Periferinė limfadenopatija: etiologija, simptomai, diagnostikos rekomendacijos ir diferencinė diagnostika

Gyd. Elvyra Vasilevskaja

Įvadas
Žmogaus kūne yra apie 600 limfmazgių. Periferiniai limfmazgiai (1–2 pav.), išsidėstę giliai poodiniame audinyje, veikia kaip mikroorganizmų antigenų filtras ir gali būti palpuojami tik tada, kai dėl įvairių priežasčių stebimas jų padidėjimas.
Limfadenopatija – tai būklė, kuria sergant stebimas nenormalus, pakitęs limfmazgių dydis, tankis arba skaičius (1). Vertinant limfmazgių dydį, rekomenduojama, kad jų diametras neviršytų 1 cm, tačiau priklausomai nuo lokalizacijos ir žmogaus amžiaus skiriamos kelios išimtys: įvairių autorių duomenimis, kirkšnies limfmazgių dydis iki 1,5 cm laikomas normos variantu, o epitrochlearinių (alkūnės) limfmazgių diametras neturėtų viršyti 0,5 cm. Vaikams dėl dažnų infekcinių ligų padidėję (>1 cm) limfmazgiai čiuopiami dažniau nei suaugusiesiems. Vaikams nustačius periferinių limfmazgių diametro padidėjimą >2 cm, būtina ekskliuduoti galimą piktybinę (pvz., limfoma) arba granuliomatozinę (pvz., tuberkuliozė, katės įdrėskimo liga) ligą (1, 2).
Periferinė limfadenopatija, kai nėra aiškios ją sukėlusios priežasties, gydytojams sukelia nemažai diagnostikos ir diferencinės diagnostikos sunkumų, todėl šiame straipsnyje apžvelgsime pagrindines periferinės limfadenopatijos priežastis, klinikinio ištyrimo, diagnostikos ir diferencinės diagnostikos aspektus.
1 pav. Periferinių limfmazgių grupių išsidėstymas žmogaus organizme (2)

2 pav. Galvos ir kaklo limfmazgių grupės (2)

Periferinės limfadenopatijos epidemiologija ir klasifikacija
Tikrasis periferinės limfadenopatijos paplitimas nėra žinomas. Vienos iš nedaugelio Olandijoje atliktos studijos duomenimis, maždaug 0,6 proc. pasaulio gyventojų per metus kreipiasi į šeimos gydytoją dėl neaiškios priežasties vienos arba kelių grupių limfmazgių padidėjimo. Iš 2 556 tyrime dalyvavusių pacientų 10 proc. buvo nusiųsti konsultuotis su onkohematologu, 3,2 proc. jų atlikta limfmazgio biopsija ir 1,1 proc. diagnozuota piktybinė liga. Tyrime nustatyta, kad piktybinio naviko rizika 40 metų ir vyresniems žmonėms, kurie kreipėsi į šeimos gydytoją dėl nepaaiškinamos limfadenopatijos, sudaro 4 proc., atitinkamai jaunesniems nei 40 metų žmonėms ši rizika mažesnė ir sudaro 0,4 proc. (3). Tropiniuose regionuose ir besivystančiose šalyse tuberkuliozė yra dažniausia vaikų ir suaugusiųjų gerybinės limfadenopatijos priežastis. Jungtinėse Amerikos Valstijose ir daugelyje Europos valstybių viena pagrindinių gerybinės limfadenopatijos priežasčių išlieka virusinės (Epsteino-Barr, citomegalo) infekcijos – maždaug 90–95 proc. pasaulio žmonių yra užsikrėtę šiais virusais, bet tik 25–30 proc. liga pasireiškia klinikiniais simptomais. Bendrojoje populiacijoje mažiau negu 1 proc. pacientų, sergančių periferine limfadenopatija, diagnozuojamos piktybinės ligos (pvz., leukemija, Hodgkino limfoma, metastaziniai navikai) (1, 4).
Yra keletas skirtingų limfadenopatijos klasifikacijos variantų, tačiau paprasčiausias ir klinikinėje praktikoje lengviausiai pritaikomas yra skirstymas į lokalizuotą, kai stebimas vienos srities limfmazgių grupės padidėjimas, ir generalizuotą, 2 ir daugiau tarpusavyje tiesiogiai nesusijusių grupių limfmazgių padidėjimas. 75 proc. visų limfadenopatijos atvejų yra lokalizuotos formos, daugiau nei 50 proc. atvejų stebimas galvos ir kaklo limfmazgių padidėjimas (5).

Kas gali sukelti periferinę limfadenopatiją?
Limfadenopatiją gali sukelti daugelis ligų ir vaistų (1 lentelė). Priklausomai nuo padidėjusių limfmazgių grupės lokalizacijos, išskiriamos dažniausios specifinės ją sukeliančios priežastys. Periferinės limfadenopatijos diferencinė diagnostika pateikiama 2 lentelėje (6, 7).
1 lentelė. Dažniausios periferinės limfadenopatijos priežastys (2)

2 lentelė. Periferinės limfadenopatijos diferencinė diagnostika (1)

Lokalizuota limfadenopatija
Kaklo srities. Priekinių kaklo limfmazgių padidėjimas dažnai stebimas sergant daugeliu galvos ir kaklo infekcijų, sergant kai kuriomis sisteminėmis infekcininėmis ligomis, sukeltomis toksoplazmozės, Ebsteino-Barr arba citomegalo virusų. Dažniausios užpakalinių kaklo limfmazgių grupės padidėjimo priežastys – Ebsteino-Barr virusinė infekcija, tuberkuliozė, galvos ir kaklo navikai (limfomos arba plokščialąstelinės karcinomos metastazės). 60–80 proc. tuberkuliozės atvejų įtraukiami kaklo limfmazgiai. Mycobacterium tuberculosis arba atipinių mikobakterijų sukeltą limfadenitą reikėtų įtarti, jeigu limfmazgių padidėjimas stebimas keletą savaičių arba mėnesių, palpuojant jaučiama fliuktuacija, o šiuos simptomus lydi nepaaiškinamas karščiavimas. Čiuopiant sukietėjusius kaklo limfmazgius, ypač vyresnio amžiaus arba rūkantiems žmonėms, reikėtų įtarti galvos ir kaklo navikų (gerklų, skydliaukės, stemplės) mestastazes (1, 4).
Prieausio. Šios grupės limfmazgių padidėjimas dažniausiai stebimas sergant virusų arba bakterijų sukeltu konjuktyvitu. Kačių įdrėskimo liga, sukelta Bartonella genties B. Henselae arba B. Clarridgeiae bakterijų, tipiškai pasireiškia poūmiu regioniniu (kaklo, prieausinių limfmazgių) limfadenitu.
Užausio. Šių limfmazgių padidėjimas gali būti pirmasis raudonukės infekcijos požymis, pasireiškiantis dar prieš atsirandant tipiškam bėrimui. Užausio srities limfadenitas taip pat būdingas vietinėms bakterinėms ir grybelinėms temporoparietalinės odos infekcijoms.
Viršraktikauliniai. Viršraktikaulinių limfmazgių padidėjimas dažniausiai yra susijęs su piktybine liga. Jungtinėje Karalystėje ir Olandijoje atliktais retrospektyviniais tyrimais nustatyta, kad 34–50 proc. pacientų su šios srities limfadenitu buvo diagnozuotas piktybinis navikas. Dešiniosios viršraktikaulinės srities limfadenitas yra susijęs su tarpuplaučio, plaučių ir stemplės piktybiniais navikais. Kairiosios viršraktikaulinės srities (Virchovo mazgo) limfadenitas būdingas pilvo ertmės organų (skrandžio, tulžies pūslės, kasos, inkstų, sėklidžių, prostatos, kiaušidžių) navikams.
Pažasties. Į šios srities limfmazgius suteka limfa iš tos pačios pusės rankos, krūtinės sienos ir krūties. Dažniausios šio limfadenito priežastys yra įvairios etiologijos, taip pat ir B. Henselae, infekcijos. Brazilijoje atliktame tyrime buvo ištirtas 31 pacientas, sergantis izoliuota pažasties limfadenopatija: 9 tiriamiesiems buvo diagnozuotas krūties navikas, 9 – metastatiniai navikai iš kitų kūno sričių. Silikoniniai krūtų implantai taip pat tampa dažna pažasties ir viršraktikaulinių limfmazgių padidėjimo priežastimi (8–10).
Epitrochleariniai. Sveikam žmogui alkūnės limfmazgių padidėjimas nėra būdingas ir visada yra patologinis klinikinio ištyrimo radinys. Dažniausiai šios srities limfadenitą sukelia peties ir rankos infekcijos, sarkoidozė, tuliaremija, antrinis sifilis.
Kirkšnies. Gerybinis kirkšnies limfadenitas dažnai stebimas žmonėms, mėgstantiems vaikščioti lauke basomis. Lokali šios srities limfadenopatija gali būti sukelta lytiškai plintančių ligų (herpes virusų, gonokokinės infekcijos, sifilio). Piktybinės kirkšnies limfadenito priežastys retos, susijusios su Hodgkino limfoma, lytinių organų navikais (1, 8).

Generalizuota limfadenopatija
Žmogaus imunodeficito viruso infekcija (ŽIV). Užsikrėtus ŽIV infekcija, maždaug antrąją savaitę atsiranda generalizuota limfadenopatija, įtraukiami pažasties, kaklo ir pakaušiniai limfmazgiai. Praėjus ūmios ligos fazės periodui, limfmazgių dydis sumažėja, tačiau limfadenitas gali užtrukti ir iki 2–3 mėnesių (11).
Mikobakterinė infekcija. Vieninteliu mikobakterinės infekcijos simptomu, ypač ligos pradžioje, gali būti kaklo limfadenitas. Suaugusiems pacientams dažnesnės mikobakteriozės, sukeltos Mycobacterium tuberculosis, vaikams – Mycobacterium avis ir Mycobacterium scrofulaceum. Susirgus šia infekcija, stebimas neskausmingas, be sisteminių reiškinių limfmazgių padidėjimas. Ligai progresuojant, palpuojant gali būti jaučiama fliuktuacija, tos srities paraudimas, patinimas (12).
Infekcinė mononukleozė. Klasikinei infekcinei mononukleozei būdinga simptomų triada – febrilus karščiavimas, faringitas ir limfadenopatija. Dažniausiai čiuopiami abipus padidėję (pupelės dydžio ir didesni) užpakaliniai ir priekiniai kaklo limfmazgiai, kartais gali būti stebimas pažasties ir kirkšnies limfmazgių limfadenitas. Ligos simptomai gali trukti 2–3 savaites (12, 13).
Sisteminė raudonoji vilkligė. Generalizuotą limfadenopatiją gali sukelti sisteminė raudonoji vilkligė, 50 proc. šia liga sergančių pacientų čiuopiami iki keleto centimetrų padidėję, neskausmingi kaklo, pažasties ir kirkšnies limfmazgiai (1, 13).
Generalizuota limfadenopatija retai būdinga sergant piktybiniais navikais, tačiau beveik visada stebima sergant ne Hodgkino limfoma (1).

Simptomai ir klinikinis paciento ištyrimas
Sergant periferine limfadenopatija, priklausomai nuo ją sukėlusios priežasties, gali pasireikšti šie požymiai ir simptomai:
•    karščiavimas;
•    faringitas;
•    hepatosplenomegalija;
•    pykinimas;
•    atralgija;
•    raumenų silpnumas;
•    naktinis prakaitavimas;
•    svorio kritimas (>10 proc. per 6 mėnesius);
•    petechinis bėrimas;
•    niežulys.
Visiems pacientams, sergantiems periferine limfadenopatija, turi būti atliktas išsamus klinikinis ištyrimas. Būtina įvertinti kiekvieno čiuopiamo padidėjusio limfmazgio lokalizaciją, dydį, konsistenciją, paslankumą, skausmingumą.
Lokalizacija. Limfmazgio padidėjimas srityje, kurioje tankus limfagyslių tinklas, dažniausiai yra sukeliamas vietinės infekcijos. Lokaliai infekcijai būdingas limfangitas – smulkių limfagyslių uždegimas, matomas kaip raudona juosta odoje. 90 proc. viršraktikaulinių limfmazgių limfadenito atvejų vyresniems nei 40 metų žmonėms yra susiję su piktybiniais navikais, atitinkamai jaunesniems žmonėms ši rizika sumažėja iki 25 proc.
Dydis. Kaip minėjome, limfmazgių dydis neturėtų viršyti 1 cm, tačiau, priklausomai nuo jų lokalizacijos,  rekomenduojama kirkšnies limfmazgių padidėjimą vertinti, kai jų dydis >1,5 cm, o epitrochlearinių (alkūnės) limfmazgių diametras turėtų didesnis nei 0,5 cm.
Konsistencija. Staiga atsiradę minkšti, skausmingi, judrūs limfmazgiai paprastai būdingi ūminei infekcijai, kuri kilo arba pačiame limfmazgyje, arba jo drenuojamoje srityje.  Limfmazgių konglomeratai gali susidaryti tiek sergant gerybinėmis (tuberkulioze, sarkoidoze), tiek ir piktybinėmis ligomis (limfoma, karcinomos metastazės).
Paslankumas. Infekcinių ligų sukelto limfadenito atvejais čiuopiami paslankūs limfmazgiai. Guminiai, paslankūs limfmazgiai būdingi limfomai. Limfmazgiai, susiję su navikinėmis ligomis, dažniausiai būna fiksuoti prie odos arba aplinkinių audinių, nepaslankūs.
Skausmingumas, jautrumas. Dažniausia šių simptomų priežastis – infekcinė liga. Augliui greitai augant, kraujagyslės nespėja augti kartu, todėl navikinio limfmazgio centre susidaro nekrozė. Pakraujavimas į neoplastinio limfmazgio nekrozės centrą kartais gali stimuliuoti skausmo receptorius ir sukelti skausmą palpuojant (1, 14).   
Labai svarbu nepamiršti įvertinti išvardytus simptomus, kurie gali būti labai svarbūs diferencinei diagnostikai.

Diagnostikos rekomendacijos
Po išsamios anamnezės surinkimo ir detalaus paciento klinikinio ištyrimo likus neaiškiai periferinės limfadenopatijos priežasčiai, rekomenduojama atlikti atitinkamus laboratorinius, imunologinius, histologinius ir vaizdinimo tyrimus. Periferinės limfadenopatijos diagnostikos ir paciento ištyrimo algoritmas pateikiamas 3 pav.
Laboratoriniai tyrimai. Iškilus diagnostikos sunkumų, pirmiausia reikėtų atlikti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT). Neutrofilinė leukocitozė būdinga ūminei bakterinei infekcijai. Įtariant bakterinį faringitą, diagnostikai pagelbėtų greitas A grupės streptokoko testas. Limfocitinė leukocitozė, >10 proc. atipinių limfocitų leukogramoje ir teigiami specifiniai Epsteino-Barr viruso antikūnai patvirtina infekcinės mononukleozės diagnozę. Kartais atipiniai limfocitai kraujo tepinėlyje būdingi ūminei leukemijai ir diferencinei diagnostikai gali prireikti atlikti kaulų čiulpų biopsiją. Anemija, trombocitopenija ir kitos citopenijos gali būti reikšmingos nediagnozuotos ligos požymiai. Leukemija, ŽIV ir sisteminė raudonoji vilkligė gali būti lydimos pancitopenijos. BKT, leukograma, CRB, eritrocitų nusėdimo greičio, laktatdehidrogenazės (LDH) tyrimai informatyvūs piktybinių navikų ir autoimuninių ligų diagnostikai.
ŽIV antikūnai kraujyje aptinkami praėjus maždaug 2 savaitėms po užsikrėtimo. PGR metodas yra pats tiksliausias ŽIV RNR nustatyti. Įtariant autoimuninę ligą, būtina atlikti BKT, antinuklearinius (ANA), anti ds-DNR antikūnus, reumatoidinį faktorių ir komplemento komponentų tyrimą (1, 2).
Vaizdinimo tyrimai. Ultragarsinis tyrimas (UG) tinkamas vertinti limfmazgių skaičių, dydį, išsidėstymą, formą, ribas bei santykį su aplinkiniais audiniais. Echoskopu nustačius mikrokacifikatus pažasties limfmazgiuose, reikėtų įtarti krūties navikinę ligą. Spalviniu dopleriu galima išsamiai įvertinti limfmazgio kraujotaką, tai padeda diferencijuoti įsisenėjusį ir ūminį limfadenitą. Įvairių studijų duomenimis, UG įvertintas limfmazgio ilgosios ir trumposios ašių santykis Limfmazgio biopsija. Limfmazgio biopsija išlieka auksiniu diagnostikos standartu nustatant limfadenopatijos etiologiją. Plonos adatos aspiracinė biopsija (PAAB) yra patikimas ir saugus tyrimas, galintis padėti diagnozuoti limfmazgio pokyčius, būdingus limfomai, infekcinėms ligoms, metastaziniams navikams. Šiuo tyrimu karcinomos metastazės diagnozuojamos 82–96 proc. tikslumu, tyrimo jautrumas ir specifiškumas atitinkamai siekia 97 proc. ir 98,9 proc. Pagrindinis PAAB trūkumas yra didelis klaidingai negatyvių Hodgkino limfomos diagnozių skaičius. Stulpelinė biopsija (SB) – naudojant specialius įrankius ir storą adatą paimamas audinio stulpelis. Nustatyta, kad UG kontroliuojamos SB tikslumas nustatant limfomą siekia 76–100 proc. (16, 17).
Vadovaujantis Australijos limfomos diagnostikos ir gydymo rekomendacijomis, patvirtintomis Tarptautinės medicininių tyrimų tarybos, limfmazgio biopsiją visada reikėtų atlikti >40 metų žmonėms; viršrakltikaulinių limfmazgių limfadenopatijos atveju; limfmazgio diametras >2,25 cm; čiuopiant padidėjusį, kietą, neskausmingą limfmazgį (17).
Bakterinis limfmazgio uždegimas gydomas antibiotikais 10–14 dienų. Skausmui sumažinti skiriami nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Limfmazgiui supūliavus, gali būti atliekama operacija – limfmazgis atveriamas ir drenuojamas arba pašalinamas. Įtariant piktybinę ligą, atliekama limfmazgio biopsija, gavus histologinio tyrimo rezultatus, skiriamas atitinkamas gydymas (17).
3 pav. Periferinės limfadenopatijos diagnostikos ir paciento ištyrimo algoritmas (1)

Apibendrinimas
Periferinė limfadenopatija – dažna būklė, su kuria susiduriama klinikinėje praktikoje. Vertinant limfmazgių dydį, rekomenduojama, kad jų diametras neturėtų viršyti 1 cm. Šią ligą gali sukelti dauguma virusinių ir bakterinių infekcijų, vaistai ir piktybiniai navikai. Diferencinėje diagnostikoje pasitarnauja padidėjusio limfmazgio lokalizacija ir detalus klinikinis paciento ištyrimas. Vyresnis nei 40 metų amžius, generalizuota limfadenopatija, viršraktikaulinių limfmazgių limfadenitas, kieti, nepaslankūs limfmazgiai yra indikacijos atlikti limfmazgio biopsiją. Kai nėra piktybinės ligos rizikos veiksnių, pacientas gali būti stebimas 3–4 savaites. Limfadenopatijos gydymas visada yra individualus ir priklauso nuo ją sukėlusios priežasties.

Leidinys "Internistas" Nr. 4- 5  2018 m.

Literatūra
1.    Sh.Mohseni, A.Shojaiefard,   Z.Khorgami et al. Peripheral Lymphadenopathy: Approach and Diagnostic Tools. Iran J Med Sci. 2014 Mar; 39(2 Suppl): 158–170.
2.    Robert L Ferrer. Evaluation of peripheral lymphadenopathy in adults. Internetinė prieiga: https://www.uptodate.com/contents/evaluation-of-peripheral-lymphadenopathy-in-adults#H1
3.    Fijten GH, Blijham GH. Unexplained lymphadenopathy in family practice. An evaluation of the probability of malignant causes and the effectiveness of physicians' workup. J Fam Pract. 1988;27:373–6.
4.    Richner S, Laifer G. Peripheral lymphadenopathy in immunocompetent Adults. Swiss Med Wkly. 2 010;140:98–104. PubMed PMID: 20069473.
5.    Ferrer R. Lymphadenopathy: differential diagnosis and evaluation. Am Fam Physician 1998; 58:1313.
6.    Libman H. Generalized lymphadenopathy. J Gen Intern Med 1987; 2:48.
7.    Habermann TM, Steensma DP. Lymphadenopathy. Mayo Clin Proc 2000; 75:723.
8.    Chau I, Kelleher MT, Cunningham D, et al. Rapid access multidisciplinary lymph node diagnostic clinic: analysis of 550 patients. Br J Cancer 2003; 88:354.
9.    Shipchandler TZ, Lorenz RR, McMahon J, Tubbs R. Supraclavicular lymphadenopathy due to silicone breast implants. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 133:830.
10.    de Andrade JM, Marana HR, Sarmento Filho JM, et al. Differential diagnosis of axillary masses. Tumori 1996; 82:596.
11.    Gaines H, von Sydow M, Pehrson PO, Lundbegh P. Clinical picture of primary HIV infection presenting as a glandular-fever-like illness. BMJ 1988; 297:1363.
12.    Lai KK, Stottmeier KD, Sherman IH, McCabe WR. Mycobacterial cervical lymphadenopathy. Relation of etiologic agents to age. JAMA 1984; 251:1286.
13.    Hurt C, Tammaro D. Diagnostic evaluation of mononucleosis-like illnesses. Am J Med 2007; 120:911.e1.
14.    Viiala N, Gibson J. An approach to the assessment of lymphadenopathy. Internetinė prieiga: http://www.medicalobserver.com.au/news/an-approach-to-the-assessment-of lymphadenopathy
15.    Ultrasound-guided core needle biopsy of cervical lymphadenopathy in patients with lymphoma: the clinical efficacy and factors associated with unsuccessful diagnosis. Huang PC, Liu CY, Chuang WY, Shih LY, Wan YL Ultrasound Med Biol. 2010 Sep; 36(9):1431-6.
16.    Nasuti JF, Yu G, Boudousquie A, Gupta P. The role of fine needle aspiration cytology (FNAC) in the investigation of superficial lymphadenopathy; uses and limitations of the technique. Cytopathology. 2000 Feb; 11(1):18-31.
17.    Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Lymphoma. Australian Government National Healt and Medical Research Council. Internetinė prieiga:   http://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/publications/attachments/cp107.pdf. [Ref list]