Angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB)
ANGIOTENZINO II RECEPTORIŲ BLOKATORIAI (ARB)
Šios klasės vaistai blokuoja angiotenzino II receptorius. Skirtingai nuo AKF inhibitorių, ARB neslopina AKF, taip pat ir bradikinino degradacijos, todėl praktiškai nesukelia kosulio ir angioneurozinės edemos.
Iš ARB tik losartanas (kiek mažesniu laipsniu ir besartanas) yra metabolizuojami CYP 2C9 ir CYP 3A4, todėl teoriškai galimos jų sąveikos su minėto fermento inhibitoriais ar induktoriais. Telmisartanas, kandesartanas ir irbesartanas slopina nešiklį P-glikoproteiną, todėl galimos jų sąveikos su vaistais P-glikoproteino substratais. Apskritai, terapiniu požiūriu neigiamų reikšmingų ARB sąveikų su kitais vaistais yra, palyginti, labai nedaug.
Šaltiniai: Bohler S. et al. Drug interactions with angiotensin receptor blockers. Expert Opin Drug Saf. 2005 Jan;4(1):7-18. Kamiyama E. et al. Interaction of angiotensin II type 1 receptor blockers with P-gp substrates in Caco-2 cells and hMDR1-expressing membranes. Life Sci. 2010;86 (1-2):52–58.
Sąveika su AKF inhibitoriais
Sąveikos rezultatas.
Hipotenzijos, inkstų funkcijos pablogėjimo (įskaitant ūminį nepakankamumą) ir hiperkalemijos pavojus (ypač diabetikams).
Komentarai.
Mechanizmas tiksliai nežinomas (perteklinė RAAS blokada?). ONTARGET Studijos rezultatai parodė, kad telmisartano ir ramiprilio derinys sukėlė daugiau šalutinių reiškinių nei monoterapija ARB ar AKF inhibitoriais be apčiuopiamų terapinių privalumų.
Kliniškai reikšmingas, net pavojingas derinys. Antra vertus, neseniai atlikta metanalizė teigia, kad derinys gali būti vartotinas diabetine nefropatija sergantiesiems, jeigu nėra inkstų funkcijos nepakankamumo.
Šaltiniai: The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547-1559.
Ren F. et al. Meta-analysis: the efficacy and safety of combined treatment with ARB and ACEI on diabetic nephropathy. Ren Fail. 2015 May;37(4):548-61.
Sąveika su antidiabetiniais vaistais, įskaitant insulinus
Sąveikos rezultatas.
Galimos hipoglikeminės reakcijos.
Komentarai.
ARB didina jautrumą insulinui, taip pat aktyvina PPARγ receptorius. Greičiausiai ši sąveika tarp ARB ir antidiabetinių vaistų yra universali.
ARB (ir AKF ihibitoriai) yra pirmojo pasirinkimo vaistai sergantiesiems hipertenzija ir diabetu. Sąveika dažniausiai pasireiškia po tam tikro laiko, nuo gydymo ARB sumažėjus insulino rezistencijai, bet, esant inkstų funkcijos nepakankamumui, gali pasireikšti ir pirmosiomis gydymo dienomis. Pastarosios sąveikos mechanizmas nežinomas. Sąveika kliniškai reikšminga.
Rekomenduojama stebėti pacientą dėl hipoglikemijos požymių; jei reikia, mažinti antidiabetinių vaistų dozes.
Šaltiniai: Kurtza T. W., Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists: beyond the renin–angiotensin system. J Hypertens. 2004;22:2253–2261.
Schupp M. et al. Angiotensin Type 1 Receptor Blockers Induce Peroxisome Proliferator–Activated Receptor-γ Activity. Circulation. 2004; 109: 2054-2057.
Sąveika su digoksinu
Derinys gali didinti kalio koncentraciją plazmoje. Tokia sąveika aprašyta su telmisartanu. Pastarasis slopina nešiklį P-glikoproteiną, kuris svarbus digoksino išskyrimui. Losartanas nekeičia digoksino farmakokinetikos sveikiems savanoriams. Sąveikos mechanizmas, jos klinikinė reikšmė nežinomi.
Šaltiniai: De Smet M. et al. Effect of multiple doses of losartan on the pharmacokinetics of single doses of digoxin in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1995; 40: 571-575.
Dina R., Jafari M. Angiotensin II-receptor antagonists: an overview. Am J Health Syst Pharm. 2000 Jul 1;57(13):1231-41.
Sąveika su diuretikais
Sąveikos rezultatas.
Stipresnis antihipertenzinis poveikis, hipotenzijos rizika, elektrolitų balanso sutrikimai.
Komentarai.
Sinergistinis poveikis kraujospūdžiui. ARB sukelia nedidelę hiperkalemiją, o tiazidiniai irkilpiniai diuretikai – hipokalemiją. Todėl ARB deriniai su tiazidiniais diuretikais yra plačiai vartojami hipertenzijai gydyti; yra kliniškai aprobuotų kombinuotų preparatų.
Kaip alternatyva AKF inhibitoriams kai kurie ARB kartu su kilpiniais diuretikais vartojami širdies nepakankamumui gydyti.
ARB deriniai su kalį sulaikančiais diuretikais (eplerenonu, spiranolaktonu) gali provokuoti reikšmingą hiperkalemiją.
Sąveika kliniškai reikšminga. Rekomenduojama stebėti kraujospūdį, elektrolitų koncentraciją plazmoje, inkstų funkcijos rodiklius.
Šaltinis: Opie L. H. Drug interactions of antihypertensive agents. S Afr Fam Pract 2012;54(2)(Suppl 1):S23-S25.
Sąveika su epoetinu
Sąveikos rezultatas.
Sumažėjęs ARB antihipertenzinis, sumažėjęs epoetino poveikis.
Komentarai.
Epoetinas per se gali didinti kraujospūdį; tai aiškinama hematokrito padidėjimu. Sąveika aprašyta su losartanu ir gali pasireikšti ilgalaikio (> 6 mėn.) gydymo metu. Lėtiniu inkstų nepakankamumu sergantiesiems nuo losartano ir epoetino derinio aprašyta hiperkalemijos atvejų.
Šaltinis: Odabas A. R. et al. The effect of high dose losartan on erythropoieti n resistance in patients undergoing haemodialysis. Panminerva Med. 2003 Mar;45(1):59-62.
Sąveika su heparinu
Sąveikos rezultatas.
Hiperkalemijos pavojus.
Komentarai.
Heparinas slopina aldosterono sekreciją ir gali provokuoti kalio koncentracijos plazmoje padidėjimą. Sąveikos klinikinė reikšmė nenustatyta.
Šaltiniai: Oster J. R., Singer I., Fishman L. M. Heparin-induced aldosterone suppression and hyperkalemia. Am J Med. 1995 Jun;98(6):575-86.
Palmer B. F. Managing Hyperkalemia Caused by Inhibitors of the Renin– Angiotensin–Aldosterone System. NEJM.2004;351:585-92.
Sąveika su kalcio kanalų blokatoriais
Sąveikos rezultatas.
Stipresnis antihipertenzinis poveikis, mažiau šalutinių reiškinių (kulkšnelių edemų).
Sinergistinis poveikis kraujospūdžiui. Yra kliniškai aprobuotų ARB ir kalcio antagonistų derinių. Laikoma, kad ARB deriniai su kalcio antagonistais yra veiksmingesni hipertenzijai gydyti, negu ARB deriniai su tiazidiniais diuretikais.
Kliniškai reikšminga (ir teigiama terapiniu požiūriu) sąveika.
Šaltiniai: Chrysant S. G. The role of angiotensin receptor blocker and calcium channel blocker combination therapy in treating hypertension: focus on recent studies. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(5):315-20.
Kreutz R. Olmesartan/amlodipine: a review of its use in the management of hypertension. Vasc Health Risk Manag. 2011;7:183-92.
Volpe M., Tocci G. Rationale for triple fixed-dose combination therapy with an angiotensin II receptor blocker, a calcium channel blocker, and a thiazide diuretic. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:371-80.
Sąveika su kalio druskomis ir kalio turinčiais maisto papildais
Derinys didina hiperkalemijos pavojų. Sąveika kliniškai reikšminga (kontraindikuotina).
Reikia turėti mintyje, kad NaCl pakaitaluose dalis natrio yra pakeista kaliu. Todėl sąveika galima ir su druskos pakaitalais bei kitais kalio turinčiais maisto papildais.
Sąveika su ličio druskomis
Sąveikos rezultatas.
Padidėjusi ličio koncentracija plazmoje, intoksikacijos ličiu pavojus.
Komentarai.
Dėl sumažėjusios natrio ir vandens readsorbcijos inkstų kanalėliuose daugiau readsorbuojama ličio.
Pagal Naranjo (šalutinių reiškinių) tikimybių skalę sąveika apibūdinama kaip „galima“. Greičiausiai sąveika su ličio druskomis būdinga visiems ARB. Rekomenduojama stebėti pacientą dėl intoksikacijos ličiu požymių ir, jei reikia, mažinti ličio preparatų dozes. Esant galimybei, nustatinėti ličio koncentraciją plazmoje.
Šaltiniai: Zwanzger P. et al. Lithium intoxication after administration of AT1 blockers. J Clin Psychiatry. 2001 Mar;62(3):208-9.
Naranjo CA et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239￢245.
Sąveika su maistu ir maisto papildais
Maistas gali kiek mažinti eprosartano, losartano ir telmisartano rezorbciją iš žanyno ir jų koncentracijas plazmoje (o valsartano ir biologinį prieinamumą), tačiau laikoma, kad šios sąveikos neturi klinikinės reikšmės.
Maistas nesąveikauja su irbesartanu, kandesartanu, olmesartanu ir telmisartanu.
Minėtų preparatų gamintojai nurodo, kad juos galima vartoti nepriklausomai nuo valgio, tačiau pageidautina tuo pačiu metu ir tokiomis pat sąlygomis.
Šaltiniai: Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt Stockley‘s Drug Interactions. Pharmaceutical Press. 10th Ed. 2013, 74-75. ISBN 978 0 85711 061 9
Sąveika su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo
Sąveikos rezultatas.
Sumažėjęs antihipertenzinis poveikis, hiperkalemijos, inkstų pažeidimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika.
Komentarai.
NVNU sulaiko natrį ir skysčius organizme, slopina vazodilatacinių prostaglandinų sintezę, pasižymi nefrotoksiniu poveikiu.
Sąveika kliniškai reikšminga.
Šaltiniai: Townsend R. R., Cohen D. L. Use of diuretics with ACE inhibitors
or angiotensin receptor blockers and NSAIDs increases the risk of acute
kidney injury. Evid Based Med. 2013 Dec;18(6):232-3.
Sąveika su nitratais
Dėl farmakodinaminės sąveikos nitratai gali stiprinti ARB hipotenzinį poveikį ir vice versa. Nitratai ir ARB (turintys toliau minimą indikaciją) neretai derinami širdies nepakankamumui gydyti.
Yra duomenų, kad ARB (losartanas) gali mažinti toleranciją nitratams.
Šaltiniai: Gupta D. et al. Nitrate Therapy for Heart Failure. Benefits and Strategies to Overcome Tolerance. JCHF. 2013;1(3):183-191
Cotter G., Metzkor-Cotter E., Kaluski E., Usefulness of losartan, captopril, and furosemide in preventing nitrate tolerance and improving control of unstable angina pectoris. Am J Cardiol. 1998;82:1024-1029.
Sąveika su salicilatais, įskaitant 5-aminosalicilo r. preparatus
Manoma, kad antiagregantinės (80-100 mg per parą) acetilsalicilo r. dozės reikšmingai neveikia ARB antihipertenzinio poveikio.
Sulfasalazinas kaip NVNU slopina vazodilatacinių prostaglandinų sintezę ir gali mažinti valsartano antihipertenzinį poveikį. Nurodoma, kad mesalazinas sąveikauja panašiai.
Šaltinis: Drug interaction checker. www.rxlist.com
Sąveika su statinais
ARB dažnai derinami su statinais hipertenzija sergantiems pacientams su hiperlipidemija (hipercholesterolemija); yra daug fiksuotų derinių. Daugelį lipofilinių statinų (simvastatiną, lovastatiną ir atorvastatiną) metabolizuoja citochromo P-450 šeimos fermentas CYP3A4 (fluvastatiną – CYP2C9). Todėl losartanas ir irbesartanas, kuriuos metabolizuoja CYP3A4 ir CYP2C9, teoriškai galėtų sąveikauti su statinais. Statinus į kepenis transportuoja nešiklis OATP, o į žarnyną – nešiklis P-glikoproteinas, todėl taip pat galima jų sąveika su ARB – P-glikoproteino substratais, kandesartanu, irbesartanu ir telmisartanu. Antra vertus, kliniškai reikšmingų ARB sąveikų su statinais neaprašyta.
Šaltinis: Roh H. et al. Pharmacokinetic interaction between rosuvastatin and olmesartan: a randomized, open-label, 3-period, multiple-dose crossover study in healthy Korean male subjects. Clin Ther. 2014 Aug 1;36(8):1159-70.
KITOS SĄVEI KOS
Sąveika su citochromo P-450 klasės fermentų induktoriais
Daugiausiai aprašyta losartano sąveikų. Mat, CYP2C9 verčia losartaną aktyviu metabolitu, EXP3174, o pastarajį toliau metabolizuoja CYP3A4. Rifampicinas, kuris indukuoja daugelį citochromo P-450 šeimos fermentų, mažina aktyvaus losartano metabolito koncentraciją plazmoje ir jo veiksmingumą. Analogiška sąveika galima ir tarp rifampicino ir irbesartano.
Fenobarbitalis, kuris taip pat indukuoja daugelį citochromo P-450 šeimos fermentų, mažina losartano koncentraciją serume.
Minėtos sąveikos neturi didesnės klinikinės reikšmės.
Šaltinis: Losartanas. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt
Sąveika su citochromo P-450 klasės fermentų inhibitoriais
Daugiausiai aprašyta losartano, kurį metabolizuoja CYP2C9 ir CYP3A4, sąveikų.
Azolų klasės priešgrybeliniai vaistai (pvz., flukonazolis) slopina CYP2C9 ir CYP3A4, tačiau kliniškai reikšmingų sąveikų neaprašyta.
Šaltinis: Losartanas. Preparato charakteristikų santrauka. www.vvkt.lt
SĄVEI KA SU TIESIOGINIAIS RENINO INHIBITORIAIS (aliskirenu)
Sąveikos rezultatas.
Hiperkaliemijos, hipotenzijos ir inkstų pažeidimo pavojus (ypač diabetikams).
Komentarai.
Mechanizmas – renino išskyrimo blokada, adityvinis poveikis kalio apykaitai, kraujospūdžiui ir kt.
Klinikinė reikšmė.
Pavojingas ir nerekomenduojamas derinys; sergantiems diabetu – kontraindikuotinas.
Šaltinis: vvkt.lt. Aliskirenas: preparato savybių santrauka.