Moterų ir vyrų hiperaktyvios šlapimo pūslės gydymo naujovės

Hiperaktyvi šlapimo pūslė (HŠP) pagal Tarptautinės su­laikymo draugijos rekomendacijas – tai klinikinis sindromas, kuriam būdingas skubus šlapinimasis su šlapimo nelaikymu ar be jo skubaus šlapinimosi metu, susijęs su poliakiurija (kai dieną šlapinasi daugiau kaip 6 kartus) ir nikturija (kai šlapina­si daugiau kaip 2 kartus) [1]. Šia liga serga nuo 9 iki 43 proc. moterų ir nuo 7 iki 27 proc. vyrų [1, 2].

Jos paplitimas didėja su amžiumi. Tai patologija, kuri turi įtakos žmonių gyvenimo kokybei: apriboja fizines, socialines, lytines funkcijas, sutrik­do darbingumą, gali sukelti invalidumą.

Jeigu šlapinimosi su­trikimus sukelia nervų sistemos ligos, tai vadinama neuroge­nine hiperaktyvia šlapimo pūsle (dėl stuburo viršsakralinės, sakralinės arba smegenų kamieno pažeidimo, dėl neurologi­nių ligų – išsėtinės sklerozės, Parkinsono ligos, mielitų). Jei priežasties nenustatoma, tai yra hiperaktyvi ne neurogeninė arba idiopatinė šlapimo pūslė. Šiame straipsnyje apžvelgia­ma hiperaktyvios šlapimo pūslės diagnostika, esami ir nau­ji gydymo būdai.

DIAGNOSTIKA

Svarbu išsiaiškinti, ar yra šlapinimosi skubumas, dažnai kartu su nikturija, poliakiurija, kuri gali būti ir su šlapimo ne­laikymu skubaus noro šlapintis metu. Klausiama, ar nėra pa­sunkėjusio šlapinimosi, šlapinimosi porcijomis, su pasistangi­nimu, ar nesilpna šlapimo srovė, ar nėra jausmo, kad nepilnai ištuština šlapimo pūslę.

Duodami pildyti specialūs klausimy­nai, šlapinimosi kalendoriai. Išsiaiškinama dėl buvusio gydy­mo. Teiraujamasi, kiek išgeria per parą skysčių, ar neserga ne­urologinėmis ligomis (išsėtine skleroze, Parkinsono liga) ar neserga cukralige, šlapimo takų infekcijomis, vidurių užkietė­jimais, ar neturėjo šlapimo pūslės tumoro, spindulinės dubens terapijos, traumų [1].

Ligoniams atliekami šie tyrimai: apžiūra, šlapimo tyrimas, šlapimo pasėlis, inkstų funkcijos tyrimai, viršutinių ir apatinių šlapimo takų ištyrimas, echoskopija, liekamojo šlapimo įver­tinimas, cistoskopija, intraveninės urogramos, vyrams – rekta­linis tyrimas.

Urodinaminiai tyrimai atliekami ne sistemingai, o tais atvejais, kai pirminis HŠP gydymas esti neveiksmingas. Gali būti atliekama cistomanometrija, šlaplės profiliometrija, uroflometrija. Be to, esant indikacijoms, svarbu ligonių neuro­loginis, ginekologinis arba chirurginis ištyrimas [3].

 GYDYMAS

Remiantis Europos urologų asociacijos rekomendacijomis, šiai ligai gydyti taikomi konservatyvūs ir chirurginiai gydymo būdai. Gydymo tikslas – mėginti atkurti kortikalinę neslopi­namą šlapimo pūslės kontrolę, sumažinti šlapimo pūslės susi­traukimus, padidinti šlapimo pūslės talpą, sumažinti šlapimo nelaikymą bei pagerinti ligonių gyvenimo kokybę. Literatūro­je aprašoma daug gydymo būdų [1, 2, 3].

Plačiai taikoma psichoterapija: šlapinimosi kalendorių pil­dymas, relaksacija, pokalbiai, hipnoterapija. Be to, taikomas gydymas elektrostimuliacija (išorine arba ertmine), kinezite­rapija (tarpvietės raumenų stiprinimas) [2]. Chirurginiai gy­dymo būdai taikomi tada, kai nėra efekto po paskirto konser­vatyvaus gydymo [1, 3, 4].

Rekomenduojamos botulino toksino A injekcijos į šlapimo pūslės raumenį. Jos taikomos antroje eilėje po medikamentinio gydymo, kai nėra efekto paskyrus vaistus, taip pat esant kon­traindikacijoms vartoti anticholinerginius vaistus, jų netoleruo­jant arba esant šalutiniams poveikiams [5, 6, 7, 8]. Dar taikoma neuromoduliacija (sakralinio nervo neuromoduliacija, perkuta­ninė užpakalinio blauzdinio nervo stimuliacija) [1, 3, 5, 9, 10].

Būklei negerėjant kaip trečios eilės gydymas taikomi šie chirurginiai gydymo būdai: enterocistoplastikos, t. y. šlapi­mo pūslės didinimo operacijos, panaudojant žarnyno segmen­tą, arba Bricker operacijos. Šios operacijos yra indikuotinos, kai nustatoma sumažėjusi šlapimo pūslės talpa bei yra detru­soriaus hiperaktyvumas ir kai ankstesni gydymo būdai (vais­tai, botulino toksino A endovezikinės injekcijos, užpakali­nių sakralinių šaknelių neuromoduliacija) buvo neveiksmin­gi [1, 3, 5, 6].

Standartinis HŠP gydymas anticholinerginiais vaistais

Gydydami hiperaktyvią šlapimo pūslę daugelis gydytojų pirmiausia pradeda nuo vaistų. Anticholinerginių vaistų po­veikis antimuskarininis. Jie veikia selektyviai, slopindami daugiausia M3 muskarininius receptorius šlapimo pūslėje (tolterodinas, oksibutininas, trospiumas, solifenacinas, darife­nacinas): sumažėja šlapimo pūslės susitraukimai, skubus no­ras šlapintis, padidėja šlapimo pūslės talpa, pagerėja šlapimo sulaikymas esant norui šlapintis [1, 4].Šie vaistai gali būti skiriami HŠP turinčioms moterims ir vyrams. Vyrams, nustačius prostatos hiperplaziją ir esant HŠP, anticholinerginius vaistus galima skirti kartu su alfa adrenoblo­katoriais, nesant lėtinio šlapimo susilaikymo [2].Tačiau šie vaistai turi ir daug šalutinių poveikių: vidurių už­kietėjimas, burnos sausumas, šlapimo susilaikymai, regos, at­minties sutrikimai.Absoliučios kontraindikacijos vartoti anti­cholinerginių vaistų yra šios: uždarojo kampo glaukoma, šla­pimo susilaikymai, obstipacijos, sunkioji miastenija, padidėjęs jautrumas anticholinerginiams vaistams, sunkus opinis kolitas, toksinis gaubtinės žarnos išsiplėtimas [1, 4]. Jie pagerina klini­kinius simptomus, tačiau apie 60 proc. ligonių dėl sukeltų ša­lutinių anticholinerginių vaistų poveikių turi nutraukti paskir­tą gydymą. Todėl šių vaistų skyrimas turi būti lankstus, regu­liuojant dozes, atsižvelgiant į jų efektyvumą, toleravimą ir ša­lutinius poveikius.NAUJAS EFEKTYVUS HŠP GYDYMAS Dėl nevisiškai veiksmingo HŠP gydymo, sukeltų šaluti­nių poveikių bei vartojimo kontraindikacijų buvo ieškota nau­jo, saugaus ir efektyvaus hiperaktyvios šlapimo pūslės gydy­mui vaisto.Naujas vaistas, kuris turi mažiau nepageidaujamų poveikių Mirabegronas (Betmiga®) yra naujos klasės vaistas, sukur­tas hiperaktyvios šlapimo pūslės gydymui. Jis puikiai toleruo­jamas ir yra gera alternatyva anticholinerginiams vaistams. Tai betamimetikas, kuris mažina šlapimo pūslės receptorių jautru­mą pildantis šlapimo pūslei, ir smegenys negauna signalo apie norą šlapintis.Mirabegrono veikimo mechanizmas Tai naujos klasės vaistas, skirtas hiperaktyvios šlapimo pūslės gydymui. Gerai toleruojamas, yra alternatyva anticho­linerginiams vaistams [1, 11]. Mirabegronas yra stiprus ir se­lektyvus beta-3 adrenoreceptorių (β3-AR) blokatorius. Veik­damas beta-3 adrenoceptorius, kurie yra šlapimo pūslės rau­menų ląstelėse, aktyvuoja šiuos receptorius.Beta-3 recepto­riai sukelia šlapimo pūslės raumens atsipalaidavimą, dėl to padidėja šlapimo pūslės talpa, sumažėja šlapimo pūslės susi­traukimų bei nepageidaujamų šlapinimųsi dažnis. Jis turi ma­žiau šalutinių poveikių nei parasimpatikolitikai, geriau tole­ruojamas pacientų.Mirabegrono vartojimo indikacijos Vaistas vartojamas gydyti suaugusiųjų hiperaktyvios šlapi­mo pūslės sindromui. Jis skirtas skubaus noro šlapintis, padidė­jusio šlapinimosi dažnio ir (arba) skubaus šlapimo nelaikymo simptomų ir sutrikimų gydymui [1, 11, 12]. Betmiga® gami­namas tabletėmis po 25 ir 50 mg. Vartojamas atitinkamai po 2 tabletes arba po 1 tabletę vieną kartą per dieną. Rekomenduo­jamas mažiausiai 3 mėnesių gydymo kursas.Mirabegrono klinikinis veiksmingumas, saugumas bei toleravimas Mirabegrono (Betmiga) klinikinis veiksmingumas bei sau­gumas buvo vertinamas daugelyje klinikinių tyrimų.2013 m. atliktame klinikiniame atsitiktinių imčių dvigubai aklame aktyviai kontroliuojamame trečios fazės tyrime siekta įrodyti mirabegrono efektyvumą ir saugumą gydant hiperakty­vią šlapimo pūslę. Pagrindinis tikslas – įvertinti saugumą ir vais­to toleravimą gydant 12 mėnesių kartą per parą 50 ir 100 mg. Kitas tikslas buvo palyginti šio vaisto saugumą (1 pav.) [11].Į tyrimą į buvo įtraukti tik tie pacientai, kurie atitiko šiuos at­rankos kriterijus: vyrai ir moterys ≥18 metų amžiaus, kurių hipe­raktyvios šlapimo pūslės simptomai trunka ≥3 mėnesius. Vidutinis šlapinimosi dažnis ≥8 kartai per parą, įskaitant ≥3 epizodus, kai atsiranda skubus noras šlapintis su šlapimo nesulaikymu ar be jo.Pirminiai tikslai buvo įvertinti šlapinimosi pokyčius nuo pirmo iki paskutinio apsilankymo pas gydytoją, t. y. įvertin­ti šlapimo nelaikymo epizodų skaičių per parą, bei šlapinimo­si dažnį per parą. Pacientai buvo suskirstyti į tris grupes: mi­rabegrono 50 mg (n = 812), mirabegrono 100 mg (n = 820) ir tolterodino ER 4 mg (n = 812).Tyrimų rezultatai Mirabegronas yra tinkamas ir saugus vaistas, skirtas simp­tominiam suaugusiųjų hiperaktyvios šlapimo pūslės sindromui (angl. Overactive Bladder – OAB), t. y. skubaus noro šlapin­tis, padidėjusio šlapinimosi dažnio ir (arba) skubaus šlapimo nelaikymo gydymui. Lyginant mirabegrono 50 mg grupę su placebo grupe, gauti šie rezultatai: šlapimo nelaikymo epizo­dų per 24 val. skaičiaus sumažėjimas placebo grupėje buvo ne toks ryškus kaip mirabegrono grupėje ir rezultatai statištiškai reikšmingai skyrėsi (1,10 vs. 1,49), kai p<0,05, (2 pav.) [12].

Be to, šlapinimosi per 24 val. dažnis placebo grupėje suretė­jo mažiau nei mirabegrono grupėje ir rezultatai taip pat statištiš­kai reikšmingai skyrėsi (1,20 vs. 1,75), kai p<0,05 (3 pav.) [12]. Vidutinis šlapinimosi tūris paskutinio vizito metu, lyginant su pirminiu vizitu, mirabegrono 50 mg grupėje sumažėjo 21,4 ml, o placebo grupėje tik 9,4 ml, kai p<0,05 [12].

Šlapinimosi dažnio per 24 valandas sumažėjimas lyginant mirabegrono 50 mg (n = 812), mirabegrono 100 mg (n = 820) ir tolterodino ER 4 mg (n = 812) grupes. Vidurkio pokytis ly­ginant pirmąjį mėnesį su paskutiniu: 1,27 k/parą mirabegro­no 50 mg grupėje, 1,41 ko/parą mirabegrono 100 mg grupėje 1,39 k./p. tolterodino ER 4 mg grupėje (4 pav.) [12].Šlapimo nelaikymo epizodų per 24 valandas sumažėjimas lyginant grupėse: 1,01 k./parą sumažėjo mirabegrono 50 mg grupėje, 1,24 k./p. mirabegrono 100 mg grupėje ir 1,26 k./p. tolterodino ER 4 mg grupėje (5 pav.) [12].Šlapimo tūrio pasikeitimas lyginant grupes: 17,5 ml mira­begrono 50 mg grupėje, 21,5 ml mirabegrono 100 mg grupėje ir 18,1 ml tolterodino ER 4 mg grupėje (6 pav.) [12].Mirabegrono nepageidaujamos reakcijos Vaisto sukeltos nepageidaujamos re­akcijos pasitaikė visose grupėse panašiu dažniu. Dažniausiai tai buvo hipertenzija, šlapimo takų infekcija, burnos džiūvimas, nazofaringitas ir galvos skausmas [13]. Ta­čiau burnos džiūvimas buvo didžiausias tolterodino grupėje (8,6 proc.), lyginant su mirabegronu 50 mg (2,8 proc.) ir 100 mg (2,3 proc.) grupėmis (1 lentelė) [11].Trijuose 12 savaičių 3 fazių dvigubai koduotuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose 88 proc. pacientų baigė gydy­mą Betmiga ir tik 4 proc. pacientų nutraukė gydymą dėl ne­pageidaujamų reiškinių. Dauguma nepageidaujamų reakcijų buvo lengvo arba vidutinio sunkumo. Nė vieno paciento, ga­vusio 50 mg mirabegrono, šlapimo organų infekcijai įtakos neturėjo gydymo nutraukimas. Sunkios nepageidaujamos re­akcijos buvo prieširdžių virpėjimas (0,2 proc.).Tiriant per­dozavimą sveikiems savanoriams buvo skirta viena, ne di­desnė kaip 400 mg dozė. Paskyrus šią dozę, nepageidaujami reiškiniai buvo šie: sustiprėjęs širdies plakimas (1 tiriamasis iš 6), padažnėjęs pulsas, viršijantis 100 susitraukimų per mi­nutę (k./min.) (3 tiriamieji iš 6).Sveikiems savanoriams pa­skyrus kelias 300 mg mirabegrono dozes per dieną, 10 dienų didėjo pulso dažnis ir sistolinis kraujospūdis. Perdozavimo gydymas turi būti simptominis ir palaikomasis. Perdozavus rekomenduojama stebėti pulso dažnį, kraujospūdį ir EKG.Mirabegrono toleravimas Mirabegronas yra gerai toleruojamas vaistas nepriklauso­mai nuo amžiaus ar lyties. Atliekant tyrimą nenustatyta statis­tiškai reikšmingo skirtumo tarp amžiaus grupių. Dėl to jis pri­žiūrint gydytojui turėtų būti skiriamas pacientams hiperakty­viai šlapimo pūslei gydyti kaip pirmaeilis vaistas vietoj kitų antimuskarininių vaistų. Rekomenduojama dozė yra 50 mg kartą per parą valgio arba ne valgio metu. Pagal lytį dozės ko­reguoti nereikia [14].Vaisto kontraindikacijos Mirabegrono negalima skirti pacientams, kuriems yra: pa­didėjęs jautrumas veikliajai ar pagalbinei medžiagai, esant sunkiai nekontroliuojamai hipertenzijai, apibrėžiama ≥180 mm Hg sistoliniu kraujospūdžiu ir (arba) ≥110 mm Hg di­astoliniu kraujospūdžiu.Betmiga nerekomenduojama var­toti pacientams, turintiems sunkų inkstų funkcijos sutriki­mą (GFG 15–29 ml/min./1,73 m2 ) ir kurie kartu vartoja sti­prius CYP3A inhibitorius, o pacientams, kurių (GFG 15– 29 ml/min./1,73 m2 ) rekomenduojama paros dozė 25 mg per parą [15].

Be to, mitabegrono negalima skirti vaikams iki 18 metų, studijos neatliktos su nėščiosiomis bei maitinančiomis moti­nomis. Moterims, kurios vaisingos, mirabegroną reikia vartoti kartu su kontraceptikais.

MIRABEGRONO VEIKSMINGUMAS GYDANT HŠP SIMPTOMUS GERYBINE GPH SERGANTIEMS VYRAMS