Hiperprolaktinemija: tyrimai, gydymas ir stebėsena

Gabija Visockytė

Įvadas
Hiperprolaktinemija – tai būklė, kai dėl sutrikusių prolaktino sekrecijos ar pašalinimo mechanizmų kraujyje padidėja šio hormono koncentracija. Prolaktinas – polipeptidų šeimos hormonas, kurį gamina laktotropinės ląstelės ir yra išskiriamas iš priekinės hipofizės dalies. Šio hormono sekrecija nėra tolygi – didesnė jo koncentracija išskiriama pacientui miegant, patiriant stresą, nėštumo metu ar stimuliuojant krūtinės ląstos sieną. Fiziologinėmis sąlygomis prolaktino koncentracija vyro organizme siekia 212–424 mIU/l, moters organizme (ne nėštumo ir maitinimo krūtimi metu) – 212–530 mIU/l, o jo skilimo kraujyje pusperiodis yra 50 min. (1).
Svarbiausia prolaktino fiziologinė funkcija yra susijusi su moters laktacija po nėštumo ir gimdymo. Prilaktinas skatina pieno liaukų krūtyse išvešėjimą, aktyvina pieno gamybą ir reguliuoja jo išsiskyrimą. Be to, prolaktinas, dar kitaip vadinamas liuteotropiniu hormonu, slopina gonadotropinius hormonus atpalaiduojančio faktoriaus sintezę ir sekreciją pagumburyje, todėl mažėja gonadotropinų bei lytinių hormonų (moterims – estrogenų, o vyrams – testosterono) sintezė (1). Trūkstant šių hormonų, moterims nevyksta ovuliacija ir pradingsta mėnesinių ciklas, vyrams slopinama spermatogenezė, sutrinka libido ir mažėja vaisingumas. Po gimdymo padidėjusi prolaktino koncentracija užtikrina sėkmingą laktaciją ir apsaugo moterį nuo pakartotinio nėštumo. Yra duomenų, kad prolaktinas turi įtakos ir vadinamojo motiniškojo elgesio formavimuisi.
Prolaktino sekreciją reguliuoja įvairios biologiškai aktyvios medžiagos ir nervinė stimuliacija (1 pav.):
•    už pastovią prolaktino koncentraciją kraujyje yra atsakingas pagumburyje sekretuojamas dopaminas, kuris reguliuoja prolaktino sekreciją teigiamo grįžtamojo ryšio principu: didėjant prolaktino koncentracijai, didėja ir dopamino sekrecija pagumburyje. Patekęs į hipofizę, šis hormonas jungiasi prie ten esančių laktotropų D2 receptorių ir slopina prolaktino išskyrimą. Tokiu būdu yra palaikomas fiziologinė prolaktino koncentracija kraujyje;
•    prolaktiną sekretuojančių ląstelių proliferaciją hipofizėje aktyvina estrogenai, o paties hormono sekrecijai įtakos turi pagumburio išskiriamas tirotropiną (TTH) atpalaiduojantis hormonas. Klinikinėje praktikoje jo sekreciją atspindi TTH koncentracija, kurią visuomet reikia ištirti nustačius hiperprolaktinemiją. Padidėjusi TTH koncentracija gali būti hiperprolaktinemijos priežastis.
Esant padidėjusiam prolaktino poreikiui (pvz., žindant kūdikį), minėto hormono išskyrimą efektyviai skatina emociniai ir mechaniniai dirgikliai – kūdikis, žįsdamas motinos krūtį, sukelia trumpalaikį (30–45 min.) prolaktino sekrecijos suaktyvėjimą ir užtikrina laktaciją.
1 pav. Prolaktino apykaitos reguliavimas
TRH – tirotropiną atpalaiduojantis hormonas, VIP – vazointestiniai peptidai. Juodos rodyklės rodo aktyvinančius veiksnius, raudonos linijos – slopinančius (2).

Hiperprolaktinemija
Hiperprolaktinemija moterims nustatoma 3 kartus dažniau negu vyrams. Paprastai ši patologija diagnozuojama 25–34 metų pacientų grupėje, tačiau retais atvejais gali išsivystyti vaikams ir paaugliams (3).
Kadangi prolaktiną gamina hipofizės laktotropinės ląstelės, jo koncentracijos kraujyje padidėjimas dažniausiai būna dėl veiksnių, sukeliančių šių ląstelių hiperplaziją arba hiperfunkciją, hipofizės pažeidimą arba sulėtėjusį hormono metabolizmą. Šie veiksniai gali būti fiziologiniai, patologiniai arba farmakologiniai (1 lentelė).
1 lentelė. Hiperprolaktinemijos priežastys (4)

Pagrindinių hiperprolaktinemijos priežasčių diferencinė diagnostika
Nustačius hiperprolaktinemiją, tolesnė paciento gydymo ir priežiūros taktika priklauso nuo šią būklę sukėlusios priežasties. Siekiant nustatyti prolaktino koncentracijos kraujyje padidėjimo kilmę, svarbu:
•    surinkti išsamią paciento anamnezę;
•    įvertinti nėštumo galimybę;
•    išsiaiškinti, kokius vaistus vartoja pacientas, kokią įtaką jie turi prolaktino sekrecijai;
•    atkreipti dėmesį į papildomus skundus (galvos skausmą ar regos sutrikimus), kurie kartu su gerokai (10–20 kartų) padidėjusiu prolaktino kiekiu leistų įtarti hipofizės adenomą – prolaktinomą (3);
•    įvertinti gretutines ligas, ypač atkreipti dėmesį į skydliaukės funkciją. Nustačius jos nepakankamumą, jį gydyti tiroksinu. Svarbu įvertinti inkstų funkciją – žmonių, sergančių lėtinėmis inkstų ligomis, organizme prolaktino koncentracija gali būti padidėjusi dėl sulėtėjusio hormono išskyrimo.

Hipofizės adenomų sukelta hiperprolaktinemija
Prolaktiną sekretuojančios hipofizės adenomos vystosi iš laktotropinių ląstelių. Šios rūšies navikai sudaro iki 50 proc. visų hipofizės navikų ir gali pasižymėti padidėjusia ne tik prolaktino, bet ir kitų augimo, adenokortikotroponinio, tirotropinio hormono sekrecija. Prolaktinomos pagal dydį yra skirstomos į mikroprolaktinomas (5 300 mUI/l prolaktino koncentracija, paprastai yra diagnozuojama makroadenoma (4). Moterims mikroprolaktinomos pasitaiko dažniau nei vyrams (20:1), tačiau makroprolaktinomų dažnis abiejose grupėse yra vienodas (1:1). Šis pasiskirstymas aiškinamas tuo, kad vyrams būdingas ilgesnis besimptomis periodas ir vėlesnis kreipimasis į gydytojus, todėl nustatant diagnozę adenoma jau būna labiau išplitusi. Dauguma prolaktinomų nėra piktybinės, tačiau retais atvejais šie navikai gali metastazuoti.

Vaistų sukelta hiperprolaktinemija
Dažna hiperprolaktinemijos priežastis yra vaistų vartojimas, ypač neuroleptikų ir antipsichotikų. Plačiai vartojami antipsichotiniai vaistai – risperidonas, fenotiazinai, haloperidolis – yra dopamino receptorių antagonistai. Juos vartojant yra slopinamas teigiamas grįžtamasis kontrolės mechanizmas, todėl prolaktino koncentracija kraujyje padidėja (6). Verta paminėti, kad kitaip nei išsivysčius navikams, išgėrus šių vaistų prolaktino koncentracija kraujyje didėja palengva ir nebūna labai didelė (4). Yra pastebėta, kad šiems pacientams ligos eiga dažnai būna besimptomė, nors gali pasireikšti ir būdingi klinikiniai simptomai arba, hiperprolaktinemijai užsitęsus ilgą laiką, dėl lytinių hormonų deficito sumažėti kaulų tankis. Vaistų sukeltos hiperprolaktinemijos diagnozė gali būti patvirtinta atlikus vaistų nutraukimo mėginį – pacientui nustojus vartoti įtariamai prolaktino padidėjimą sukeliančius vaistus, per 3–5 dienas prolaktino koncentracija kraujyje normalizuojasi. Jeigu nėra galimybės gydymo nutraukti, rekomenduojama vaistus pakeisti kitais, neturinčiais įtakos prolaktino sekrecijai. Norint pakeisti paciento geriamųjų vaistų planą, rekomenduojama konsultuotis su jį gydančiu psichiatru (4).

Skundai ir simptomai
Vaisingo amžiaus moterys, turinčios padidėjusią prolaktino koncentraciją kraujyje, dažniausiai kreipiasi į gydytojus dėl klasikinės simptomų triados – amenorėjos ar oligomenorėjos, nevaisingumo ir galaktorėjos. Amenorėja ir nevaisingumas išsivysta tada, kai ilgą laiką padidėjęs prolaktino kiekis slopina gonadotropinių hormonų veiklą. Galaktorėja – tiesioginė padidėjusios prolaktino koncentracijos išraiška, kai hormono perteklius aktyvina pieno liaukų veiklą.
Pomenopauzinio amžiaus moterims yra būdingas hipogonadizmas, todėl išsivysčiusi hiperprolaktinemija klasikinių klinikinių požymių nesukelia. Jei hiperprolaktinemijos priežastis – hipofizės makroadenoma, pacientės gali kreiptis į gydytojus tik atsiradus vietiniams naviko spaudimo sukeltiems simptomams – galvos skausmui, regos sutrikimams. Kartais moterims hiperprolaktinemija gali būti nustatyta atsitiktinai.
Vyrams galaktorėja pasireiškia rečiau, nes vyrų organizme pieno liaukos yra mažiau jautrios prolaktinui nei moterų. Dažniausiai vyrai skundžiasi vaisingumo ir libido sutrikimais, oligospermija (1, 6).

Laboratorinė diagnostika

Prolaktino koncentracijos kraujyje tyrimas
Hiperprolaktinemijai nustatyti vienkartinis prolaktino kiekio kraujo serume tyrimas yra laikomas gana patikimu ir tiksliu (4). Bet kuriuo paros metu paimtame tyrime nustačius >424 mUl/l vyrams arba ≥530 mUI/l moterims prolaktino kiekį, gali būti diagnozuojama hiperprolaktinemija. Jei gautas rezultatas yra netoli viršutinės normos ribos ar gydytojui kyla kitų įtarimų, tyrimą rekomenduojama pakartoti kita dieną – per 15–20 min. reikia paimti kelis mėginius (7, 8). Būtina atkreipti dėmesį, kad pacientas tinkamai pasiruoštų tyrimui – kontroliuotų fiziologinius veiksnius (ateitų nesportavęs, nejaustų streso, būtų išsimiegojęs) ir nevartotų vaistų, galinčių turėti įtakos prolaktino sekrecijai (4).
Esant prolaktinomai, daugeliu atvejų nustatomas tiesioginis ryšys tarp naviko dydžio ir prolaktino koncentracijos kraujo serume. Pavyzdžiui, pacientams, kuriems kraujyje nustatoma 10–20 kartų padidėjusi prolaktino koncentracija, dažniausiai diagnozuojama makroprolaktinoma. Nors ryšys yra stiprus, bet pasitaiko atvejų, neatitinkančių šios priklausomybės. Viena dažniausių tokio neatitikimo priežasčių – vadinamasi kablio efektas, pasireiškiantis dėl tyrimo artefakto, kai išmatuojama nedidelė prolaktino koncentracija, esant padidėjusiam jo kiekiui kraujyje. Nustačius įtartinai mažą prolaktino kiekį, neatitinkantį klinikinės ligos išraiškos, rekomenduojama tyrimą pakartoti, kraujo serumą atskiedžiant santykiu 1:100 (4).

Makroprolaktino koncentracijos kraujyje tyrimas
Kai kuriems pacientams hiperprolaktinemija nustatoma atsitiktinai, nesant jokių klinikinių simptomų. Tokiais atvejais patartina atlikti makroprolaktino tyrimą. Nors 85 proc. kraujyje cirkuliuojančio prolaktino yra monomero formos, bet yra ir susijungusių dimerų – makroprolaktino. Šios konfigūracijos prolaktino biologinis aktyvumas yra mažas, todėl pacientai, sergantys makroprolaktinemija, gali neturėti jokių skundų ar simptomų (7, 8).

Radiologinė diagnostika
Kai pacientui nustatomas padidėjęs prolaktino kiekis kraujo serume, rekomenduojama atlikti galvos magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) tyrimą, išskyrus atvejus, kai žmogus vartoja vaistus, galinčius padidinti prolaktino kiekį kraujyje (4). Atliekant MRT, hipofizėje galima stebėti funkciškai aktyvias adenomas, kurių padidėjusi sekrecija lemia hiperprolaktinemiją. Svarbu įvertinti turinio darinio struktūrą – jei gautas laboratorinis prolaktino tyrimo atsakymas yra neadekvačiai mažas matomam vaizdui, gali būti, kad hipofizėje yra cistinė adenoma, kurios didžiąją dalį masės sudaro funkciškai neaktyvūs audiniai. Tolesniam gydymo planui sudaryti svarbus ir prolaktinomos dydis. Be prolaktinomų, gali būti matomi ir kiti šalia esantys patologiniai dariniai – cistos, navikai, kurie dėl masės (spaudimo) poveikio hipofizei gali lemti suaktyvėjusią hormonų sekreciją.

Medikamentinis gydymas
Šiuo metu dėl bet kokių priežasčių išsivysčiusi simptominė hiperprolaktinemija yra gydoma skiriant peroralinius dopamino agonistus – kabergoliną, bromokriptiną, kvinagolidą, pergolidą (9). Gydymas pradedamas mažomis vaistų dozėmis, kurios palaipsniui didinamos iki terapinės dozės. Nuosekliai laikantis gydymo plano, klinikinių simptomų mažėjimą galima stebėti labai greitai – su rega susiję simptomai regresuoja jau pirmosiomis dienomis, lytinė funkcija atsikuria per 2–3 savaites (10). Jei hiperprolaktinemiją sukėlė adenoma, kartojant MRT tyrimą jos mažėjimas gali būti nustatomas jau po 6 savaičių nuo gydymo pradžios.
Šiuo metu pirmo pasirinkimo dopamino agonistas yra kabergolinas, nes jis pasižymi didesniu veiksmingumu, mažesne nepageidaujamų reiškinių tikimybe, palyginti su bromokriptinu (4). Šį veiksmingumo skirtumą galima paaiškinti tuo, kad kabergolinas yra specifiškesnis laktotropinių ląstelių dopamino receptoriams. Verta atsižvelgti ir į tai, kad esant mažesnei nepageidaujamų poveikių tikimybei pacientai yra labiau linkę laikytis gydymo plano. Dopamino agonistams priskiriami tokie nepageidaujami reiškiniai kaip pykinimas, posturalinė hipotenzija ir impulsyvus elgesys. Yra nustatyta, kad ilgalaikis didelių kabergolino dozių vartojimas gali būti susijęs su širdies vožtuvų fibroze, todėl rekomenduojama periodiškai atlikti širdies echoskopijos tyrimą (4).

Vaistų sukeltos hiperprolaktinemijos gydymas ir ilgalaikė priežiūra
Esant asimptominei ligos eigai, medikamentinis gydymas dopamino agonistais nerekomenduojamas (4). Jei pacientui pasireiškia ilgalaikio hipogonadizmo požymiai – ima mažėti kaulų tankis, išryškėja kiti būdingi simptomai – rekomenduojama pakaitinė estrogenų ar testosterono terapija. Simptominės hiperprolaktinemijos gydymą rekomenduojama pradėti nuo prolaktino koncentracijai įtakos turinčių vaistų vartojimo nutraukimo. Jei tai nėra įmanoma, vartojamus vaistus reikėtų keisti kitais, panašaus veikimo, tačiau nesukeliančiais hiperprolaktinemijos. Specialistų nuomonės apie dopaminų agonistų terapiją tokiems pacientams išlieka prietaringos – nors ir nurodoma, kad šie medikamentai sumažina prolaktino kiekį 75 proc. pacientų, tačiau klinikiniai tyrimai parodė, kad jų vartojimas gali sukelti psichozinių būklių paūmėjimus (11).

Adenomos (prolaktinomos) sukeltos hiperprolaktinemijos gydymas ir ilgalaikė priežiūra
Iš visų hipofizės navikų, prolaktinomų atsakas į medikamentinį gydymą yra vienas geriausių – veikiant dopaminų agonistams stebimas laboratorinių rodiklių normalizavimasis, naviko masės mažėjimas ir klinikinių požymių išnykimas.
•    Pacientams, nejaučiantiems klinikinių hiperprolaktinemijos simptomų ir neplanuojantiems susilaukti vaikų, medikamentinis hiperprolaktinemijos gydymas dopamino agonistais esant mikroprolaktinomai nėra rekomenduojamas. Tokius pacientus reikia stebėti, periodiškai tirti prolaktino koncentraciją kraujo serume, o jai gerokai padidėjus ar atsiradus klinikiniams simptomams pakartoti MRT (4).
•    Sergant bet kokio dydžio simptomine adenomaa, rekomenduojama skirti dopamino agonistus. Įvairių klinikinių studijų duomenimis, vartojant šiuos vaistus sumažėja adenomos dydis, išnyksta buvę regos sutrikimai ir galaktorėja, atsikuria vaisingumas ir normalizuojasi prolaktino koncentracija kraujo serume.
•    Medikamentais gydomus pacientus reikia stebėti periodiškai, įvertinti klinikinių simptomų dinamiką, tikrinti prolaktino koncentraciją kraujo serume (pradedant praėjus mėnesiui nuo vaistų vartojimo pradžios ir tęsiant iki prolaktino koncentracijos normalizavimosi). Po metų patariama pakartoti MRT tyrimą – jis gali būti atliktas ir po 3 mėnesių, jei pacientui nustatyta makroprolaktinoma, jei prolaktino koncentracija toliau didėja vartojant vaistus arba jei išsivysto naujų klinikinių simptomų.
•    Jei pacientas dopamino agonistais buvo gydytas mažiausiai 2 metus ir jam nustatomas normalus prolaktino kiekis kraujyje, o MRT nestebima adenomos požymių, galima svarstyti gydymo nutraukimą ir tęsti aktyvų paciento būklės stebėjimą – pirmuosius metus prolaktiną  tirti kas 3 mėnesius, vėliau – kasmet, nustačius padidėjusį prolaktino kiekį – pakartoti MRT tyrimą. Studijos rodo, kad didžiausia prolaktinomos atsinaujinimo tikimybė yra pirmaisiais metais po gydymo nutraukimo ir tiesiogiai priklauso nuo anksčiau buvusios adenomos dydžio (4, 12).

Vaistams atsparios prolaktinomos gydymas ir ilgalaikė priežiūra
Daugumai pacientų, gydomų standartinėmis dopaminų agonistų dozėmis, yra stebimas teigiamas efektas – prolaktino kiekis kraujyje normalizuojasi, o adenoma sumažėja. Tačiau pasitaiko atvejų, kai atsakas į vaistus nėra pakankamas – prolaktino lygis kraujyje išlieka padidėjęs, adenoma sumažėja mažiau nei 50 proc. arba išlieka vaisingumo sutrikimų (14). Tokiems pacientams nustatoma rezistencija dopamino agonistams (13). Kartais pasitaiko atvejų, kai atsakas į gydymą yra prieštaringas – adenoma sumažėja daugiau nei 50 proc., tačiau prolaktino kiekis kraujo serume išlieka padidėjęs arba, atvirkščiai. Rezistencija būdingesnė makroprolaktinomoms (18 proc. atvejų) nei mikroprolaktinomoms (10 proc. atvejų) (4). Pastebėta, kad šis reiškinys dažnesnis vyrams nei moterimis. Svarbu rezistentiškumo vaistams nepainioti su netolerancija – ši pasireiškia, kai vartojant vaistus nepageidaujami reiškiniai yra stipresni ir gausesni už terapinį poveikį. Vaistams rezistentiškiems pacientams rekomenduojama palaipsniui didinti dopamino agonistų dozes atsižvelgiant į prolaktino kiekio kraujyje kitimą iki maksimalios toleruojamos terapinės dozės.
Transsfenoidalinė hipofizės operacija gali būti rekomenduojama tiems prolaktinoma sergantiems pacientams, kurie netoleruoja medikamentinio gydymo arba kuriems jis yra neefektyvus net ir skiriant dideles dozes. Po operacijos prolaktinomos atsinaujinimo tikimybė siekia 7–50 proc. (15).

Apibendrinimas
Hiperprolaktinemija – specifinę simptomatiką sukeliantis hormonų balanso sutrikimas, galintis pasitaikyti šeimos gydytojo, akušerio ginekologo, endokrinologo ar kitų specialistų praktikoje. Paprasta šio sindromo laboratorinė diagnostika ir prieinami gydymo metodai leidžia nesunkiai koreguoti ir palaikyti stabilią paciento būklę. Laikantis gydymo rekomendacijų, ligos prognozė daugeliu atvejų būna gera ir neturi neigiamos įtakos paciento sveikatai, darbui, fiziniam aktyvumui.

Leidinys "Internistas" Nr. 2  2018 m.

Literatūra:
1.    Kasper D, et al. Harrison‘s Principles of Internal Medicine, 19th Ed. New York: McGraw Hill; 2015.
2.    Huang W, Molitch ME. Evaluation and management of Galactorrhea. Am Fam Physician, 2012 Jun 1;85(11):1073-1080.
3.    Kars M, et al. 2009 Estimated age- and sex-specific incidence and prevalence of dopamine agonist-treated hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 94:2729–2734.
4.    Melmed S, et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practise Guideline, 2011 m. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96;2: 273–288.
5.    Klibanski A. 2010 Clinical practice. Prolactinomas. N Engl J Med 362:1219-1226.
6.    Melmed S, Kleinberg D 2008 Anterior pituitary. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR eds. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier.
7.    Casanueva FF, et al. 2006 Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 65:265–273.
8.    Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. 2008 Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am 37:67–99.
9.    Kearns AE, et al. 2000 Risperidone-associated hyperprolactinemia. Endocr Pract 6:425–429
10.    Pollock A , McLaren EH 1998 Serum prolactin concentration in patients taking neuroleptic drugs. Clin Endocrinol (Oxf) 49:513–516.
11.    Cavallaro R, et al. 2004 Cabergoline treatment of risperidone-induced hyperprolactinemia: a pilot study. J Clin Psychiatry 65:187–190.
12.    Dekkers OM, et al. 2010 Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 95:43–51.
13.    Molitch ME 2003 Dopamine resistance of prolactinomas. Pituitary 6:19–27.
14.    Gillam MP, et al. 2006 Advances in the treatment of prolactinomas. Endocr Rev 27:485–534.
15.    Losa M, et al. 2002 Surgical treatment of prolactin-secreting pituitary adenomas: early results and long-term outcome. J Clin Endocrinol Metab 87:3180–3186.