Helicobacter pylori infekcija: šiandienos suvokimas ir gydymas

Ričardas Kundelis / Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos fakultetas

Įvadas

Helicobacter pylori laikoma pagrindine lėtinių skrandžio infekcijų priežastimi. Mokslininkų teigimu, mažiausiai pusė pasaulio populiacijos yra užsikrėtę šia bakterija. Neseniai atliktoje pasaulinį H. pylori paplitimą nagrinėjančioje metaanalizėje nustatyta, kad infekuotųjų pasaulyje yra 44,3 proc.; didžiausia įtaka stebėta Nigerijoje (89,7 proc. populiacijos), mažiausia – Indonezijoje ir Jemene (atitinkamai 10,0 proc. ir 8,9 proc.) (1). Tokie ryškūs skirtumai tarp šalių siejami su socialinės ir ekonominės padėties, urbanizacijos ir sanitarinių sąlygų kokybės skirtumų (2). Nors tikslus šio mikroorganizmo patekimo į organizmą būdas nėra aiškus, šiandien turimi įrodymai leidžia teigti, kad, kaip ir sergant daugeliu virškinimo trakto infekcijų, šiai bakterijai būdingas fekalinis-oralinis perdavimo būdas (3, 4). Atkeliavusi į skrandį, H. pylori lokalizuojasi specifinėse jo srityse, pavyzdžiui, kūne ar prievarčio urve – šiose srityse bakterijos lengviausiai išgyvena rūgščioje terpėje, sudaro kolonijas – vystosi persistuojantis infekcinis procesas (5). Infekcijai nusistovėjus, gali pradėti formuotis skrandžio ir dvylikapirštės žarnos srities komplikacijos – pacientai pradeda jausti dispepsijos simptomus, pasireiškia gastritas, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos, skrandžio vėžys, skrandžio gleivinėje esančio limfoidinio audinio sankaupų B ląstelių limfoma (6). Svarbu pastebėti, kad skrandžio vėžys – viena opesnių visuomenės sveikatos problemų, užimanti 3 vietą pagal mirčių dažnį nuo onkologinių ligų (7, 8).
Pastaraisiais metais pastebėta, kad, be virškinimo trakto komplikacijų, H. pylori gali sukelti keletą kitų ekstragastrinių komplikacijų. Epidemiologiniai tyrimai atskleidė sąsają tarp H. pylori infekcijos ir išeminės širdies ligos, neurodegeneracinių ligų bei hematologinių sutrikimų (geležies stokos anemijos, imuninės trombocitopeninės purpuros ir vitamino B12 trūkumo) (6, 9, 10). Bellos su bendraautoriais neseniai nustatė, kad nėštumo metu esanti aktyvi H. pylori infekcija didina preeklampsijos (reikšmingas veiksnys, galintis sukelti tiek motinos, tiek vaisiaus mirtį) išsivystymo tikimybę (11). Hyperemesis gravidarum – gausus vėmimas nėštumo metu – dar viena komplikacija, pasireiškianti 2,0 proc. moterų, kurioms ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu buvo nustatyta H. pylori infekcija (12). Cen su bendraautoriais 18 studijų ir 1 544 tiriamųjų apimančioje metaanalizėje pastebėjo, kad H. pylori infekcija vidutiniškai 3 kartus didina tulžies pūslės ligų, tokių kaip cholecistitas arba tulžies pūslės akmenligė, riziką (13). Teigiamų serologinių H. pylori infekciją patvirtinančių reakcijų rezultatai siejami su ne alkoholinės kilmės kepenų suriebėjimu, kitomis šio organo ligomis (14). Atsižvelgiant į visus klinikinių tyrimų įrodymus, Mastrichto ir Florencijos sutarime rekomenduoja skirti H. pylori naikinantį gydymą tiek esant šioms, tiek minėtoms gastrointestinalinėms komplikacijoms (15).
Jei eradikacinis gydymas paskiriamas prieš prasidedant ikinavikiniams procesams (atrofijai, žarnyno ląstelių metaplazijai ar displazijai), jis statistiškai reikšmingai mažina skrandžio vėžio išsivystymo riziką. Tame pačiame klinikiniame tyrime įrodyta, kad šis būdas – vienintelė efektyvi šios patologijos prevencijos strategija (16). Planuojami populiacijos atrankinius tyrimus ir atrinktųjų gydymą, vis dar kyla diskutuojama, kuriuos asmenis pradėti gydyti ir kaip gydymas turėtų atrodyti. Dėl šios priežasties straipsnyje apibendrinama bene naujausia informacija apie indikacijas H. pylori infekcijos diagnostikai bei efektyvią antibiotikų terapiją.

Virulentiškumo veiksniai, susiję su skrandžio ir dvylikapirštės žarnos ligomis

Nors sergamumas H. pylori infekcija daugelyje šalių mažėja, tačiau pasaulyje skrandžio vėžys tebėra didelė visuomenės sveikatos problema (7). Nepaisant su šeimininku ir jo skrandyje esančia terpe susijusių veiksnių, bakterijų virulentiškumo veiksniai atlieka gana svarbų vaidmenį H. pylori patogenezėje. Tokie virulentiškumo veiksniai, kaip su citotoksinu susijęs genas A (CagA) ir vakuolizuojantis citotoksinas A (VacA), yra bene daugiausiai ištirti ir labiausiai siejasi su skrandžio epitelio ląstelių apoptoze ir sunkių komplikacijų išsivystymu (17, 18). CagA yra onkogeninis baltymas, turintis EPIYA (Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala) motyvą; po CagA patekimo į šeimininko epitelines ląsteles per IV tipo sekrecijos sistemą, kuri formuoja adatas primenančias struktūras, o EPIYA motyve esantis tirozinas yra fosforilinamas (19). CagA gali turėti 4 skirtingus EPIYA motyvo tipus – A, B, C ir D, priklausomai nuo geografinio regiono. Vakarų šalyse vyrauja A, B ir C tipai, Rytų Azijoje – A, B ir D (20). Kadangi pirmieji 2 tipai nepriklauso nuo geografinės vietos, atidžiausiai šiuo nagrinėjami C ir D tipai, kurie turi didžiausią įtaką CagA virulentiškumui. Naujausiose metaanalizėse pastebėta, kad Azijoje CagA, turinti bent vieną EPIYA-D motyvą, statistiškai reikšmingai siejosi su padidėjusia skrandžio vėžio išsivystymo rizika, o EPIYA-C – skrandžio opalige; svarbu pastebėti, kad Europoje ir JAV šie duomenys skiriasi: daugiau nei vieną EPIYA-C motyvą turintis CagA labai didino skrandžio vėžio riziką (21). VacA yra egzotoksinas, veikiantis per keletą ląstelinių mechanizmų, ilgainiui sukeliantis šeimininko ląstelių vakuolizaciją ir apoptozę (22).
Prie kraujo grupės prisijungiantis adhezinas (BabA) – vienas didžiausių bakterijos išorinės membranos baltymų bei dar vienas reikšmingas virulentiškumo veiksnys, padedantis mikroorganizmui prisitvirtinti prie šeimininko epitelio ląstelių. Tai sudaro galimybę integruoti CagA geną į šeimininko ląstelių genomą, kurio veikimas jau buvo aptartas (23, 24). Kiti paviršiniai baltymai, tokie kaip išorinis uždegiminis baltymas A (OipA), prie sialo rūgšties prisijungiantis adhezinas (SabA), dvylikapirštės žarnos opas skatinantis baltymas A (DupA), siejami su skrandžio epitelio ląstelių apoptoze ir kitomis sunkiomis komplikacijomis – skrandžio opalige ar vėžiu (25–29).
Neseniai nustatyta, kad, be rūgštis neutralizuojančios funkcijos, ureazė (dar vienas stiprus virulentiškumo veiksnys) skatina ir angiogenezę – itin svarbus reiškinys navikų augimo bei metastazinės diseminacijos procesuose sergant skrandžio vėžiu (30, 31). Tyrime, kuriame buvo atliekama in vitro endotelio membraninių tunelių bei in vivo choloalantojinės membranos (CAM) analizė, pridėjus H. pylori gaminamos ureazės, pastebėti įdomūs dalykai: iš žmogaus bambagyslės kraujagyslių endoteliocitų bei CAM ši medžiaga suformavo vamzdelius primenančias struktūras (32). Dar vienas genas (hp0169), koduojantis H. pylori gaminamą kolagenazę, siejamas su patogenišku poveikiu šeimininko ląstelėms – gyvybingumo mažinimu bei apoptozės aktyvinimu (33). Taigi H. pylori padermės, turinčios šiuos virulentiškumo veiksnius, laikomos labiausiai patogeniškomis. Dėl šios priežasties įvertinti tokius veiksnius svarbu nustatant riziką ir klinikinės baigties prognozę.

H. pylori infekcijos diagnostikos aspektai

H. pylori infekcijos diagnozė patvirtinama tiek invazyviais (pvz., endoskopiju atliekamos biopsijos histopatologinė ir mikrobiologinė analizė bei greitasis ureazės testas), tiek neinvazyviais (pvz., šlapalo ir iškvepiamo oro, išmatų imuloginiai bei serologiniai tyrimai) metodais (34). Vis dėlto viskas yra kur kas subtiliau: geografinėse srityse, kuriose H. pylori infekcijos ir su amžiumi susijusio skrandžio vėžio dažnis yra mažesnis, specialistai dažniau renkasi neinvazyviuosius metodus, o vietose, kur padėtis priešinga, endoskopija rekomenduojama visiems pacientams, vyresniems nei 60 metų (kai kuriose Europos šalyse dar jaunesniems), bei asmenims, kurių šeimos anamnezėje būta skrandžio vėžio atvejų. Prieš 10 metų Japonijos Helicobacter tyrimų draugijos gairėse pagaliau nurodyta kryptis visiems sveikatos priežiūros specialistams: H. pylori infekcijos diagnozė turėtų būti patvirtinama bent vienu inzavyviu ir neinvazyviu metodu (35). Vienintelė išimtis – atrankiniai tyrimai: šiais atvejais su endoskopija susijusių diagnostinių tyrimų dėl invazyvumo, kainos ir prieinamumo atsisakoma (36). Be to, Amerikos gastroenterologijos koledžas (AGK) bei Kanados gastroenterologų draugija, įvertinę galimus endoskopijos nepageidaujamus reiškinius, papildė šias mintis: viršutinio virškinimo trakto endoskopija turėtų būti atliekama visiems dėl virškinimo sutrikimų besikreipiantiems pacientams, vyresniems nei 60 metų, arba tiems, kurių šeima ar geografinis regionas priklauso didelės skrandžio vėžio išsivystymo rizikos grupei (37). Ryškus skirtumas pastebimas Europoje: endoskopija atliekama vyresniems nei 45 metų asmenims, kuriems nustatyti predisponuojantys veiksniai, tokie kaip didelė skrandžio vėžio išsivystymo rizika (38).
Šiame klinikiniame kontekste, nepaisant galimų šių tyrimų trūkumo, neinvazyvūs metodai – pirmasis pasirinkimas ankstyvosios intervencijos programoms. Pavyzdžiui, šlapalo ir iškvepiamo oro testas šiuo metu laikomas bene efektyviausiu H. pylori infekcijos atrankiniu tyrimu dėl jo neinvazyvumo bei didelio jautrumo. Kita vertus, tai santykinai brangus ir masių spektrometrijos analizės metodų, kurių gali trūkti mažiau finansinių išteklių turinčiose geografinėse vietose, reikalaujantis tyrimas (15, 39). Nors rizika ir maža, klaidingai teigiamų ar neigiamų rezultatų tikimybė išlieka. Pavyzdžiui, Neisseria flavescens ir Pseudomonas fluorescens – ureazę produkuojančios bakterijos, formuojančios kolonijas skrandyje sergant gastritu, – gali nulemti klaidingai teigiamus šio tyrimo rezultatus (40, 41). Vaikams H. pylori infekcijos diagnostikai taikytinas išmatų imunologinis tyrimas, tačiau yra keletas specifinių ypatumų: klinikiniuose tyrimuose pastebėta, kad pacientams, kuriems nustatyta maža bakterijų koncentracija žarnyne arba vyksta aktyvus kraujavimas iš skrandžio opos, šis tyrimas gali būti mažo jautrumo bei specifiškumo (42, 43). Apibendrinant galima teigti, kad tam tikro diagnostinio tyrimo parinkimas turėtų priklausyti nuo individualių pacientą veikiančių veiksnių, tyrimo tikslumo ir prieinamumo.

Strategija testuok ir gydyk

Nors beveik visiems H. pylori infekuotiems asmenims atlikus biopsijos mėginio histologinį tyrimą nustatoma aktyvi lėtinio gastrito fazė, o klinikinės infekcijos išeigos yra gana nenuspėjamos: pradedant kliniškai nepasireiškiančiomis formomis ir baigiant sunkiomis komplikacijomis – skrandžio opalige ar skrandžio vėžiu; vis dėlto šių dalykų dažniausiai pavyksta išvengti taikant eradikacinį gydymą (44). Ne viename tyrime pastebėti du dalykai: taikant eradikacinį gydymą sveikiems asmenims, statistiškai reikšmingai sumažinama skrandžio vėžio rizika, tačiau jau susiformavus ikinavikiniams procesams – žarnyno vientisumo pažeidimams, epitelio ląstelių displazijai ar metaplazijai – šio gydymo efektyvumas lamai mažas (16, 45–49). Įdomūs pastebėjimai aptariami bene naujausiame Pietų Korėjoje atliktame klinikiniame tyrime. Po endoskopinio ankstyvosios stadijos skrandžio naviko pašalinimo taikomas eradikacinis gydymas statistiškai reikšmingai padėjo išvengti ateityje išsivystančio skrandžio vėžio (50). Efektyvus gydymas mažina infekcijos perdavimo riziką kitam asmeniui. Kioto pasaulinio sutarimo pranešime, prie kurios prisidėjo Japonijos ir Azijos, t. y. Ramiojo vandenyno regiono gastroenterologų draugijos, Europos Helicobacter tyrimų grupė, Sveiko skrandžio iniciatyva ir gastroenterologijos tarptautinės ligų klasifikacijos 11 redakcijos (TLK-11) darbo grupės atstovai, rekomenduojama atlikti tyrimus dėl H. pylori sukelto gastrito visiems asmenims, vyresniems nei 12 metų, ir, nustačius teigiamus atvejus, skirti eradikacinį gydymą nepriklausomai nuo kliniškai pasireiškiančių požymių ar gretutinių ligų (51).
Remiantis šiuo pranešimu, jau minėtame Mastrichto ir Florencijos sutarime patariama taikyti testuok ir gydyk strategiją pacientams, jaučiantiems dispepsijos simptomus. Šiame pranešime pateikiamos svarbios rekomendacijos, susijusios ir su hematologiniais sutrikimais: pacientams, kuriems nustatoma geležies stokos anemija, imuninė trombocitopeninė purpura ir vitamino B12 trūkumas, turėtų būti skiriamas eradikacinis gydymas dėl glaudžių H. pylori infekcijos sąsajų su šiomis klinikinėmis būklėmis (15). Vis dėlto dėl mažo su H. pylori susijusio skrandžio vėžio paplitimo JAV AGK rekomenduoja atlikti H. pylori infekciją patvirtinančius tyrimus, jei pacientams nustatomi šie predisponuojantys veiksniai: skrandžio opaligė, ligos anamnezėje – mažo laipsnio skrandžio gleivinėje esančio limfoidinio audinio limfoma ar endoskopinė ankstyvojo skrandžio vėžio rezekcija šeimos anamnezėje. Bankoko sutarimo pranešime, kuriame aptariamos Pietryčių Azijos šalys (Indonezija, Tailandas, Filipinai, Malaizija, Singapūras, Vietnamas, Mianmaras, Kambodža, Laosas ir Brunėjus), akcentuojama, kad šiose geografinėse vietose H. pylori infekcija dažniau pasireiškia tarp dispepsijos simptomus išsakančių pacientų, todėl išplėstinė šios infekcijos diagnostika šiose valstybėse turėtų būti atliekama visiems pacientams, kuriems objektyviai patvirtinta lėtinė dispepsija (52, 53). Apibendrinant galima teigti, kad H. pylori infekcijos diagnostika turėtų glaudžiai sietis su sveikatos priežiūros sistemos geografine vieta. Nepaisant taikomų diagnostikos metodų, visiems pacientams, kuriems objektyviai nustatyta H. pylori infekcija, reikėtų skirti eradikacinį gydymą, kuris priklauso nuo antibiotikų atsparumo tam tikroje geografinėje zonoje.

Dabartinės pirmojo pasirinkimo gydymo strategijos

Pirminė pacientų, kuriems nustatyta H. pylori infekcija, gydymo strategija turi didžiausią absoliučią tikimybę visam laikui išnaikinti bakterijas. Dėl šios priežasties pirmosios eilės eradikacinis gydymas atlieka itin svarbų vaidmenį sergant H. pylori sukelta infekcija. Be to, pirmosios eilės gydymas privalo būti paskiriamas atsižvelgiant į vietinius atsparumo antibiotikams duomenis. Klaritromicinas (makrolidų grupės antibiotikas) ilgą laiką sudarė H. pylori eradikacinio gydymo pagrindą, tačiau šiuo metu pirmuoju pasirinkimu laikoma triguba terapija protonų siurblio inhibitoriais (PSI), klaritromicinu ir amoksicilinu (arba metronidazolu, jei geografinėje vietoje nėra atsparumo jam) tose geografinėse zonose, kuriose padermių atsparumas klaritromicinui nesiekia 15 proc. Viršijus šią reikšmę, 10–14 dienų taikomas alternatyvus gydymas 4 preparatais. Prie jau skiriamų 3 medikamentų pridedamas bismutas arba metronidazolas – pirmasis derinys skiriamas dažniau (15, 52). Dar viena alternatyva didelio atsparumo srityse – klaritromicino pakeitimas levofloksacinu (fluorochinolonų grupei priklausantis antibiotikas). Šis vaistų derinys gali būti skiriamas: arba trigubas PSI, levofloksacino ir metronidazolo mišinys 10–14 dienų, arba du nuoseklūs 5–7 dienų kursai, pradedant PSI ir amoksicilinu, baigiant PSI, levofloksacinu bei metronidazolu. Žinoma, vaistų parinkimas tiesiogiai siejasi nuo geografinio regiono ir jam būdingo atsparumo antibiotikams. Specialistų manymu, vietovėse, kur atsparumas klaritromicinui viršija 15–20 proc. ir būdinga didelė skrandžio vėžio išsivystymo rizika, kur kas saugiau būtų naudoti rezervinius medikamentų derinius (54).
Pabaigus pirmąjį antibiotikų kursą, eradikacinio gydymo efektyvumas turėtų būti vertinamas naudojant šlapalo ir iškvėpimo testą (15). Vystantis daugeliui antimikrobinių preparatų atsparioms kitų bakterijų padermėms, tendencijos, susijusios su H. pylori, nesiskiria: mokslininkų nuomone, taip susiklostė dėl per didelio ir netikslaus antibiotikų vartojimo gydant kitų sistemų ar bakterinių padermių sukeltas infekcijas, ypač besivystančiose šalyse (55). Neseniai pradėta taikyti išmatų mėginio polimerazės grandininė reakcija leidžia nustatyti ne tik H. pylori padermes, bet ir atsparumą klaritromicinui lemiančias genų mutacijas (56). Šis neinvazyvus metodas turėtų sumažinti endoskopu atliekamų biopsijų skaičių, siekiant atlikti antibiotikogramą.

Atsparumo klaritromicinui ir metronidazolui geografinis pasiskirstymas

Nors atsparumo antibiotikams statistika skirtingose šalyse ir regionuose skiriasi, didėjantis bendras bakterijų rezistentiškumas antimikrobiniams preparatams – viena didžiausių sveikatos priežiūros problemų daugelyje šalių (57). 2017 metais objektyviai įvertinusi galimą grėsmę, Pasaulio sveikatos organizacija H. pylori buvo įtraukta į prioritetinį antibiotikams atsparių bakterijų sąrašą bei priskirta prie bene dažniausių visuomenėje įgytų infekcijų sukėlėjų, jei padermė yra atspari klaritromicinui (61). Kadangi klaritromicinas ir metronidazolas yra pagrindiniai standartinio gydymo komponentai, bakterijų padermių atsparumas jiems padeda numatyti jo sėkmingumą; kiekvienas toje srityje dirbantis sveikatos priežiūros specialistas turėtų gerai išmanyti savo regiono atsparių padermių santykinius dydžius. Europos regionuose, tokiuose kaip Švedija, Belgija, Islandija, Vokietija ir Jungtinė Karalystė, atsparumo klaritromicinui bei metronidazolui atvejų skaičius yra mažesnis – nesiekia atitinkamai 15 proc. ir 30 proc. (59–63). Kitose valstybėse, pavyzdžiui, Kosta Rikoje, Ispanijoje, Nigerijoje ir Lietuvoje bei Azijos ir Ramiojo vandenyno regionui priklausančiose šalyse – Tailande, Butane, Rusijoje ir Australijoje – atsparumas klaritromicinui nesiekia 15 proc.; kalbant apie metronidazolą, padėtis priešinga: visose šiose šalyse bakterijų atsparumas jam viršija 30 proc. Kai kurių metaanalizių duomenimis, Butane ir Nigerijoje ši problema itin opi – atsparumas metronidazolui nustatomas atitinkamai 80 proc. ir 99 proc. atvejų (55, 64).
Pietų Afrikoje, Peru, Alžyre, Kanadoje, Maroke ir likusiose Europos (Lenkijoje, Prancūzijoje) bei Azijos ir Ramiojo vandenyno regiono (pvz., Indijoje, Irane, Saudo Arabijoje, Pietų Korėjoje, Kinijoje ir Vietname) atsparumo atvejų dažnis viršija abi slenkstines reikšmes (55, 65–71). Daugelyje regionų dažnas antibiotikų vartojimas laikomas pagrindiniu atsparumo antibiotikams ir mažėjančio eradikacinio gydymo efektyvumo priežastiniu veiksniu. Vis dėlto heterorezistentiškumas (fenomenas, kai skrandyje vienu metu vyrauja tiek antibiotikams jautrios, tiek atsparios padermės) išskiriama kaip dar viena gana dažnai pasireiškianti priežastis (65). Atsparumas metronidazolui gana dažnas reiškinys besivystančiose šalyse dėl jo naudojimo gydant parazitinės kilmės infekcijas. Tuo tarpu išsivysčiusiose pasaulio šalyse jis kur kas retesnis: JAV, Austrijoje ir Japonijoje atsparumas metronidazolui buvo mažiau nei 30 proc., klaritromicinui – daugiau nei 15 proc. (1 pav.) (72, 73).

1 pav. Atsparumo klaritromicinui ir metronidazolui dažnis pagal geografinę vietovę

Apibendrinimas

H. pylori sukeltos skrandžio komplikacijos kelia grėsmę visuomenės sveikatai, todėl didžiausias dėmesys turėtų būti skiriamas efektyviam šios infekcijos gydymui. Neinvazyviems diagnostikos metodams taikoma pirmenybė, išskyrus atvejus, kai pacientui nustatomi specifiniai predisponuojantys veiksniai, reikalaujantys endoskopinio tyrimo. Eradikacinis gydymas parenkamas pagal H. pylori infekcijos bei skrandžio vėžio paplitimą tam tikroje geografinėje vietovėje. Pirmosios eilės eradikacinis gydymas laikomas pačiu efektyviausiu; dėl šios priežasties gydymas turėtų būti parenkamas pagal vietinį bakterijų padermių atsparumą klaritromicinui ir metronidazolui. Pabaigus gydymo kursą, rekomenduojama įvertinti, ar H. pylori kolonijos buvo sunaikintos.

Literatūra

1. Zamani M, Ebrahimtabar F, Zamani V, et al. Systematic review with metaanalysis: the worldwide prevalence of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2018; 47(7): 868–76.
2. Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, et al. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology. 2017; 153(2): 420–9.
3. Mamishi S, Eshaghi H, Mahmoudi S, et al. Intrafamilial transmission of Helicobacter pylori: genotyping of faecal samples. Br J Biomed Sci. 2016; 73(1): 38–43.
4. Bui D, Brown HE, Harris RB, et al. Serologic Evidence for Fecal-Oral Transmission of Helicobacter pylori. Am J Trop Med Hyg. 2016; 94(1): 82–8.
5. Ansari S, Yamaoka Y: Survival of Helicobacter pylori in gastric acidic territory. Helicobacter. 2017; 22(4): e12386.
6. Jiang J, Chen Y, Shi J, et al. Population attributable burden of Helicobacter pylori-related gastric cancer, coronary heart disease, and ischemic stroke in China. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017; 36(2): 199–212.
7. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136(5): E359–86.
8. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al.: Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65(2): 87–108.
9. Franceschi F, Gasbarrini A, Polyzos SA, et al. Extragastric Diseases and Helicobacter pylori. Helicobacter. 2015; 20 Suppl 1: 40–6.
10. Goni E, Franceschi F: Helicobacter pylori and extragastric diseases. Helicobacter. 2016; 21 Suppl 1: 45–8.
11. Bellos I, Daskalakis G, Pergialiotis V. Helicobacter pylori infection increasesthe risk of developing preeclampsia: A meta-analysis of observational studies. Int J Clin Pract. 2018; 72(2): e13064.
12. Ng QX, Venkatanarayanan N, De Deyn MLZQ, et al. A meta-analysis of the association between Helicobacter pylori (H. pylori) infection and hyperemesis gravidarum. Helicobacter. 2018; 23(1): e12455.
13. Cen L, Pan J, Zhou B, et al. Helicobacter Pylori infection of the gallbladder and the risk of chronic cholecystitis and cholelithiasis: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2018; 23(1): e12457.
14. Polyzos SA, Kountouras J, Papatheodorou A, et al. Helicobacter pylori infection in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2013; 62(1): 121–6.
15. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017; 66(1): 6–30.
16. Rokkas T, Rokka A, Portincasa P. A systematic review and meta-analysis of the role of Helicobacter pylori eradication in preventing gastric cancer. Ann Gastroenterol. 2017; 30(4): 414–23.
17. Wandler AM, Guillemin K. Transgenic expression of the Helicobacter pylori virulence factor CagA promotes apoptosis or tumorigenesis through JNK activation in Drosophila. PLoS Pathog. 2012; 8(10): e1002939.
18. Akazawa Y, Isomoto H, Matsushima K, et al. Endoplasmic reticulum stress contributes to Helicobacter pylori VacA-induced apoptosis. PLoS One. 2013; 8(12): e82322.
19. Zanotti G, Cendron L. Structural and functional aspects of the Helicobacter pylori secretome. World J Gastroenterol. 2014; 20(6): 1402–23.
20. Tohidpour A: CagA-mediated pathogenesis of Helicobacter pylori. Microb Pathog. 2016; 93: 44–55.
21. Li Q, Liu J, Gong Y, et al. Association of CagA EPIYA-D or EPIYA-C phosphorylation sites with peptic ulcer and gastric cancer risks: A metaanalysis. Medicine (Baltimore). 2017; 96(17): e6620.
22. Thi Huyen Trang T, Thanh Binh T, Yamaoka Y. Relationship between vacA Types and Development of Gastroduodenal Diseases. Toxins (Basel). 2016; 8(6): pii: E182.
23. Toller IM, Neelsen KJ, Steger M, et al. Carcinogenic bacterial pathogen Helicobacter pylori triggers DNA double-strand breaks and a DNA damage response in its host cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108(36): 14944–9.
24. Ishijima N, Suzuki M, Ashida H, et al. BabA-mediated adherence is a potentiator of the Helicobacter pylori type IV secretion system activity. J Biol Chem. 2011; 286(28): 25256–64.
25. Teymournejad O, Mobarez AM, Hassan ZM, et al. Binding of the Helicobacter pylori OipA causes apoptosis of host cells via modulation of Bax/Bcl-2 levels. Sci Rep. 2017; 7(1): 8036.
26. Takahashi A, Shiota S, Matsunari O, et al. Intact long-type dupA as a marker for gastroduodenal diseases in Okinawan subpopulation, Japan. Helicobacter. 2013; 18(1): 66–72.
27. Yu J, Leung WK, Go MY, et al. Relationship between Helicobacter pylori babA2 status with gastric epithelial cell turnover and premalignant gastric lesions. Gut. 2002; 51(4): 480–4.
28. Yamaoka Y: Increasing evidence of the role of Helicobacter pylori SabA in the pathogenesis of gastroduodenal disease. J Infect Dev Ctries. 2008; 2(3): 174–81.
29. Ma YJ, Duan GC, Zhang RG, et al. Mutation of iceA in Helicobacter pylori compromised IL-8 induction from human gastric epithelial cells. J Basic Microbiol. 2010; 50 Suppl 1: S83–8.
30. De Palma M, Biziato D, Petrova TV: Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer. 2017; 17(8): 457–74.
31. Macedo F, Ladeira K, Longatto-Filho A, et al. Gastric Cancer and Angiogenesis: Is VEGF a Useful Biomarker to Assess Progression and Remission? J Gastric Cancer. 2017; 17(1): 1–10.
32. Olivera-Severo D, Uberti AF, Marques MS, et al. A New Role for Helicobacter pylori Urease: Contributions to Angiogenesis. Front Microbiol. 2017; 8: 1883.
33. Zhao H, Ji X, Chen X, et al.: Functional study of gene hp0169 in Helicobacter pylori pathogenesis. Microb Pathog. 2017; 104: 225–31.
34. Filomena A, Guenther A, Planatscher H, et al. Performance of a Multiplex Serological Helicobacter pylori Assay on a Novel Microfluidic Assay Platform. Proteomes. 2017; 5(4): pii: E24.
35. Asaka M, Kato M, Takahashi S, et al. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Japan: 2009 revised edition. Helicobacter. 2010; 15(1): 1–20.
36. Siddique I, Al-Mekhaizeem K, Alateeqi N, et al. Diagnosis of Helicobacter pylori: improving the sensitivity of CLOtest by increasing the number of gastric antral biopsies. J Clin Gastroenterol. 2008; 42(4): 356–60.
37. Moayyedi PM, Lacy BE, Andrews CN, et al. ACG and CAG Clinical Guideline: Management of Dyspepsia. Am J Gastroenterol. 2017; 112(7): 988–1013.
38. Smith S, Boyle B, Brennan D, et al.: The Irish Helicobacter pylori Working Group consensus for the diagnosis and treatment of H. pylori infection in adult patients in Ireland. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2017; 29(5): 552–9.
39. Kato M, Saito M, Fukuda S, et al. 13C-Urea breath test, using a new compact nondispersive isotope-selective infrared spectrophotometer: comparison with mass spectrometry. J Gastroenterol. 2004; 39(7): 629–34.
40. Zeng B, Sun L, Chen Y, et al. Neisseria flavescens: A Urease-Expressing Potential Pathogen Isolated from Gastritis Patients. Curr Microbiol. 2018; 75(2): 186–93.
41. Patel SK, Pratap CB, Verma AK, et al. Pseudomonas fluorescens-like bacteria from the stomach: a microbiological and molecular study. World J Gastroenterol. 2013; 19(7): 1056–67.
42. Prell C, Osterrieder S, Lottspeich C, et al. Improved performance of a rapid office-based stool test for detection of Helicobacter pylori in children before and after therapy. J Clin Microbiol. 2009; 47(12): 3980–4.
43. Lin HJ, Lo WC, Perng CL, et al. Helicobacter pylori stool antigen test in patients with bleeding peptic ulcers. Helicobacter. 2004; 9(6): 663–8.
44. Rugge M, Genta RM, Di Mario F, et al. Gastric Cancer as Preventable Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017; 15(12): 1833–43.
45. Ford AC, Forman D, Hunt RH, et al. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2014; 348: g3174.
46. Lee YC, Chiang TH, Chou CK, et al. Association Between Helicobacter pylori Eradication and Gastric Cancer Incidence: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2016; 150(5): 1113–1124.e5.
47. Kodama M, Murakami K, Okimoto T, et al. Ten-year prospective follow-up of histological changes at five points on the gastric mucosa as recommended by the updated Sydney system after Helicobacter pylori eradication. J Gastroenterol. 2012; 47(4): 394–403.
48. Mera RM, Bravo LE, Camargo MC, et al. Dynamics of Helicobacter pylori infection as a determinant of progression of gastric precancerous lesions: 16- year follow-up of an eradication trial. Gut. 2017; 67(7): pii: gutjnl-2016-311685.
49. Hwang YJ, Kim N, Lee HS, et al. Reversibility of atrophic gastritis and intestinal metaplasia after Helicobacter pylori eradication - a prospective study for up to 10 years. Aliment Pharmacol Ther. 2018; 47(3): 380–90.
50. Choi IJ, Kook MC, Kim YI, et al. Helicobacter pylori Therapy for the Prevention of Metachronous Gastric Cancer. N Engl J Med. 2018; 378(12): 1085–95.
51. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015; 64(9): 1353–67.
52. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, et al. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol. 2017; 112(2): 212–39.
53. Mahachai V, Vilaichone RK, Pittayanon R, et al. Helicobacter pylori management in ASEAN: The Bangkok consensus report. J Gastroenterol Hepatol. 2018; 33(1): 37–56.
54. Kuo YT, Liou JM, El-Omar EM, et al. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori in the Asia-Pacific region: a systematic review and metaanalysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2(10): 707–15.
55. Mégraud F: Current recommendations for Helicobacter pylori therapies in a world of evolving resistance. Gut Microbes. 2013; 4(6): 541–8.
56. Beckman E, Saracino I, Fiorini G, et al. A Novel Stool PCR Test for Helicobacter pylori May Predict Clarithromycin Resistance and Eradication of Infection at a High Rate. J Clin Microbiol. 2017; 55(8): 2400–5.
57. Thung I, Aramin H, Vavinskaya V, et al. Review article: the global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance. Aliment Pharmacol Ther. 2016; 43(4): 514–33.
58. Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2018; 18(3): 318–27.
59. Storskrubb T, Aro P, Ronkainen J, et al. Antimicrobial susceptibility of Helicobacter pylori strains in a random adult Swedish population. Helicobacter. 2006; 11(4): 224–30.
60. Vekens K, Vandebosch S, De Bel A, et al. Primary antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Belgium. Acta Clin Belg. 2013; 68(3): 183–7.
61. Gunnarsdottir AI, Gudjonsson H, Hardardottir H, et al.: Antibiotic susceptibility of Helicobacter pylori in Iceland. Infect Dis (Lond). 2017; 49(9): 647–54.
62. Selgrad M, Tammer I, Langner C, et al. Different antibiotic susceptibility between antrum and corpus of the stomach, a possible reason for treatment failure of Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol. 2014; 20(43): 16245–51.
63. Chisholm SA, Teare EL, Davies K, et al. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centres in England and Wales over a sixyear period (2000-2005). Euro Surveill. 2007; 12(7): E3–4.
64. Harrison U, Fowora MA, Seriki AT, et al. Helicobacter pylori strains from a Nigerian cohort show divergent antibiotic resistance rates and a uniform pathogenicity profile. PLoS One. 2017; 12(5): e0176454.
65. Tanih NF, Ndip LM, Ndip RN. Characterisation of the genes encoding resistance to metronidazole (rdxA and frxA) and clarithromycin (the 23S-rRNA genes) in South African isolates of Helicobacter pylori. Ann Trop Med Parasitol. 2011; 105(3): 251–9.
66. Boehnke KF, Valdivieso M, Bussalleu A, et al.: Antibiotic resistance among Helicobacter pylori clinical isolates in Lima, Peru. Infect Drug Resist. 2017; 10: 85–90.
67. Raaf N, Amhis W, Saoula H, et al.: Prevalence, antibiotic resistance, and MLST typing of Helicobacter pylori in Algiers, Algeria. Helicobacter. 2017; 22(6): e12446.
68. Eng NF, Ybazeta G, Chapman K, et al.: Antimicrobial susceptibility of Canadian isolates of Helicobacter pylori in Northeastern Ontario. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2015; 26(3): 137–44.
69. Bouihat N, Burucoa C, Benkirane A, et al.: Helicobacter pylori Primary Antibiotic Resistance in 2015 in Morocco: A Phenotypic and Genotypic Prospective and Multicenter Study. Microb Drug Resist. 2017; 23(6): 727–32.
70. Ferenc S, Gnus J, Kościelna M, et al.: High antibiotic resistance of Helicobacter pylori and its effect on tailored and empiric eradication of the organism in Lower Silesia, Poland. Helicobacter. 2017; 22(2): e12365.
71. Ducournau A, Bénéjat L, Sifré E, et al.: Helicobacter pylori resistance to antibiotics in 2014 in France detected by phenotypic and genotypic methods. Clin Microbiol Infect. 2016; 22(8): 715–8.
72. Shiota S, Reddy R, Alsarraj A, et al.: Antibiotic Resistance of Helicobacter pylori Among Male United States Veterans. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015; 13(9): 1616–24.
73. Zollner-Schwetz I, Leitner E, Plieschnegger W, et al.: Primary resistance of Helicobacter pylori is still low in Southern Austria. Int J Med Microbiol. 2016; 306(4): 206–11.

Leidinys "Internistas" Nr.5-6, 2019 m.