Eozinofilinis ezofagitas: diagnostika ir gydymas

Įvadas

Eozinofilinis ezofagitas (EoE) – lokali lėtinė uždegiminė liga, kuri kliniškai pasireiškia stemplės disfunkcijos simptomais, o histologiniais tyrimais nustatomas stemplės gleivinės eozinofilinis uždegimas. Eozinofilinį uždegimą sukelia Th2 limfocitų (antrojo tipo limfocitų pagalbininkų) nulemtas atsakas į maisto alergenus, šiems kontaktuojant su stemplės gleivine. Liga diagnozuojama įvertinus demografinių, klinikinių, endoskopinių ir histologinių požymių visumą. Deja, nėra klinikinio požymio, kuris būtų būdingas išskirtinai EoE [1].

Tai gana nauja liga. Pirmasis EoE atvejis aprašytas 1978 metais ir tuo metu vertintas kaip achalazija [2]. 9 dešimtmečio pradžioje pastebėti stemplės eozinofilijos, kuri anuomet laikyta refliuksinės ligos diagnostiniu kriterijumi, atvejai [3]. Prireikė 2 dešimtmečių įrodyti, kad EoE yra atskira liga, kurios simptomus sukelia stemplės funkcijos sutrikimas ir eozinofilų infiltracija [4]. Nustatyta, kad EoE yra paplitęs jaunesnių vyriškosios lyties atopiškų žmonių populiacijoje, o endoskopiniai radiniai skiriasi nuo gastroezofaginio refliukso ligos (GERL). Pradžioje EoE laikytas reta liga, bet greitai pastebėta, kad dažnis ir paplitimas smarkiai didėja [5]. Populiacijos tyrimais Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) ir Europoje įrodyta, kad tai yra tikras susirgimo dažnio augimas, o ne padidėjusio ligos įtarimo padarinys [6, 7]. Naujausių metaanalizių duomenimis, EoE paplitimas tarp suaugusių žmonių yra 32,5, o tarp vaikų – 30,9 atvejo 100 tūkst. gyventojų. Kitaip tariant, Vakarų civilizacijos šalyse 1 iš 3 tūkst. žmonių gyvena sirgdamas EoE [8]. Dažniausiai jis nustatomas 20–40 metų žmonėms, tačiau pasireikšti gali bet kurio amžiaus žmogui [9] .

Norint diferencijuoti EoE nuo GERL, anksčiau buvo rekomenduojama gydyti pacientus 2 mėnesius dvigubomis protonų siurblio inhibitorių (PSI) dozėmis, manant, kad gydymo efektas padės diferencijuoti tarp EoE ir GERL [10]. Tačiau pastebėta, kad net nesant GERL požymių ir skiriant gydymą PSI daliai pacientų pagerėdavo ir simptomai, ir histologiniai pokyčiai [11]. Tad buvo išskirtas EoE subfenotipas, kuris pasižymi geru atsaku į gydymą PSI, o gydymo PSI kaip diagnostinio mėginio buvo atsisakyta [12]. Taigi nėra aišku, kaip patikimai diferencijuoti tarp EoE ir GERL. Be to, yra ir kitų ligų, kuriomis sergant yra infiltruojama stemplės gleivinė eozinofilais – eozinofilinis gastroenteritas, celiakija, Crohno liga, achalazija, vaistų sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos [1].

Simptomai

EoE simptomai turi savo seką nuo ankstyvosios vaikystės iki suaugusiųjų amžiaus (1 lentelė). Difuzinis stemplės gleivinės uždegimas, tikėtina, trunka daugelį metų, kol sukelia remodeliaciją ir fibrozinius stemplės pokyčius. Simptomai vaikystėje yra įvairūs ir pasireiškia augimo sutrikimu, maitinimo sunkumais, pykinimu, vėmimu, pilvo skausmu. Vyresniems vaikams simptomai tampa labiau ezofaginiai – rėmuo, krūtinės skausmas, ankstyvi disfagijos simptomai (lėtas ir išrankus valgymas). Paaugliams ir suaugusiesiems išsivysto ir ryškėja stemplės susiaurėjimui būdingi simptomai: kieto maisto sukeliama disfagija, maisto strigimas, galintis sukelti stemplės perforaciją (Boerhaaveʼo sindromas) [1]. Atsiradus daugiau duomenų apie šią ligą, aiškėja, kad toks scenarijus būna ne visuomet. Pavyzdžiui, krūtinės skausmas ir rėmuo gali būti vieni pagrindinių simptomų suaugusiesiems ir, atvirkščiai, mokyklinio amžiaus ligoniams liga gali pasireikšti disfagija [14].

1 lentelė. EoE simptomai vaikams ir suaugusiesiems [1]

Taigi simptomai gali būti tiesiogiai susiję su liga arba pasireikšti kaip kompensaciniai, su liga leidžiantys susigyventi įpročiai.

Be to, EoE yra susijęs ir su kitomis atopinėmis ligomis (alerginiu rinitu, astma, atopiniu dermatitu ir su IgE sukelta alergija maistui) [15, 16].

Ligos aktyvumo vertinimo sistemos

Siekiant dokumentuoti simptomų intensyvumą, dažnį ir nuolatinumą, įvertinti gydymo efektyvumą, ligos pokyčius bėgant laikui, pasiūlytos įvairios ligos vertinimo balais sistemos ir klausimynai. Vienas tokių yra EoE aktyvumo indeksas. Taikant šią sistemą, įvertinami sergančių suaugusių žmonių simptomai, elgesio adaptaciją, veiklos aktyvumas suaugusiems žmonėms per 1,7 ir 30 dienų. Balų suma yra disfagijos sunkumo rodiklis, puikiai galintis dokumentuoti disfagijos epizodų dažnį, intensyvumą, trukmę ir maisto įstrigimo dažnį; įprasto maisto valgymo laiką, skausmo dažnį valgant. Ši simptomų įvertinimo sistema įvertina ir tokius adaptacinius simptomus kaip lėtas valgymas, ilgas kramtymas, maisto vengimas. Įvertinimas balais gerai koreliuoja su histologiniais ir endoskopiniais radiniais [1, 13].

Be minėto EoE aktyvumo indekso yra sukurtos ir kitos sistemos: Mėjų klinikos Disfagijos klausimynas, Cincinačio universiteto Vaikų EoE simptomų įvertinimo sistema ir kt. [1]. Dauguma šių sistemų yra gana komplikuotos bandant pritaikyti klinikiniame darbe, bet yra sukurtos ir paprastesnės. Pavyzdžiui, Disfagijos simptomų klausimyne yra tik 3 klausimai, užduodami kasdien per 30 dienų: Ar valgėte šiandien kietą maistą? Ar maistas slinko lengvai ar strigo? Ar blogiausiu apsunkinto rijimo momentu darėte ką nors, kad maistas lengviau slystų? [17]. Klausimynai turėtų būti naudojami ligos eigai stebėti.

Endoskopija

Pacientams, sergantiems EoE, dažnai tenka kartoti endoskopijos tyrimus. Tyrimo metu stebimi požymiai, būdingi ūminiam uždegimui (gleivinės edema, baltas eksudatas, išilginės vagos) ir remodeliacijai (žiedai ir striktūros). Be to, atliekant endoskopiją, atliekama ir stemplės gleivinės biopsija. Normaliai atrodanti stemplė nustatoma apie 5 proc. ligonių [18]. Tipiški pokyčiai vaikams ir suaugusiesiems skiriasi. Kaip ir simptomai, vaikams būdingesni uždegiminiai endoskopiniai pokyčiai, o suaugusiesiems dažnai nustatomi mišrūs uždegiminiai ir fibroziniai pokyčiai (žiedai, striktūros) [19–21]. Siekiant standartizuoti endoskopinius radinius stebint ligos aktyvumą, sukurta ir endoskopinio įvertinimo balų sistema [18]. Deja, endoskopiniai radiniai nėra nei jautrūs, nei specifiški ligai.

Radiologija

Kontrastinė ezofagografija, naudojant bario suspensiją, yra papildomas tyrimas, ypač tiriant paauglius ir suaugusius pacientus. Šiuo tyrimu nustatomos striktūros. Jų nustatymui radiologinio tyrimo jautrumas yra didesnis nei endoskopija. Šis tyrimas padeda nustatyti disfagijos priežastį pacientams, kurių endoskopiniai tyrimai yra beveik normalūs. Bario suspensijos ezofagogramos padeda aptikti žiedus, planuoti endoskopiją ir plėtimus, ypač esant siauroms proksimalinėms striktūroms ar mažo diametro stemplei [1]. Vaikams bario radiografijos tyrimas ribotas, tačiau viename tyrime su 22 vaikais net pusei jų striktūros buvo nustatytos kontrastine ezofagograma, o ne endoskopu [22].

Histologija

EoE diagnozė patvirtinama histologiniais tyrimais. Atliekant endoskopiją, turi būti paimtos 6–8 biopsijos iš distalinės bei vidurinės ir / ar proksimalinės stemplės dalies [23]. Tiriant biopsinę medžiagą, eozinofilų skaičius gleivinėje turi būti >15 regėjimo lauke. Tai yra sine qua non, nustatant aktyvaus EoE diagnozę [5]. Daugybinės biopsijos reikalingos dėl stemplės eozinofilinio uždegimo netolygumo, kuris gali būti net aktyvios ligos formos pacientams.

Be eozinofilijos, nustatomi ir kiti histologiniai požymiai: spongiozė (tarpląstelinio tarpo išsiplėtimas), putliųjų ląstelių ir limfocitų skaičiaus padidėjimas, bazinės zonos hiperplazija [24, 25]. Sukurta EoE histologinio įvertinimo balais sistema [25]. Vertinami 8 parametrai – eozinofilų tankis, bazalinio sluoksnio hiperplazija, eozinofilų abscesai, eozinofilinio paviršiaus sluoksnis, tarpląstelinio tarpo išsiplėtimas, epitelio pažeidimas, epitelio diskeratozė, lamina propria fibrozė. Histologinių radinių įvairovė rodo, koks skirtingas gali būti morfologinis atsakas į uždegimą.

Nauji tyrimo būdai

Endoskopinių ir histologinių tyrimų kaina, jų metu patiriamas diskomfortas ir kartojamų procedūrų rizika verčia ieškoti naujų tyrimo metodų, kurie būtų pigesni ir / ar mažiau invaziniai stebint ligos eigą. Bandomi tokie tyrimai:

• transnazalinė endoskopija (nereikia paciento slopinimo, gerai apžiūrima gleivinė, galima paimti pakankamą biospinės medžiagos kiekį) [26];  
• stemplės varžos matavimas (tarpląstelinio tarpo išsiplėtimas dėl skysčių ir elektrolitų priplūdimo padidina epitelio elektrinį laidumą) [27];
• impedanso planimetrija (stebimas stemplės spindžiu traukiamo išpūsto baliono slėgio pokytis, taip įvertinant stemplės gleivinės sustorėjimą, pokyčius, nulemtus fibrozinių procesų) [28].

Pakartotinų biopsijų poreikį galėtų išspręsti ląstelių kempinės (angl. cytosponge) tyrimas. Jo metu nuryjama pririšta želatininė kapsulė su suspaustu tinkleliu. Per 5 min., kapsulei ištirpus, tinklelis išsiplečia iki 3 cm skersmens sferos. Ją traukiant aukštyn, perbraukiama gleivinė ir gaunamas pakankamas medžiagos kiekis histologiniam ar imunohistocheminiam tyrimui. Eozinofilų skaičius mėginyje gerai koreliuoja su medžiaga, gaunama atliekant endoskopiją, procedūrą pacientai toleruoja daug lengviau [29].

Kraujo žymenys

Žinoma daug medžiagų, kurių kiekis padidėja sergant EoE (eotaksinas-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, transformuojantis augimo faktorius beta ir kt.), tačiau nė viena jų kol kas netinka nei diferencijuojant ligą, nei stebint jos aktyvumą [1].

Šlapimo žymenys

Nustatyta, kad 3-bromtirozinas, cheminis EoE aktyvumo žymuo, susidarantis eozinofilų peroksidazei halogenizuojant tirozino liekanas, būna padidėjęs 93 kartus, palyginti su nealergiškų žmonių kontroline grupe, ir 13 kartų, palyginti su atopiškais žmonėmis. Šis rodiklis yra potencialus žymuo diferencijuojant aktyvią ir neaktyvią EoE formas [30].

Alergologinis ištyrimas

Sutariama, kad EoE yra alerginė liga, sukeliama įvairių maisto produktų, todėl alergeno nustatymas yra svarbi diagnostikos dalis, atverianti kelią efektyviam nemedikamentiniam gydymui [1]. Deja, visi turimi tyrimo būdai, paremti IgE sensibilizacijos nustatymu, turi minimalią reikšmę nustatant ligą sukeliantį maisto alergeną [10, 31]. Šiuo metu vienintelis patikimas ir efektyvus kelias siekiant nustatyti maisto alergeną yra pradėti eliminacinę dietą (tai jau yra gydymas) ir patvirtinti histologinius pokyčius po kiekvieno maisto produkto įtraukimo ar pašalinimo [31]. Kita vertus, alergologinis ištyrimas tokiems pacientams yra reikalingas dėl egzistuojančio ryšio su nuo IgE priklausančiomis ligomis. Pavyzdžiui, nemažai pacientų EoE paūmėjimai būdingi tada, kai yra didelis įkvepiamųjų alergenų kiekis ore, o didelė dalis iki EoE išsivystymo sirgo alerginiu rinitu [15]. Yra aprašyti EoE išsivystymo ir paūmėjimų atvejai taikant specifinę alergenų imunoterapiją [32]. Augalų žiedadulkių alergenai turi panašius antigeninius epitopus maisto produktuose, tad pacientams, sergantiems kvėpavimo takų alergija ir EoE, galimos kryžminės reakcijos į augalinio maisto alergenus. Duomenų, kurie rodytų, kad ekstraezofaginių alerginių ligų kontrolė sumažina EoE aktyvumą, nėra [1].

Gydymo galimybės: vaistai, dieta ir plėtimas

EoE panašus į 2 ligas – alergines kvėpavimo takų ligas (dėl patomechanizmo, kai pasireiškia Th2 limfocitų nulemtas imuninis atsakas) ir į GERL, todėl EoE gydyti buvo išbandyti vaistai, kuriais gydoma ir bronchų astma, ir refliukso liga [1].

Kortikosteroidai

1998 metais buvo įrodytas sisteminių kortikosteroidų (KS) efektyvumas gydant vaikų EoE. Jau po kelių mėnesių tyrėjai nustatė, kad galima efektyviai gydyti EoE ir nuryjamais vietiniais KS. Tik po 10 metų prospektyviniais, kontroliuojamaisiais tyrimais įrodyta, kad vietiškai vartojamas flutikazonas yra saugesnis nei sisteminiai KS ir yra lygiai toks pat efektyvus siekiat histologinės ir simptomų remisijos [33–35]. Gali būti naudojamas dozuotas aerozolinis inhaliatorius (budezonidas, flutikazonas), tik reikia nepamiršti, kad vaistas yra nuryjamas, o ne įkvepiamas. Svarbu skirti pakankamą dozę. Pavyzdžiui, flutikazonas buvo naudojamas: 176 µg/d. – 1–4 metų vaikams, 440 µg/d. – 5–10 metų vaikams, nuo 880 µg/d. iki 1 760 µg/d. – nuo 11 metų, nors bandytos ir didesnės, 1 760 µg/d. – vaikams nuo 3 metų [36, 37]. Budezonido dozavimas: 1 mg 1 k./d. – vaikams iki 10 metų, 1 mg 2 k./d. – vaikams nuo 10 metų [38]. Suaugusiesiems pradinis gydymas gali būti 1 mg budezonido ar 800 μg flutikazono 2 k./d. [1]. Rekomenduojama 30 min. po vaistų panaudojimo nevalgyti ir negerti. Gydymas vietiniais KS yra efektyvesnis, jeigu vartojami klampūs geriamieji preparatai (pvz., maišant budezonido respulių turinį su tirštikliu sukraloze, medumi, agavos nektaru, kt.) [38]. EoE yra lėtinė liga, nutraukus KS vartojimą recidyvas galimas jau po kelių savaičių [39], todėl dauguma ligonių turi būti gydomi ilgai. Yra atlikta nedaug tyrimų, kuriai būtų įvertinatas ilgalaikio gydymo efektyvumas; skiriant mažą budezonido dozę (0,25 mg 2 k/d.), visą histologinę remisiją 1 metus pavyksta išlaikyti 35,7 proc. pacientų [41]. Tam tikroms pacientų grupėms rekomenduotinas ilgalaikis gydymas (2 lentelė) [1].

PSI

Yra bent 2 priežastys, kodėl sergant EoE verta pabandyti gydymą PSI. Pirma, dėl dažno GERL ir EoE paplitimo dauguma pacientų serga abiem ligomis [14]. Antra, sergančių EoE pacientų stemplės gleivinė yra daug jautresnė, todėl rūgštus skrandžio turinys sukelia didesnį skausmą [40]. Rūgštingumo mažinimas gali sumažinti EoE simptomus. Buvo nustatyta, kad kai kuriems pacientams (vaikams ir suaugusiesiems) su tipiškais EoE požymiais ir paneigus GERL, gydymas PSI monoterapija gali būti efektyvus [11].

Biologinė terapija

Mepolizumabas ir reslizumabas, selektyvūs humanizuoti antikūnai prieš IL-5, teoriškai galėtų būti efektyvūs susirgus eozinofiline liga [1]. Atlikus kontroliuojamuosius tyrimus vaikams ir suaugusiesiems, anti-IL-5 sumažino periferinę ir kraujo eozinofiliją, buvo saugūs vartoti, tačiau klinikinis efektas buvo minimalus, o neeozinofilinės uždegimo ląstelės išliko stemplės audiniuose, taigi mepolizumabas ir reslizumabas nerekomenduojami įprastiniam EoE gydymui [42, 43]. Infliksimabas (anti-TNF) nesumažina nei infiltracijos eozinofilais, nei simptomų [44]. Bandytas gydymas ir omalizumabu, tačiau anti-IgE pasirodė ne ką geriau nei placebas, o tai tik patvirtina, kad EoE yra ne nuo IgE priklausoma liga [10].

IL-13 yra Th2 limfocitų išskiriamas citokinas. Atliekant klinikinius tyrimus su anti-IL-13 preparatu, 3 infuzijos per 8 savaites sumažino stemplės eozinofiliją 60 proc. Eozinofilų skaičiaus ir simptomų sumažėjimas išliko 6 mėnesius [45]. Efektyvumo ir saugumo duomenys rodo, kad nauji biologinės terapijos preparatai, IL-13 antagonistai, turėtų būti efektyvūs pacientams, sergantiems sunkia EoE forma [45, 46].

Imunomoduliatoriai

Viename iš nedidelių tyrimų 3 pacientams, sergantiems steroidams atspariu EoE, gydymas azatiaprinu ir 6-merkaptopurinu sukėlė ir išlaikė simptomų remisiją [47], bet kontroliuojamųjų tyrimų nėra atlikta.

Gyd. alergologas ir klinikinis imunologas Kęstutis Černiauskas 

Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Krūtinės ligų, imunologijos ir alergologijos klinika

Tęsinys žurnale "Internistas" priede "Alergija. Astma. Imunologija", 2018.