Inhaliatoriaus parinkimas sergant lėtinėmis obstrukcinėmis plaučių ligomis

Inhaliuojamieji vaistai, sergant lėtinėmis obstrukcinėmis plaučių ligomis, yra gydymo pagrindas. Tokio vaistų vartojimo būdo pranašumas yra įkvepiamo vaisto greitas ir tikslus patekimas į pažeistus kvėpavimo takus. Dėl to gydomajam efektui pasiekti reikalingos mažesnės inhaliuojamųjų vaistų dozės [1, 2], taip sumažinant nepageidaujamų reiškinių riziką. Nepaisant farmakoterapijos rinkoje esamų išties efektyvių lėtinėms obsrukcinėms plaučių ligoms gydyti vartojamų vaistų, gydymo pastaraisiais veiksmingumas gali ženkliai skirtis priklausomai nuo naudojamo inhaliatoriaus tipo [3-6], paciento fizinių galimybių, bendros sergančiojo būklės, paciento požiūrio ir išankstinių nuostatų, o tai ir lemia neteisingą inhaliuojamųjų vaistų vartojimą. Todėl gydytojui rekomenduojama skiriant įkvepiamuosius vaistus adekvačiai parinkti konkrečiai klinikinei situacijai labiausiai tinkamą prietaisą, numatant ne tik farmakologine sudėtį, bet ir įvertinant paties prietaiso sudėtingumą, paciento požiūrį ir norą jį naudoti.

Idealaus inhaliatoriaus samprata

Kad ir kaip būtų gaila, šiai dienai dar nėra sukurto „idealaus“ inhaliatoriaus.

Kas telpa į šią sąvoką? Prietaisas turėtų būti efektyvus, tai reiškia, kad inhaliatoriumi įkvepiamų dalelių frakcija neturi viršinti 6 μ nepriklausomai nuo paciento įkvėpimo srovės; išlaikantis pakartojamumą – visada įkvepiamas vienodas vaistų kiekis su tiksline dalelių frakcija; tikslus – kai bet kuriuo momentu sergantysis gali pamatyti, kiek vaisto dozių inhaliatoriuje dar likę; labai svarbus prietaiso saugumo profilis – apsauga nuo pakartotinių nereikalingų inhaliacijų, pageidautina, kad veiktų dozių skaičiuotuvas, galbūt netgi su dviguba apsauga dėl pakartotinio įkvėpimo (ypač kalbant apie sausų miltelių inhaliatorius (angl. dry powder inhalator, DPi)

[2]; stabilus – t. y. išlaikantis inhaliatoriaus viduje esančių vaistų formą, apaugantis nuo galimų išorinių poveikių, pvz.: temperatūros, drėgmės pokyčių; patogus naudoti – lengva įkvėpti vaisto įvairiomis, net ir kritinėmis aplinkybėmis. Idealus inhaliatorius turėtų užtikrinti ilgalaikio prietaiso naudojimo galimybes, t. y. talpinti bent kelias vaisto dozes; būti universalus – kai su vienu prietaisu galima inhaliuoti ir kitus įkvepiamuosius vaistus; „draugiškas“ aplinkai – savo sudėtyje neturėti nepageidaujamų cheminių priemaišų; prieinamas – už priimtiną kainą bei turintis galimybę būti naudojamas pakartotinai [2]. Rinkoje esantys vaistų įkvėpimui skirti prietaisai tik bando kuo labiau priartėti prie idealaus, tačiau visų keliamų lūkesčių nepateisina nė vienas, o parenkant tinkamą inhaliatorių indikuotina prisiminti pagrindines neefektyvaus inhaliatoriaus parinkimo klaidas (1 lentelė).

Inhaliatorių tipai

Šiai dienai vaistų įkvėpimui skirtų prietaisų pasirinkimas leidžia patenkinti net ir didžiausius įgeidžius. Kaip nepasiklysti inhaliatorių gausoje? Prieš skiriant prietaisą reikia įvertinti ne tik fizines paciento savybes, bet ir numatyti inhaliatoriaus trūkumus, galinčius lemti gydymo nesėkmę [7].

Vaisto įkvėpimui per tam tikrą inhaliatorių reikalingos pastangos turi būti adekvačios ir neviršyti paciento fizinių galimybių. Ne mažiau svarbu, kad inhaliatoriaus panaudojimo techninė pusė būtų nesudėtinga, lengvai suprantama net ir su inhaliatoriais per visą gyvenimą nesusidūrusiems asmenims. Siekiant maksimaliai gero inhaliuojamųjų vaistų gydymo efekto, reikia nepamiršti, kad didžiąją sėkmės dalį sudaro ne tik tai, kas įkvepiama, bet ir kaip tai atliekama.

Todėl labai svarbus paciento mokymas, nuolatinis įkvėpimo technikos ir sergančiojo įdedamų pastangų vertinimas bei kontrolė. Tai reiškia, jog negalima prarasti budrumo net ir ilgus metus inhaliatoriumi besinaudojančiojo, tiek juo labiau pradedančiojo atvejais. Globalinės astmos gydymo ir profilaktikos strategijos (angl. Global Strategy for Asthma Management and Prevention – GINA) komitetas, globalinė LOPL iniciatyva (angl. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD) ir Didžiosios Britanijos krūtinės ląstos draugija (angl. British Thoracic Society) rekomenduoja paskyrus naujai arkeičiant seną inhaliatorių visada tinkamai apmokytipacientą ir reguliariai patikrinti vaistųįkvėpimo techniką [7, 8]. Atlikta sisteminėklinikinių tyrimų apžvalga parodė, kad apie25 proc. įkvepiamųjų vaistų vartotojų nebuvoapmokyti, kaip tinkamai įkvėpti vaistą [7].Tokiu atveju tikėtis gerų gydymo rezultatųbūtų naivu.

Rinkoje esantys plaučių ligoms gydyti naudojami inhaliatoriai skiriami į 4 pagrindines grupes: suspausto oro dozuotas aerozolinis (angl. pressurized metered dose) inhaliatorius; sausų miltelių inhaliatorius (angl. dry powder inhalator, DPi); suslėgtų fiksuotų dozių (angl. breath-actuated metered-dose) inhaliatorius; inhaliatorius, iš vaisto suformuojantis smulkią miglą (angl. soft mist inhaler).

Inhaliuojamųjų sausų miltelių vaistų dozė priklauso nuo žmogaus pastangų juos įkvėpti [7, 9]. Sergantiesiems lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) ir astma įkvėpti yra sunkiau dėl ribojamos įkvėpimo srovės, todėl manoma, kad tokiu pačiu būdu ribojamas ir efektyvus vaisto per sausų miltelių inhaliatorių įkvėpimas [7]. Ši nuomonė grindžiama tariamai mažo įkvėpimo srautu.

Tiesa, literatūros apžvalga šį teiginį paneigia. Sausų miltelių inhaliatoriai tinka ir ūmia astma sergančiam pacientui; pastebėta, kad per inhaliatorių įkvepiami sausų miltelių pavidalo vaistai gali būti efektyvesni nei vaistą dozuojant suspausto oro inhaliatoriumi. Sausų miltelių inhaliatorių rinka yra gana plati. Kai kuriais šių inhaliatorių gali būti skiriama vienkartinė vaisto dozė, pavyzdžiui, HandiHaler® ar Aerolizer® arba vaistas dozuojamas įdėjus vaisto miltelių kapsules į inhaliatorių, taip pat labai paklausūs yra kartotinių dozių inhaliatoriai, pavyzdžiui, Turbohaler® (taip pat žinomas kaip Turbuhaler®) arba Accuhaler® (taip pat žinomas kaip Diskus®).

Pagrindinis sausų miltelių inhaliatorių privalumas, palyginti su suspausto oro aerozoliniais inhaliatoriais, – vaisto aerozolio gamyba priklauso nuo paciento įkvėpimo. Nereikia koordinuoti vaisto išpurškimo ir įkvėpimo veiksmų. Tereikia tinkama jėga įkvėpti. Neseniai atliktos sisteminės apžvalgos rezultatais, vertinant įvairius klinikinius tyrimus, 4–94 proc. pacientų, sergančių obstrukcinėmis plaučių ligomis, įkvepia neteisingai [7]. Dažniausiai pasitaikiusios klaidos: neiškvėpė prieš įkvėpdami, negebėdavo sulaikyti kvėpavimo po įkvėpimo, įkvepiant laiko prietaisą netinkamoje padėtyje, įkvėpdavo su nepakankamo stiprumo oro srove [7].

Suspausto oro dozuoti aerozoliniai inhaliatoriai naudojami tiek LOPL, tiek astmai gydyti, yra pigūs, pasinaudojant jais galima įkvėpti daugelį kitų vaistų, skirtų minėtoms ligoms gydyti [7]. Prie šių inhaliatorių gali būti tvirtinama tarpinė, į kurią patekus vaistui sukuriamas aerozolis. Tai palengvina pacientui įkvėpimą, nes nereikia kontroliuoti vaisto paspaudimo ir įkvėpimo veiksmų [7].

Įrodyta, kad tarpinės naudojimas pagerina vaisto nusėdimą apatiniuose kvėpavimo takuose [7]. Vaisto įkvėpimas per suspausto oro dozuotą aerozolinį inhaliatorių ir tarpinę sumažina šalutinio poveikio reiškinių riziką, ypač inhaliuojant dideles gliukokortikoidų dozes [7]. Sukurti naujos technologijos suspausto oro dozuoti aerozoliniai inhaliatoriai patys vaisto išpurškimo metu suformuoja labai smulkių dalelių aerozolį.

Tokio tipo inhaliatoriumi įkvepiamų vaistų efektyvumas išlieka toks pat, išskyrus inhaliuojamuosius gliukokortikoidus, kurių ekvivalentinė dozė sumažėja [7]. Tokia inhaliatoriaus technika sumažina vaisto efektyvumo priklausomybę nuo vaisto inhaliavimo technikos, palyginti su senesniais suspausto oro dozuotais aerozoliniais inhaliatoriais dėl ilgesnės aerozolio emisijos [7] ir mažesnės įtakos vaisto nusėdimui kvėpavimo takuose nuo įkvepiamos srovės ir proceso koordinavimo (vaisto įpurškimo ir įkvėpimo suderinimo) [7]. Suspausto oro aerozolinio inhaliatoriaus trūkumas – vadinamasis šalto freono poveikis. Kai kurie naujesni prietaisai pripildomi hidrofluoralkanu (HFA), todėl sudaro švelnesnes ir šiltesnes aerozolio bangas. Bet kuriuo atveju šio tipo inhaliatoriuose naudojamas propelentas vaisto dozei išskirti [10].

Suslėgtų fiksuotų dozių inhaliatoriai yra tarsi suspausto oro aerozolinių inhaliatorių naujesnė karta. Jie turi oro srovės jutiklį, kuris gelbsti užtikrinant vaisto išpurškimo ir įkvėpimo veiksmų koordinavimą, nes vaistas iš inhaliatoriaus išeina tik tada, kai pacientas pakankamai įkvepia. Naudojant šio tipo inhaliatorius, pagerėja įkvepiamo vaisto nusėdimas plaučiuose tiems pacientams, kurie negeba tinkamai koordinuoti vaisto išpurškimo ir įkvėpimo veiksmų suspausto oro aerozoliniais inhaliatoriais [7]. Svarbiausias dalykas inhaliuojant vaistus per suslėgtų fiksuotų dozių inhaliatorių yra tas, kad pacientas turi gebėti įkvėpti tinkama jėga, jog sudirgintų inhaliatoriuje esantį jutiklį, ir vaistas būtų išpurškiamas [7].

Smulkios miglos inhaliatoriai – naujovė inhaliatorių rinkoje. Europoje šio tipo inhaliatorius yra Respimat®. Pastarasis sukuria vaisto aerozolį nenaudodamas propelento, nereikalinga ir tinkama paciento įkvėpimo srovė – skystas vaistas įkvepiamas per smulkių purkštukų sistemą, ir sukuriamos labai smulkios vaisto aerozolinės dalelės [7]. Respimat turi ilgą aerozolio generavimo laiką ir mažą aerozolinių dalelių greitį. Taip išvengiama sutrikusio išpurškimo ir įkvėpimo veiksmų koordinavimo, geresnio vaisto atsidėjimo plaučiuose bei apatinėje burnaryklės dalyje [7].

Sausų miltelių inhaliatoriai

DPi gali būti skiriami priklausomai nuo sukuriamo oro srauto pasipriešinimo jų viduje (2 lentelė). HandiHaler, Easyhaler ir Twisthaler. priklauso didesnio atsparumo prietaisų klasei. Turbohaler, Accuhaler/Diskus, Ellipta, Novolizer ir Genuair priklauso vidutinio pasipriešinimo klasei, o Aerolizer ir Breezhaler – mažo pasipriešinimo klasei [11, 12]. Kiekvieno DPi veikimo efektyvumą gali veikti du pagrindiniai veiksniai – paciento įkvėpimo srautas ir turbulencija, sukuriama vaistų įkvėpimui skirto prietaiso viduje bei priklausanti nuo prietaiso techninių charakteristikų. Minėti veiksniai gali iš esmės lemti įkvepiamo miltelių formos vaisto dalelių

Fragmentaciją (dezagregaciją), įkvepiamų dalelių dydį, konsistenciją ir dozės nepastovumą. Paciento sukuriamas įkvėpimo srautas yra bene vienintelė aktyvi jėga (pasyvi jėga priklauso prietaisui) šiame procese, galinti kurti įkvepiamo miltelių formos vaisto mikrodispersiją. Kita vertus, paciento įkvepiamo oro srautas priklauso nuo paciento kvėpavimo takų ir plaučių būklės bei iš dalies vidinės prietaiso varžos [7]. Inhaliatoriaus efektyvumą daugiausia lemia minėtų jėgų pusiausvyra įkvėpimo metu.

Didesnis oro srautas, didesnė miltelių dispersija generuoja smulkias daleles, kurios dažniau nusėda, „įstringa“ proksimaliniuose kvėpavimo takuose ir atitinkamai mažesnis jų kiekis pa siekia periferinius kvėpavimo takus [2, 11]. Kita vertus, mažesnis oro srautas sudaro palankias sąlygas įkvepiamoms vaisto dalelėms pasiekti tolimesnius kvėpavimo takus, tačiau gali riboti vaisto dalelių nusėdimą tikslinėje vietoje nesusidarant pakankamos miltelių disagregacijos ir dispersijos.

Tad akivaizdu, kad, norint pakeisti minėtų pagrindinių veiksnių įtaką įkvepiamo vaisto efektyvumui, reikia keisti oro srauto savybes pačiame DPi. Naudojant vidutinio pasipriešinimo DPi, tiek vaisto miltelių išsisklaidymas (disagregacija), tiek mikrodispersija yra pakankamai nepriklausomi nuo paciento įkvepiamo oro srauto, nes varomoji jėga priklausomai nuo pačio Dpi vidinės varžos yra gebanti „iš savęs“ sukurti turbulenciją, reikalingą efektyviai vaisto dalelių dispersijai. Šiuo atveju kietųjų vaisto dalelių greitis yra mažesnis, pasiskirstymas plaučiuose geresnis, mažesni inhaliuotos dozės svyravimai [13].

Tuo tarpu naudojant mažo pasipriešinimo DPi vienintelė varomoji jėga, lemianti vaisto sklaidą (disagregaciją ir mikrodispersiją), yra paties paciento įkvepiamas oro srautas (prietaiso viduje esančios varžos sukeliama turbulencija iš esmės šiais atvejais yra nereikšminga), kuris skiriasi nuo įkvėpimo trukmės, esamų paciento oro srauto apribojimų ir, be abejo, nuo ligos sunkumo.

Dėl to reikiama turbulencija gali būti pasiekta tik didinant įkvepiamo oro srautą, kuris dažnai yra ribotas sergantiesiems obstrukcinėmis plaučių ligomis. Šiuo atveju įkvepiamos vaisto dozės svyravimai yra didesni, ir numatomas vaisto efektyvumas tampa mažesnis, nei tikimasi (dėl išvardytų priežasčių ir didesnės burnos- ryklės įtakos miltelių formos vaistams) [10]. Sunku nuspręsti, vis tik koks inhaliatorius yra veiksmingesnis sergančiajam realiame gyvenime.

Neretai „mažo pasipriešinimo DPi“ sąvoka tiek gydytojams, tiek sergantiesiems siejasi su „lengviau naudojamas“, „paprastesnis“, tačiau visos šios asociacijos nereiškia, kad per tokį inhaliatorių įkvepiamas vaistas yra efektyvesnis (dėl minėtų priežasčių, kai pagrindinę reikšmę įkvepiamo vaisto dozei, dalelių disagregacijai ir dispersijai turi paciento įkvepiamas oro srautas, kuris sergant obstrukcine plaučių liga yra apribotas!) [10]. Neseniai buvo atliktas rinkoje esančių DPi charakteristikų palyginimas (į apibrėžtą 4 kPa slėgio tašką) pagal prietaiso sukuriamą pasipriešinimą, paciento įkvepiamo oro srovės greitį ir gydymo efektyvumo kintamumą [11].

Rezultatai nenutolo nuo aprašytų Dpi savybių pagal sukuriamą pasipriešinimą – mažo pasipriešinimo prietaisams panašiam efektui pasiekti reikėjo didesnės įkvepiamo oro srauto srovės, stebėtas didesnis įkvepiamos vaistų frakcijos kintamumas (3 lentelė).

Analizuojant rezultatus pastebėta, kad, naudojant Breezhaler, mažiausio vidinio pasipriešinimo (0,017 kPa 0,5 l/min.) DPi prietaisą, reikia ženkliai didesnio oro įkvėpimo srovės greičio – vidutiniškai 111 l/min. (stebėti 102–117 l/min. greičio svyravimai). Be to, stebėtas vidutinio slėgio kritimas 2,5–4 kPa, didelis įkvepiamos dozės kintamumas (standartinis nuokrypis didesnis nei 4 proc.) [6, 11]. Panašūs rezultatai gauti ir su kitais DPi, pasižyminčiais panašiomis savybėmis kaip ir Breezhaler (pvz., Aerolizer) (2 lentelė).

Vidutinio pasipriešinimo DPi parodė geresnius rezultatus. Naudojant Genuair, Novolizer, Accuhaler /Diskus, kurių pasipriešinimas atitinkamai yra 0,031, 0,027, 0,027, ir tiksliniam efektui pasiekti reikėjo mažesnio įkvėpimo srauto greičio (atitinkamai 72; 72, ir 64 l/min.), atitinkamas slėgio kritimas svyruoja 6,6–9,5 kPa, stebėtas ir mažiausias įkvepiamos vaisto dozės kintamumas (pvz.: naudojant Genuair inhaliatorių standartinis nuokrypis buvo mažesnis nei 1 proc.) [11].

Galiausiai didelio pasipriešinimo Dpi (0,035–0,058 kPa0,5 l/min.) net esant mažesnio įkvepiamo oro srovės greičio poreikiui įrodė darantys esminę įtaką miltelių formos vaistų dalelių susidarymui ir dispersijai [14, 15]. Ne mažiau svarbus ir pacientų vertinimas: pacientų išskiriami inhaliatorių vartojimo kriterijai gali turėti įtakos gydymo įkvepiamaisiais vaistais laikymuisi ir galimiems gydymo rezultatams.

Tyrime [16] lyginti trys dažnai naudojami inhaliatoriai – Genuair (DPi), Breezhaler (DPi), Respimat (smulkią miglą formuojantis inhaliatorius). Tyrimo tikslas – išskirti ir įvertinti minėtų inhaliatorių savybes, kurioms pacientai teikia pirmenybę, jas palyginti, taip pat išsiaiškinti, kaip šių inhaliatorių vartojimo paprastumą suvokia ambulatoriškai besigydantys astma ir LOPL sergantieji Numatytiems uždaviniams įgyvendinti buvo pasitelktas specialus prietaiso panaudojimo klausimynas (angl. Handling Questionnaire). Duomenys buvo surinkti iš 333 sergančiųjų, kurie iš pradžių buvo apmokomi naudotis inhaliatoriais, o po 3 savaičių jų vartojimo buvo prašoma įvardyti, kuris inhaliatorius ir dėl kokių priežasčių pacientams patogesnis, geresnis, priimtinesnis pagal įdedamų pastangų kiekį ir skiriamą laiką vaistų dozei įkvėpti. Genuair ir Respimat inhaliatoriai dažniausiai buvo įvardyti kaip labiausiai patinkantys ir paprasti naudoti, o daugiausia pastangų pareikalavo Breezhaler (2,6 palyginti su 1,6; p<0,0001).

Duomenų tiesinė regresija parodė, kad kuo daugiau tenka aiškinti, kaip tinkamai naudoti inhaliatorių, tuo daugiau sergantysis įdeda pastangų, kol pavyksta sklandžiai atlikti vaisto įkvėpimo manevrą per inhaliatorių (kas 10 s aiškinimo prisideda 0,58 papildomų bandymų, p <0,0001).

Su inhaliatoriais, kurių paruošimui naudoti reikia atlikti tik minimalius veiksmus, atitinkamai mažiau išnaudojama sergančiojo pastangų (kiekvienas papildomai atliktas manevras pastangas padidina 0,38, p <0,0001). Senstant visuomenei, vis dažniau astmą diagnozuojant vyresniame amžiuje, sergant LOPL, beveik išimtinai paliečiančia vyresniuosius, svarbu įvertinti inhaliatorių naudojimą šioje amžiaus grupėje. Tinkamas inhaliatorių naudojimas vyresniame sergančiojo amžiuje gali būti problemiškas ir dėl su amžiumi susijusių sunkumų, nepaisant obstrukcinės plaučių ligos apribojamo įkvepiamo oro srauto, prastėjančios fizinės savijautos. Atliktas tyrimas, kuriame vertintas Genuair prietaiso, skirto inhaliuoti vaistams, naudojimas tarp senyvų asmenų, fiksuojant jų subjektyvią nuomonę apie prietaiso patogumą.

Tyrime dalyvavo 526 respondentai (≥65 metų amžiaus), analizei naudoti 438 tiriamųjų duomenys (88 pacientų duomenys nebuvo įtraukti, nes tiriamieji nebuvo savarankiški). 107 tiriamieji (24 proc.) išsakė turintys kvėpavimo takų ligų, 81 iš jų (76 proc.) gydymui naudojo inhaliatorius. Pacientams buvo pateikiamas testas, kurie jį atlikdavo namuose su pagalba arba be jos.

Po pirmo testo Genuair inhaliatorius kaip „praktiškas/patogus“ buvo įvertintas 90 proc. respondentų, kaip „paprastas naudoti“ – 89 proc. Po antrojo testo, kai buvo paaiškinti ir vaizdžiai parodyti inhaliatoriaus naudojimo principai, pacientų, vertinusių klausimyno atsakymus ≥7, kiekis padidėjo nuo 90 iki 93 proc., o „paprasta naudoti“ vertinimas išliko toks pat. Genuair yra įkvėpimo pastangomis aktyvuojamas daugiadozis DPi inhaliatorius, pasižymintis didele įkvepiamųjų vaistų dalelių depozicija plaučiuose [17] ir saugumo profiliu – dozės indikatorius, įspėjamasis tuščio inhaliatoriaus ženklas ir perdozavimo prevencijos sistema. Klinikiniais tyrimais [18, 19] įrodyta, kad realiomis sąlygomis sergančiojo įkvepiama oro srovė yra pakankama aktyvuoti inhaliatoriui, paprasta prietaisą naudoti.

Apibendrinimas

Mažo pasipriešinimo inhaliatoriai vis dar nepagrįstai tapatinami su „lengviau naudojamais“, tačiau situacija yra priešinga – įkvėpti vaistams reikalingos didelės paciento pastangos, todėl rekomenduojama įtraukti ir pacientą, ir jo šeimą į gydymo taktikos ir kasdienio naudojimo inhaliatoriaus pasirinkimo procesą. Tai padėtų užtikrinti geriausią įmanomą gydy- tojo ir paciento bendradarbiavimą bei gydymo režimo laikymąsi. Kadangi asmuo serga obstrukcine plaučių liga, tai rodo, kad įkvepiamo oro srauto galimybės apribotos. Dėl to sergantieji neretai per šio tipo inhaliatorius vienkartinę vaisto dozę kvepia per kelis kartus [10]. Vidutinio pasipriešinimo inhaliatorius (Genuair)) naudoti reikalingos mažesnės sergančiojo pastangos, nes vaisto miltelių deagregaciją ir tinkamos vaistų dalelių frakcijos suformavimą lengvina inhaliatoriaus viduje sudaroma turbulencija. Šiuo atveju naudojant Genuair, mažiau vaisto dalelių nusėda burnoje, sumažinamas pačių kietųjų dalelių aerodinaminis kintamumas [6].

Parengė gyd. S. Žukauskas

Šaltinis: "Farmacija ir laikas", .