Ambroksolio poveikis gydant kosulį
Parengė gyd. Laura Tamašauskienė
Įvadas
Kosulys yra svarbus organizmo apsauginis mechanizmas (1). Jis skirstomas į ūminį, kuris trunka trumpiau nei 3 savaites, poūmį, trunkantį nuo 3 iki 8 savaičių, ir lėtinį, kuris užsitęsia ilgiau nei 8 savaites (2). Ūminį kosulį dažniausiai sukelia ūminės viršutinių kvėpavimo takų infekcijos (2). Poūmis kosulys stebimas po persirgtos viršutinių kvėpavimo takų infekcijos. Lėtinis kosulys, kuris yra susijęs su blogesne gyvenimo kokybe, dažniausiai yra įvairių lėtinių ligų simptomas – lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL), astmos, rinito, gastroezofaginio refliukso (2, 3). Lėtinį kosulį gali sukelti rūkymas ir kai kurių vaistų vartojimas (2). Lėtinis kosulys pasireiškia 9,6 proc. asmenų visame pasaulyje (3). Europoje šis simptomas vargina 12,7 proc. asmenų (3).
Kosulys gali būti neproduktyvus (vadinamasis sausas) ir produktyvus (vadinamasis šlapias). Pavyzdžiui, sergant gastroezofaginio refliukso liga, būdingas lėtinis neproduktyvus kosulys (4). Lėtinis produktyvus kosulys būdingas sergant bronchektaze, LOPL, astma (4). Sergant ūmine viršutinių kvėpavimo takų infekcija, ūmins kosulys pradžioje būna neproduktyvus, o vėliau tampa produktyvus (5). Ūmins produktyvus kosulys būdingas sergant pneumonija ir kokliušu (5).
Vieni produktyviam kosuliui palengvinti skirtų medikamentų yra mukolitikai. Šios grupės vaistai suskystina gleives suardydami mukopolisacharidines grandines, todėl sekretas lengviau pašalinamas iš kvėpavimo takų (6). Ankstyvas mukolitikų paskyrimas gali sustabdyti poūmio kosulio vystymąsi (7). Vienas šios grupės vaistų atstovų yra ambroksolis. Jis skiriamas produktyvaus kosulio metu susidarančioms gleivinėms skystinti, sergant ūminėmis arba lėtinėmis bronchų ir plaučių ligomis (8). Ambroksolis yra bromheksino metabolitas. Išgėrus šio vaisto, poveikis pasireiškia vidutiniškai po 30 min. ir trunka 6–12 val. priklausomai nuo vienkartinės dozės dydžio (8). Šiame straipsnyje apžvelgiamas ambroksolio poveikis.
Antiuždegiminis ambroksolio poveikis
Uždegimas yra imuninės sistemos atsakas į žalingą dirgiklį. Uždegimo vietoje aktyvinamos uždegiminės ląstelės, kurios skatina proteolizinių fermentų, citokinų, natrio oksido ir superoksido anijono išsiskyrimą (9). Uždegimo pažeistuose audiniuose uždegiminės ląstelės sulaikomos veikiant leukotrienams, granuliocitų ir makrofagų kolonijas stimuliuojančiam faktoriui. Fiziologinis uždegiminio atsako vaidmuo yra žalingų veiksnių sunaikinimas, tačiau ne visada pavyksta išvengti veiksnių, sukeliančių uždegimą, poveikio (pvz., alergeno, tabako dūmų), todėl šis procesas gali užsitęsti (9). Tada vystosi lėtinės uždegiminės ligos. Sergant ūmine liga, pavyzdžiui, ūmine viršutinių kvėpavimo takų infekcija, uždegiminis atsakas į virusą sukelia audinių pažeidimą ir simptomų pasireiškimą (9). Atlikta daug tyrimų, analizuojančių ambroksolio antiuždegiminį poveikį.
Sergant ūminiu uždegimu, chemoatraktantai ir / ar citokinai, turintys šių savybių, pirmieji pradeda uždegiminio atsako procesą. Vienas svarbiausių chemoatraktantų ūminio uždegiminio atsako metu (pvz., virusinės infekcijos) yra leukotrienas B4 (LTB4). Jis skatina monocitų, makrofagų ir neutrofilų funkcijas (9). Tyrimai rodo, kad leukotrienas B4 dalyvauja ir LOPL patogenezėje. Tyrimuose, kuriuose naudotas ūminio uždegimo modelis, ambroksolis efektyviai sumažino LTB4 išskyrimą iš monocitų ir neutrofilų (9). Yra duomenų, kad ambroksolis slopina neutrofilų atsaką į įvairius chemoatraktantus (9).
Uždegiminiame atsake svarbus vaidmuo tenka ir interleukinams (IL). Vienas jų, IL-8, pasižymi neutrofilus ir makrofagus pritraukiančiu poveikiu. Tyrimai rodo, kad skiriant ambroksolį IL-8 išskyrimas iš bronchų epitelio ląstelių sumažėja (9). Pacientus, sergančius LOPL, gydant ambroksoliu, po 10 dienų užfiksuotas sumažėjęs IL-8 kiekis kraujyje ir seilėse (9). Be to, remiantis moksline literatūra, ambroksolis sumažina lėtinio bronchito ir / ar LOPL paūmėjimų dažnį (9).
Uždegiminiame procese dalyvauja ne tik neutrofilai ir monocitai, bet ir kitos ląstelės – bazofilai, eozinofilai. Jie veikia sergant alerginėmis ligomis. Šios ląstelės reaguoja į 2 tipo T limfocitų pagalbininkų (Th2) ir putliųjų ląstelių gaminamus citokinus – IL-4, IL-13, IL-5, taip pat mediatorių cisteinilo leukotrieną, vazoaktyviuosius peptidus (pvz., histaminą) (9). Tyrimai parodė, kad ambroksolis sumažino cisteinilo leukotrieno, IL-4, IL-13 ir histamino kiekį, taip pat histamino išsiskyrimą iš putliųjų ląstelių (9, 10). Astma sergantiems pacientams ambroksolis sumažino kvėpavimo takų jautrumą metacholinui, skyrus jį 14 dienų po 90 mg (9).
In vitro tyrimas atskleidė reikšmingą IL-1 išskyrimo iš makrofagų ir IL-2 išskyrimo iš mononuklearinių ląstelių periferiniame kraujyje ir bronchų alveoliniame lavaže sumažėjimą skyrus ambroksolį (9). Šis vaistas sumažino interferono gama išskyrimą. Tyrime su gyvūnais, sergantiems ūminiu plaučių uždegimu, ambroksolis sumažino IL-6 ir navikų nekrozės faktoriaus alfa kiekį (9, 10). Gibbs su bendraautoriais tyrimu įrodė, kad ambroksolis slopina imunoglobulino (Ig) E nulemtą histamino išskyrimą iš odoje esančių putliųjų ląstelių (11).
Antioksidacinis ambroksolio poveikis
Tyrimai atskleidė, kad ambroksolis pasižymi laisvuosius radikalus neutralizuojančiu poveikiu (9, 10, 12). Manoma, kad jis gali apsaugoti nuo oksidacinio streso, kurį sukelia tabako dūmai ir kitos įkvepiamos toksinės medžiagos (10). Tyrimas su laboratoriniais gyvūnais parodė, kad ambroksolis gali apsaugoti širdį nuo citotoksinių medžiagų (pvz., doksorubicino) sukeltos riebalų peroksidacijos (10). Ambroksolis slopina hialurono rūgšties skilimą bei peroksinitrito ir hipochloro rūgšties sukeltą alfa-1 antiproteinazės pažeidimą, superoksido anijono, vandenilio peroksido ir azoto oksido gamybą (9).
Dauguma tyrimų, vertinančių ambroksolio antioksidacines savybes, yra atlikti su laboratoriniais gyvūnais arba in vitro. Mokslinėje literatūroje randama nedaug tyrimų, atliktų su pacientais. Ambroksolis turi didelį afinitetą plaučių audiniui, todėl apie 20 kartų didesnė jo koncentracija nustatoma plaučiuose nei kraujo serume. Ambroksolis kvėpavimo takuose skatina surfaktanto gamybą (12). Surfaktanto sudėtyje randama antioksidantų. Taigi, didindamas surfaktanto kiekį, ambroksolis netiesiogiai sumažina oksidacinį stresą plaučiuose (12).
Ambroksolio poveikis antibiotikų prasiskverbimui į plaučių audinį
Moksliniai tyrimai pateikia duomenų, kad ambroksolis gali pagerinti antibiotikų prasiskverbimą į plaučių audinį. Vieno tyrimo metu 60 LOPL sergančių pacientų, atkosinčių pūlingų skreplių, buvo suskirstyti į 3 grupes. Jie buvo gydyti amoksicilinu, eritromicinu arba cefuroksimu. Daliai pacientų su antibakteriniu gydymu buvo skirtas ambroksolis (90 mg/d.), likusiems – placebas. Gydymas truko 7 dienas. 1 ir 7 gydymo dieną buvo tirta antibiotikų koncentracija kraujo serume ir bronchų sekrete. Rezultatai parodė, kad ambroksolis reikšmingai padidino antibiotikų koncentraciją bronchų sekrete, palyginti su placebu (13).
Kitame tyrime pacientams, sergantiems apatinių kvėpavimo takų bakterine infekcija, buvo skirtas gydymas amoksicilinu (1 500 mg/p.) arba amoksicilino (1 500 mg/d.) ir ambroksolio (90 mg/d.) deriniu. Rezultatai parodė, kad ambroksolio ir amoksicilino deriniu gydytiems pacientams amoksicilino koncentracija plazmoje ir skrepliuose buvo gerokai didesnė, palyginti su tiriamųjų, nevartojusių ambroksolio. Be to, ambroksolio vartoję pacientai greičiau nustojo karščiuoti (13).
Wang su bendraautoriais, atlikę in vitro tyrimus, nustatė, kad gydant Pseudomonas aeruginosa infekciją, ciprofloksacino bakterinis aktyvumas padidėja kartu skiriant ambroksolį (14).
Apibendrinimas
Kosulys yra svarbus organizmo apsauginis mechanizmas. Tai yra dažnas įvairių ligų simptomas. Kosulys skirstomas pagal trukmę (ūminis, poūmis ir lėtinis) ir pobūdį (produktyvus ir neproduktyvus). Ūminiam ar lėtiniam produktyviam kosuliui gydyti skiriami mukolitikai, kurių vienas atstovų yra ambroksolis. Jis suskystina gleives, suardydamas mukopolisacharidines grandines, todėl sekretas lengviau pasišalina iš kvėpavimo takų. Ambroksolis efektyviai sumažina kosulį tiek sergant ūmine viršutinių kvėpavimo takų virusine infekcija, tiek lėtinėmis kvėpavimo ligomis (LOPL). Moksliniai tyrimai rodo, kad ambroksolis pasižymi platesniu poveikiu – turi antiuždegiminių ir oksidacinį stresą mažinančių savybių. Yra įrodymų, kad šis vaistas sumažina LOPL paūmėjimų dažnį. Be to, vartojamas kartu su antibiotikais, ambroksolis pagerina jų prasiskverbimą į plaučių audinį.
Leidinys "Internistas" Nr. 1 2018 m.
LITERATŪRA
1. Brooks SM. Perspective on the human cough reflex. Cough 2011;7:10.
2. Pratter MR, et al. An empiric integrative approach to the management of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1 Suppl):222S-231S.
3. Song WJ, et al. The global epidemiology of chronic cough in adults: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2015;45(5):1479-81.
4. Martin MJ, Harrison TW. Causes of chronic productive cough: An approach to management. Respir Med. 2015;109(9):1105-13.
5. Holzinger F, et al. The diagnosis and treatment of acute cough in adults. Dtsch Arztebl Int. 2014;111(20):356-63.
6. Buch JG. Quick review of pharmacology. PDU Medical College, Rajkot, 2010.
7. Klyachkina IL. The new possibility for the treatment of acute cough. Vestn Otorinolaringol. 2015;80(5):85-90.
8. Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba. Available from URL: http://www.vvkt.lt/Vaistu-registracija. (žr. 2018-01-10).
9. Beeh KM, Beier J, Esperester A, Paul LD. Antiinflammatory properties of ambroxol. Eur J Med Res. 2008;13(12):557-62.
10. Malerba M, Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008;4(8):1119-29.
11. Gibbs BF, Wolff HH, Grabbe J. Ambroxol inhibits IgE-dependent mediator secretion from human skin mast cells. Inflamm Res. 2000;49(1):S17-8.
12. Gillissen A, Nowak D. Characterization of N-acetylcysteine and ambroxol in anti-oxidant therapy. Respir Med. 1998;92(4):609-23.
13. European Medicines Agency. Ambroxol and bromhexine containing medicinal products. 2015.
14. Wang W, Yu J, He Y, Wang Z, Li F. Ambroxol inhibits mucoid conversion of Pseudomonas aeruginosa and contributes to the bactericidal activity of ciprofloxacin against mucoid P. aeruginosa biofilms. APMIS. 2016 Jul;124(7):611-8.
