Hipertenzijos gydymas telmisartano ir hidrochlorotiazido deriniu: veikimo mechanizmai, veiksmingumas ir nauda pacientui
Įvadas
Hipertenzija – pagrindinis sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis (ŠKL) ir mirštamumo nuo jų rizikos veiksnys, ypač jei kartu esama ir kitų rizikos veiksnių (1). Arterinė hipertenzija lemia daugelį komplikacijų: kairiojo skilvelio hipertrofiją, miokardo infarktą, insultą ar inkstų ligas. Pasiekus tikslinį arterinį kraujospūdį (AKS), organai taikiniai apsaugomi nuo pažeidimo ir daugelio šių komplikacijų galima išvengti, taigi sumažėja ir ŠKL išeičių (2–4).
Daugelio tyrimų duomenimis, gerai kontroliuojama hipertenzija pasitaiko gana retai (rečiau negu 30 proc. atvejų). Vis dėlto naujų antihipertenzinių vaistų tyrimai įrodo, kad pasiekti tikslinį AKS gali gerokai didesnė dalis pacientų. Klinikinio tyrimo HOT (angl. Hypertension Optimal Treatment (HOT) study) metu per 12 mėnesių tikslinį diastolinį kraujospūdį pasiekė 88 proc. tiriamųjų (5).
Daugumoje hipertenzijos gydymo gairių akcentuojama, kad daugeliui pacientų pasiekti tikslinį AKS prireikia gydymo vaistų deriniais (1, 6, 7). Iš tiesų net 75 proc. pacientų, norint kontroliuoti jų AKS, gydyti reikia ne vienu vaistu (8), o kuo anksčiau skirti vaistų derinį – tuo anksčiau pasiekiamas tikslinis AKS, pagerėja ilgalaikis gydymosi režimo laikymasis (1). Be to, gairėse dažnai rekomenduojama derinti tų klasių antihipertenzinius vaistus, kurių veikimo mechanizmai papildo vienas kitą, pavyzdžiui, angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) ir kalcio kanalų blokatoriai (KKB) arba diuretikai. Deriniai su diuretiku rekomenduojami pacientams, turintiems didelę ŠKL riziką, kuriems naudinga sumažinti volemiją (9). Remiantis klinikiniais tyrimais, derinant ARB telmisartaną (T) ir diuretiką hidrochlorotiazidą (H), daugumai hipertenzija sergančių pacientų veiksmingai ir gerai toleruojant mažinamas AKS (10, 11), taip pat ir tiems, kurie turi papildomų ŠKL rizikos veiksnių (12).
Arterinės hipertenzijos gydymo gairėse didelis dėmesys skiriamas antihipertenzinių vaistų derinių naudai (1 lentelė) (13, 14).
Šiandien gydant didelės ŠKL rizikos pacientus, sergančius arterine hipertenzija, rekomenduojama gydymą pradėti renino ir angiotenzino sistemos blokatoriais, o esant II–III laipsnio hipertenzijai – 2 vaistų fiksuotų dozių deriniu. Toks efektyvaus 2 antihipertenzinių vaistų fiksuotų dozių derinio pavyzdys galėtų būti telmisartanas (T) su tiazidiniu diuretiku hidrochlorotiazidu (H). Šiame straipsnyje apžvelgiami 9 hipertenzijos gydymo T/H deriniu tyrimų rezultatai, lyginant veiksmingumą su monoterapija. Kai kurie tyrimai buvo tinkami jungtinei analizei.
Fiksuotų dozių T/H derinio veikimo mechanizmas, farmakokinetikos ypatumai
T/H geriau mažina kraujo spaudimą nei monoterapija šiais vaistais, nes derinio komponentai turi panašų veikimo mechanizmą. Selektyviai blokuodamas angiotenzino II (AT II) prisijungimą prie AT1 receptorių skirtinguose audiniuose, telmisartanas slopina vazokonstrikciją ir aldosterono gamybą. AT II taip pat lemia inkstų glomerulų postkapiliarinę vazokonsktrikciją, mažina inkstų glomerulų filtraciją, sukelia druskų bei vandens retenciją ir taip didina spaudimą. Tiazidinis diuretikas veikia inkstų kanalėliuose: didina natrio ekskreciją su šlapimu ir netiesiogiai mažina ekstraląstelinio skysčio tūrį bei periferinį pasipriešinimą, kuriam padidėjus, atgaliniu būdu aktyvinama renino ir angiotenzino sistema, didėja aldosterono sekrecija ir kalio pasišalinimas su šlapimu. Veikdamas kaip derinio dalis, telmisartanas apsaugo nuo kalio netekimo dėl diuretiko, o diuretiko sukeltas renino ir angiotenzino sistemos aktyvinimas didina AT1 receptorių jautrumą ir atsaką į ARB. Stimuliuodamas AT1 receptorius, AT II sukelia endotelio disfunkciją, skatina aterosklerozės progresavimą bei glomerulosklerozę inkstuose, nefronų skaičiaus mažėjimą. Tai savo ruožtu dar didina AT II koncentraciją plazmoje. Taip susidaro ydingas ratas. Telmisartanas skverbiasi giliai į audinius ir blokuoja renino ir angiotenzino sistemą ne tik sistemiškai, bet ir vietiškai – audiniuose.
Telmisartano farmakokinetika svarbi tuo, kad jo pusinės eliminacijos laikas yra ilgiausias iš visų ARB (24 val.). Vadinasi, vaistas išlieka efektyvus pavojingiausiomis rytinėmis valandomis, kai smarkiai padidėja arterinės hipertenzijos komplikacijų grėsmė. Jis gerai absorbuojamas, maksimalią koncentraciją kraujo plazmoje pasiekia per 0,5– 1,5 val. Hidrochlorotiazidas pikinę koncentraciją pasiekia per 1–3 val., jo bioprieinamumas priklauso nuo dozės.
Ilgalaikio antihipertenzinio poveikio svarba
Gydant arterinę hipertenziją, labai svarbus ilgalaikis antihipertenzinis poveikis, kuris užtikrina kraujospūdžio kontrolę 24 val. ir ilgiau. Kraujo spaudimui būdingas cirkadinis svyravimas su rytiniu kraujospūdžio pakilimu, kuris užtrunka apie 3 val. Kraujospūdžio pakilimo laikas ir dydis susijęs su kardiovaskulinių įvykių (miokardo infarkto ir insulto) (15–19) bei organų taikinių pažeidimo rizika. Šiuolaikinis vaistas nuo hipertenzijos turi būti skiriamas kartą per dieną ir veikti visą parą. Jis turi išlikti efektyvus ankstaus ryto valandomis, kai labiausiai padidėja hipertenzijos komplikacijų grėsmė. Taip pat svarbu, kad vaistas nuo hipertenzijos veiktų panašiai kaip ir normalus cirkadinis kraujospūdžio svyravimas, t. y. kraujospūdis dieną turėtų būti didesnis, o naktį, kai miegame, – mažesnis. Todėl vertinant vaisto nuo hipertenzijos efektyvumą, labai svarbus tyrimas yra ambulatorinis kraujospūdžio stebėjimas, kai įvertinamas kraujospūdžio pokytis per parą, o ne tik gydytojo kabinete.
Telmisartano efektyvumas mažinant kraujo spaudimą 24 val. per parą ir paskutines 6 dozavimo valandas įrodytas klinikiniais tyrimais, taikant ambulatorinį kraujospūdžio stebėjimą. Vienas jų – tyrimas SMOOTH tyrimą (20), kuris lygino telmisartano ir valsartano monoterapijos bei derinio su hidrochlortiazidu efektyvumą. Tyrimo SMOOTH metu tirti turintys antsvorio ar nutukę pacientai, sergantys hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu. Tai didelę širdies ir kraujagyslių ligų riziką turintys pacientai, kuriems ypač svarbu koreguoti kraujo spaudimą visą parą. Šiame tyrime nustatyta, kad T/H derinys efektyviau nei V/H derinys koreguoja kraujo spaudimą 24 val. per parą bei rytinėmis valandomis, kai yra didžiausia kardiovaskulinių įvykių riziką (1 ir 2 pav.)
T/H veiksmingumo trumpalaikiuose tyrimuose analizė
Greičiau pasiekta AKS kontrolė gali turėti ilgalaikį teigiamą poveikį, kurio nepavyksta pasiekti optimizuojant vaistų dozavimą vėlesniu gydymo programos etapu. Nustatyta, kad greičiau užtikrinus AKS kontrolę, pagerinamos kardiovaskulinės išeitys, bent jau per pirmuosius gydymo metus (23). O tyrime ACCELERATE monoterapiją gavę pacientai niekada nepasiekė tokios pat AKS kontrolės, kaip pradėję gydymą vaistų deriniu (24).
Siekiant įvertinti T/H derinio efektyvumą ir toleravimą, atlikta trumpalaikių gydymo šiuo deriniu tyrimų analizė (21). Atrinkti tyrimai, kuriuose tirtas T/H derinio ir monoterapijos šiais vaistais, placebu ar kitų lyginamųjų vaistų veiksmingumas, skiriant gydymą iki 4 savaičių (viename tyrime – 8 savaites). Kriterijus atitiko 9 tyrimai (2 lentelė). 5 tyrimai buvo viengubai slapti, 1 – dvigubai slaptas, 4 – atvirojo modelio.
Visuose tyrimuose pirmine išeitimi laikytas diastolinio AKS (dAKS) pokytis nuo pradinio. Buvo apskaičiuojamas vidutinis dAKS ir sistolinio AKS (sAKS) pokytis, o gydymas lyginamas naudojant kovariacijų analizę ANCOVA. Tiksliniu laikytas <140/90 mm Hg AKS.
Efektyvumo rezultatai
Į analizę įtraukti 5 358 pacientai, dalyvavę 9 tyrimuose. Grupės pagal demografinius ir pradinius rodiklius buvo gerai suvienodintos, tačiau buvo etninių skirtumų dėl tyrimų vykdymo lokalizacijos. 5 tyrimai, kuriuose pradėta gydyti vaistų deriniu, analizuoti 4 analizėse, 2 iš jų buvo jungtinės (2 lentelė). Pirma analize nustatyta, kad per 2 savaites T40/ H12,5 ir T80/H25 deriniai reikšmingai sumažino AKS, palyginti su placebu ar kiekvieno iš vaistų monoterapija (visais atvejais p≤0,0018). Didesnis AKS sumažinimas užtikrino tai, kad daugiau pacientų pasiekė tikslinį AKS, gydant vaistų deriniu, tačiau statistinio šių duomenų patikimumo nebuvo gauta. Antroje analizėje nustatyta, kad T80/H25 labiau sumažino AKS ir dažniau leido pasiekti tikslinį AKS, palyginti su T80, H25 ar placebo monoterapija. Deja, šios analizės apimtis buvo nepakankama statistiniam patikimumui gauti pagal visus palyginimus.
Trečia analize nustatyta, kad po 2 savaičių T80/H25 derinys buvo veiksmingesnis, nei 160 mg valsartano ir H25 derinys (V160/H25) ar placebas mažinant AKS (visų palyginimų p≤0,0042), siekiant tikslionio dAKS ir AKS (visų palyginimų p≤0,0136).
Galiausiai ketvirta analizė parodė, kad po 3 savaičių T80/H25 derinys buvo pranašesnis už T80 monoterapiją mažinant AKS (visų palyginimų p≤0,0003), taip pat ir vertinant pasiekusiųjų tikslinį AKS skaičių (visų palyginimų p≤0,0009). Pranašumas nustatytas ir T40/H12,5 derinio grupėje, palyginti su T40 monoterapija, vertinant sAKS sumažėjimą po 1 savaitės (p<0,0001), bei pasiekusiųjų tikslinį sAKS ir AKS (visų palyginimų p≤0,0043) po 1 savaitės.
2 jungtinėse analizėse, į kurias įtraukti 4 tyrimai, kuriuose pacientai pradėti gydyti vaistų deriniu, tiek sAKS, tiek dAKS sumažėjo labiau, nei gydant monoterapija (p<0,0001, palyginti visus minėtus derinius su monoterapija). Deriniais gydomi pacientai dažniau pasiekė tikslinį AKS, nei skiriant monoterapiją (p<0,0022).
Toleravimas
Tiek derinio T/H, tiek T monoterapijos grupėse registruotas panašus nepageidaujamų reiškinių dažnis. Jų daugiau užregistruota placebo ir H monoterapijos grupėse (apie 30 proc., palyginti su 20 proc. T/H grupėje). Tik keli asmenys T monoterpijos ir T/H derinio grupėse dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukė gydymą, daugiau tokių buvo placebo, H monoterapijos ir V/H derinio grupėse (3 lentelė). Panašūs rezultatai gauti ir analizuojant tyrimus, kuriuose nebuvo lyginamas gydymas T/H deriniu su monoterapija.
Aptarimas
Šioje jungtinėje 5 358 pacientų analizėje gydymas T/H deriniu reikšmingai labiau sumažino dAKS
ir sAKS nei T ar H monoterapija, o tai leido statistiškai reikšmingai didesnei daliai pacientų pasiekti tikslinį AKS per pirmąsias gydymo savaites. Panaši analizė lygino T/A (telmisartano ir amlodipino) derinio efektyvumą su T ar A monoterapija per pirmas 4 gydymo savaites, joje taip pat paaiškėjo, kad AKS labiau sumažėjo gydant deriniu nei monoterapija (22).
Kaip minėta, greičiau pasiekta AKS kontrolė gali turėti ilgalaikį teigiamą poveikį. Neretai jo nepavyksta pasiekti keičiant vaistų dozavimą vėlesniu gydymo programos etapu. Greičiau užtikrinus AKS kontrolę pagerinamos kardiovaskulinės išeitys (23). O kaip parodė tyrimo ACCELERATE rezultatai, monoterapiją gavę pacientai niekada nepasiekė tokios pat AKS kontrolės, kaip pradėję gydymą vaistų deriniu (24).
Apibendrinimas
Hipertenzija – labai paplitusi liga, reikšmingai didinanti kardiovaskulinę riziką. Ji dar labiau padidėja, kai kartu yra kitų rizikos veiksnių: rūkymas, dislipidemija, nutukimas, metabolinis sindromas, cukrinis diabetas. ARB padeda sumažinti kardiovaskulinę riziką. ARB standartiškai skiriami hipertenzijai, širdies nepakankamumui, diabetinei nefropatijai gydyti.
Telmisartanas – vienas iš ARB, jis išsiskiria ilga veikimo trukme (24 val. kontroliuoja AKS ir taip apsaugo nuo ankstų rytą būdingo AKS padidėjimo), dideliu afinitetu AT1 receptoriams, veiksmingai mažina organų taikinių pažeidimą, skatina dėl hipertenzijos atsiradusių širdies, kraujagyslių ir inkstų pažeidimų regresiją, užtikrina širdies ir kraujagyslių sistemos apsaugą, yra labai gerai toleruojamas.
Nepavykus pasiekti tikslinio kraujospūdžio vien telmisartanu, naudinga skirti telmisartano ir HCTZ fiksuotų dozių derinio. Jo efektyvumas gydant lengvą ar vidutinio sunkumo arterinę hipertenziją įrodytas dideliais atsitiktinės imties tyrimais. Derinys efektyviau mažina sistolinį ir diastolinį kraujospūdį, palyginti su vienu telmisartanu, ir yra efektyvesnis negu kitų ARB ir HCTZ deriniai (25–30).
T/H derinio geras toleravimas įrodytas retrospektyviai apibendrinus 50 tyrimų (11). Iš ši analizė patvirtino, kad T/H nepageidaujamų reiškinių profilis yra panašus į monoterapijos arba net geresnis.
Šia analize įrodyta, kad tikslinis AKS gali būti saugiai ir greičiau pasiektas, gydymą nuo pat pradžių pradėjus T/H deriniu, o ne monoterapija, ar jį paskyrus po nesėkmingos monoterapijos. Gydymas T/H deriniu gali padėti didesnei pacientų daliai pasiekti tikslinį AKS per 1–4 savaites. T/H derinys yra gerai toleruojamas, o nepageidaujamų reiškinių profilis panašus į monoterapijos ar placebo.
Kitas fiksuotų dozių derinio privalumas – paprastesnis gydymas. Dėl to pagerėja gydymosi režimo laikymasis (31). Taigi, siekiant pagerinti ilgalaikę kardiovaskulinių išeičių prognozę, turėtų būti svarstoma ankstyvo gydymo vaistų deriniais galimybė.
Parengė: gyd. Liucija Vaitkevičiūtė,
Regina Grybauskienė
Šaltinis: "Internistas" Nr. 10
