sudaro ne tik adipocitai, bet ir gausi įvairovė imuninės sistemos ląstelių (limfocitų, makrofagų, fibroblastų, kraujagyslių endotelio ląstelių), manoma, kad būtent nuo šių dviejų audinių savybių ir funkcijų priklauso, ar nutukęs žmogus bus sveikas ar ne.

Nutukimo patofiziologija

Subklinikinis uždegimas
Anksčiau manyta, kad riebalinis audinys, kurio padaugėja esant nutukimui, yra tik pasyvus energijos rezervuaras, tačiau, atradus adipokinus – riebalinio audinio išskiriamus humoralinius mediatorius, tapo aišku, kad tai yra funkcionuojantis endokrininis audinys, aktyviai dalyvaujantis homeostazės procesuose. Metaboliškai aktyvus yra pilvo srities visceralinis riebalinis sluoksnis, išskiriantis įvairius uždegiminius faktorius: interleukiną 6 (IL-6), tumoro nekrozės faktorių alfa (TNF-α), monocitų chemotaksio baltymą 1 (MCP-1), leptiną, rezistiną ir kt. (11, 12). Nuolatinis nedidelių kiekių uždegiminių faktorių išskyrimas skatina vystytis lėtinį subklinikinį sisteminį uždegimą, dėl kurio ilgainiui atsiranda atsparumas insulinui tiek kepenyse, tiek periferiniuose audiniuose (1 pav.).
Yra žinoma, kad metaboliškai sveiki asmenys pasižymi mažiau aktyviu vietiniu riebalinio audinio uždegimu. Jie ne tik turi mažesnį visceralinių, metaboliškai aktyvių riebalų kiekį, bet ir mažesnę makrofagų infiltraciją. Toks skirtumas paaiškinamas genetiniais uždegimo reguliavimo mechanizmais: nenutukusių ir metaboliškai sveikų nutukusių asmenų genai, susiję su chemokinų aktyvumu, yra silpniau išreikšti ir mažiau aktyvūs. Dėl šios priežasties uždegiminės ląstelės nėra skatinamos migruoti į riebalinį audinį ir nesivysto vietinis uždegimas (11, 13, 14).
Paprasčiausias ir plačiausiai naudojamas atrankinis sisteminio uždegimo rodiklis yra C reaktyvusis baltymas (CRB), kurio koncentracijos kraujyje padidėjimas rodo uždegiminio proceso aktyvumą. (15). Ištyrus metaboliškai sveikus nutukusius asmenis, nestebėta reikšmingo CRB skirtumo, palyginti su normalaus svorio asmenimis. Papildomai ištyrus kitus uždegiminius rodiklius (komplemento komponentą C3, TNF-α, IL-6, leukocitų kiekį kraujyje), jų padidėjimo nenustatyta. Tai leidžia daryti išvadas, kad vietinis ir sisteminis uždegimas, išsivystantis nutukusiems žmonėms, nėra būdingas metaboliškai sveikai nuturkusiems pacientams ir dėl to rizika išsivystyti atsparumui insulino veikimui yra tokia pati kaip ir nenutukusiems žmonėms (12).
1 pav. Metaboliškai aktyvaus nutukimo sukeliamas uždegiminis atsakas (11).

 Treg, Tc, TH1, TH2 ląstelės – T limfocitų šeimos,IL-10 – interleukinas 10; TNF-α – tumoro nekrozės faktorius alfa, MCP-1 – monocitų chemotaksio baltymas 1, IL-6 – interleukinas 6, CRB – C reaktyvusis baltymas.

Riebalinio audinio adaptacija
Esant dideliam kalorijų suvartojimui ir neadekvačiai mažam jų sunaudojimui, atsiranda kalorijų perteklius, kuris riebalų rūgščių ir trigliceridų forma yra kaupiamas riebalinio audinio ląstelėse – adipocituose. Prie padidėjusio kalorijų kiekio adipocitai prisitaiko dviem būdais – hipertrofuoja (didėja ląstelių tūris) ir hiperplazuoja (didėja ląstelių skaičius) (13, 16). Veiksniai, lemiantys žymesnį vieno ar kito adaptacinio mechanizmo pasireiškimą, nėra visiškai aiškūs, tačiau galima įžvelgti proceso priklausomybę nuo lokalizacijos, pavyzdžiui, moterims, turinčioms gausų poodinį riebalinį sluoksnį, vienodai vyrauja adipocitų hiperplazija ir hipertrofija, o padidėjęs visceralinių riebalų kiekis yra siejamas tik su riebalinių ląstelių hipertrofija (13). Žinoma, kad visceralinis riebalinis audinys yra metaboliškai aktyvesnis už poodinį, todėl galima teigti, kad adipocitų hipertrofija dažniausiai lemia ląstelės disfunkciją ir metabolinio sindromo vystymąsi. Adipogenezė yra daugiapakopis procesas, kuriame dalyvaujantys įvairūs transkripcijos faktoriai per branduolinius receptorius veikia genų ekspresiją ir stimuliuoja pliuripotentinių kamieninių ląstelių virsmą adipocitais. Esant genetiškai nulemtam minėtų veiksnių veikimo sutrikimui, adipocitai adaptuojasi hipertrofijos keliu (14). Padidėjęs kalorijų suvartojimas, hipertrofavusios riebalinio audinio ląstelės ir padidėjusi lipidų bei gliukozės koncentracija kraujyje lemia adipocitų streso išsivystymą – sutrinka ląstelės endoplazminio tinklo funkcija, mažėja jautrumas insulinui, tai lemia dar didesnį ląstelių stresą. Taip susidaro uždaras ratas – procesas pats save aktyvina. Maža to, endoplazminio tinklo streso mechanizmas yra universalus ir vystosi ne tik adipocituose, bet ir kitose ląstelėse – kasos beta, makrofaguose ir oligodendrocituose, dalyvaujančiose vystantis su nutukimu susijusioms lėtinėms neinfekcinėms ligoms (2 pav.).
Pastebėta, kad metaboliškai sveikai nutukusiems asmenims būdingas padidėjęs riebalinio audinio kiekis organizme, tačiau jis paprastai būna poodinis, o ne visceralinis. Nustatyta, kad, palyginti su metaboliniu sindromu sergančiais žmonėmis, šių asmenų adipocitų dydis (diametras) buvo pastebimai mažesni, jų skaičius didesnis (adipocitų hiperplazija), o ląstelės nebuvo streso būsenos – uždegiminių rodiklių gamyba nebuvo suintensyvėjusi (14).
2 pav. Ląstelės stresinis atsakas ir uždaro rato uždegiminio atsako susiformavimas (17)

ER – Endoplazminis tinklas,
UPR inflammation – Patologinių baltyminių kompleksų sukeliamas uždegimas;
mitochondrion – Mitochondrija;
ROS – Reaktyvieji deguonies radikalai;
metabolic factors – Metaboliniai veiksniai

Metaboliškai sveiko nutukimo perspektyvos: gydyti ar ne?
Tyrimai parodė, kad metaboliškai sveikas nutukimas nėra stabili ir nuolatinė būklė. Prospektyvinių tyrimų, analizuojančių veiksnius, lemiančius metaboliškai sveiko nutukimo virtimą patologine būkle, nėra daug. Daugiau kaip 3 tūkst. nutukusių ispanų stebėjimas 10 metų parodė, kad jau tyrimo pradžioje metaboliškai sveikų nutukusių asmenų grupėje buvo beveik 21 proc., o per stebimąjį laikotarpį net 49 proc. jų išsivystė metaboliniai sutrikimai. Pagrindiniai veiksniai, nulėmę fenotipo pasikeitimą, buvo KMI, liemens apimties, liemens ir klubų apimčių santykio didėjimas (12). Pastebėta, kad šie pokyčiai buvo dažnesni neišsilavinusių ir vyresnių asmenų grupėse (18). Svarbu paminėti, kad pagrindinis būdas pacientams išlikti metaboliškai sveikiems – palaikyti sveiką gyvenimo būdą, t. y. valgyti sveiką ir subalansuotą maistą, sportuoti, nerūkyti (14). Nors rasta daug veiksnių, galinčių lemti metaboliškai sveiko nutukimo progresavimą į metaboliškai nesveiką, tačiau sunku konkrečiai numatyti, kurie veiksniai ar jų deriniai užtikrintai lemia blogą prognozę.
Yra žinoma, kad metaboliškai sveikas nutukimas nedidina rizikos susirgti širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis ar kitomis ligomis, būdingomis nutukusiems žmonėms. Tyrimai rodo, kad bendras mirtingumas metaboliškai sveiko nutukimo pacientų grupėje yra didesnis, palyginti su normalaus svorio žmonėmis. Nors nutukimas laikomas vienu pagrindinių rizikos veiksnių 2 tipo cukriniam diabetui vystytis, tačiau metaboliškai sveikai nutukę žmonės turi mažesnę riziką susirgti šia liga, palyginti su metaboliniais sutrikimais sergančia populiacija (19). Didelis kūno svoris turi ir tiesioginę įtaką sveikatai – nutukę žmonės dažnai skundžiasi sąnarių ligomis, depresija ir kitais psichologiniais sutrikimais, miego apnėja, todėl kūno svorio mažinimas yra svarbus norint užtikrinti geresnę gyvenimo kokybę.

Gyvenimo būdo keitimas
Pirmasis rekomenduojamas nutukusių žmonių gydymo būdas – gyvenimo būdo keitimas. Tai apima mitybos plano sudarymą, fizinio aktyvumo didinimą, žalingų įpročių atsisakymą. Metaboliškai sveikas nutukimas nėra stabili būklė, todėl gyvenimo būdo pokyčiai yra paprasčiausias būdas palaikyti gerą organizmo sveikatą ir užkirsti kelią komplikacijų vystymuisi. Tyrimai rodo, kad sumažinus iš riebalų gaunamą kalorijų kiekį ir padidinus skaidulų suvartojimą bei pritaikius vidutinio aktyvumo fizinės veiklos programą stebimas reikšmingas visceralinių riebalų masės sumažėjimas metaboliškai sveikiems ir nesveikiems nutukusiems asmenims. Be to, nustatyta, kad laikantis sveiko gyvenimo būdo sumažėja kepenų riebalinė infiltracija ir audinių atsparumas insulinui (14). Šie pokyčiai yra svarbūs veiksniai metabolinio sindromo ir jo sukeliamų sveikatos sutrikimų vystymosi prevencijai. Tyrimuose analizuojama ir įvairių dietų įtaka fenotipo pasikeitimui, tačiau šiandien trūksta duomenų, kad profilaktikai būtų galima rekomenduoti vieną ar kitą dietą.

Bariatrinė chirurgija
Bariatrinė chirurgija – terminas, apimantis įvairias operacijas, atliekamas nutukusiems žmonėms. Šios operacijos yra 3 tipų – skrandžio apjuosimas žiedu, dalinis skrandžio pašalinimas arba skrandžio apylankos operacija. Atlikus šio tipo operacijas, kūno svoris gali sumažėti iki 30 proc. ar daugiau, o tai pagerina metabolinį profilį ir sumažina su nutukimu susijusių ligų išsivystymo riziką (14, 20). Tačiau metaboliškai sveikiems nutukusiems asmenims šios operacijos yra vertinamos prieštaringai, nes įrodyta, kad šiems pacientams kardiovaskulinių ligų rizika nėra padidėjusi, bariatrinės operacijos atneša naudą tik sprendžiant tiesiogiai su svoriu susijusias problemas (pvz., palengvėja ar išnyksta miego apnėja, gerėja psichologinė žmogaus savijauta, mažėja apkrova sąnariams). Tuo tarpu nėra svarių įrodymų, kad šios operacijos turėtų reikšmingos įtakos metaboliniams organizmo procesams.

Apibendrinimas
Nutukimas – būklė, su kuria susiduria vis daugiau žmonių. Paprastai siejamas su padidėjusiu atsparumu insulinui, dislipidemija, padidėjusiu arteriniu kraujo spaudimu ir gliukozės tolerancijos sutrikimu, daugiau nei trečdaliui nutukusių žmonių nutukimas pasireiškia ir be šių požymių – tokie asmenys vadinami metaboliškai sveikais. Šio proceso vystymosi mechanizmai nėra iki galo aiškūs – atliekami išsamūs tyrimai, bandant nustatyti genetinių, aplinkos ir vidinių organizmo veiksnių įtaką riebalinio audinio metaboliniam aktyvumui. Tikimasi, kad išaiškinus tikslius veikimo mechanizmus bus galima standartizuoti metaboliniu požiūriu sveiko nutukimo diagnostikos kriterijus, įvertinti šios būklės keliamą riziką kitiems sveikatos sutrikimams vystytis ir kiekvienam pacientui sudaryti individualų gydymo ir priežiūros planą, leidžiantį pasiekti geriausių gydymo rezultatų.

Leidinys "Internistas" Nr. 1  2018 m.

Literatūra
1.    Nuttall FQ. Body mass index: obesity, BMI, and health: a critical review. Nutr Today. 2015;50(3):117–128.
2.    World Health Organisation (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/)
3.    Gurunathan U., Myles P. S. Limitations of body mass index as an obesity measure of perioperative risk. BJA. 2016;116(3):319-321
4.    World Health Organisation, global health observatory data repository. Prevalence of obesity among adults, BMI ≥30, age-standartized.   (http://apps.who.int/gho/data/node.main.A900A?lang=en)
5.    World Health Organisation, global health observatory data repository. Prevalence of overweight among adults, BMI ≥25, age-standartized. (http://apps.who.int/gho/data/node.main.A897A?lang=en)
6.    World Health Organisation, global health observatory data repository. Mean body mass index trends among adults, age-standartized. (http://apps.who.int/gho/data/node.main.A904?lang=en)
7.    Hruby A, Hu FB. The epidemiology of obesity: a big Picture. Pharmacoeconomics. 2015 Jul; 33(7): 673–689
8.    Kaur J. A comprehensive review on metabolic syndrome. Cardiol Res Pract. 2014; 2014: 943162.
9.    Mitchell N, et al. Obesity: overview of an epidemic. Psychiatr Clin North Am. 2011 Dec; 34(4): 717–732.
10.    Nordqvist J. Metabolically healthy obeity: all you need to know. Medical news today, 2017.
11.    Nishimura S, Manabe I, Nagai R. Adipose tissue inflammation in obesity and metabolic syndrome. Discov Med. 2009 Aug;8(41):55-60.
12.    Munoz-Garach A, Cornejo-Pareja I, Tinahones FJ. Does metabolically healthy obesity exist? Nutrients. 2016 Jun; 8(6): 320.
13.    De Ferranti S, Mozaffarian D. The perfect storm: obesity, adipocyte dysfunction, and metabolic consequences. Clin Chem. 2008 Jun;54(6):945-55.
14.    Boonchaya-anant P, Apovian CM. Metabolically healthy obesity – does it exist? Curr Atheroscler Rep. 2014 Oct;16(10):441
15.    DeBoer MD. Obesity, systemic inflammation, and increased risk for cardiovascular disease and diabetes among adolescents: a need for screening tools to target interventions. Nutrition. 2013 Feb; 29(2): 379–386.
16.    Arner E, et al. Adipocyte turnover: relevance to human adipose tissue morphology. Diabetes. 2010 Jan; 59(1): 105–109.
17.    Zhang K, Kaufman RJ. From endoplasmic-reticulum stress to the inflammatory response. Nature. 2008 Jul 24; 454(7203): 455–462.
18.    Schröder H,et al. Determinants of the transition from a cardiometabolic normal to abnormal overweight/obese phenotype in a Spanish population. Eur J Nutr. 2014 Sep;53(6):1345-53.
19.    Soriguer F, et al. Metabolically healthy but obese, a matter of time? Findings from the prospective Pizarra study. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jun;98(6):2318-25.
20.    Sesti G, et al. Effects of weight loss in metabolically healthy obese subjects after laparoscopic adjustable gastric banding and hypocaloric diet. PLoS One. 2011 Mar 8;6(3):e17737.