Ką reikėtų žinoti apie von Willebrando ligą?

Įžanga

Von Willebrando liga – genetiškai paveldima kraujo krešėjimo sistemos anomalija. Ją sukelia įgimtas kraujo krešėjimo procese dalyvaujančio baltymo, pavadinto von Willebrando faktoriumi (vWF), trūkumas arba sutrikusi jo funkcija. Tikslų šios ligos paplitimą nustatyti sunku dėl didelio genetinio ir klinikinio heterogeniškumo, tačiau manoma, kad pasaulyje yra 1–5 iš 10 tūkst. žmonių, sergančių šiuo sutrikimu, nors klinikiniai požymiai ir skundai, kai reikalingas gydymas, nustatomi tik 1 iš 8,5–50 tūkst. žmonių (1).

Pirmą kartą ši liga aprašyta 1924 metais – Suomijos gydytojas Erikas Adolfas von Willebrandas, konsultuodamas 5 metų pacientę dėl nuolatinio kraujavimo iš gleivinių, jai ir trečdaliui jos giminių nustatė tais laikais neįprastą kraujo krešėjimo sutrikimą. Genealoginis tyrimas atskleidė, kad įvairaus sunkumo panašūs klinikiniai simptomai šeimoje stebimi net 3 kartose – skundų turi 16 iš 35 giminės moterų ir 7 iš 31 vyrai. Nustatytas autosominis dominantinis paveldėjimo tipas ir faktas, kad simptomai moterims pasireiškia ne rečiau negu vyrams, gydytojui sukėlė įtarimą, kad tai nėra hemofilija – tuo metu geriausiai žinoma kraujo krešėjimo sistemos liga. Aprašydamas šią patologiją, gydytojas ją pavadino paveldimąja pseudohemofilija, tačiau ilgainiui liga tapo žinoma ją atradusio žmogaus vardu – von Willebrando. Vėliau, kai ištobulėjus mokslinėms technologijoms buvo atskleistas ir ligos mechanizmas, toks pats pavadinimas suteiktas ir faktoriui, kurio defektai lemia ligos išsivystymą (2).

Patofiziologija

vWF sintezuojamas kraujagyslių endotelyje, subendoteliniame jungiamajame audinyje ir megakariocituose (trombocitų α granulėse). Sveiko žmogaus organizme šis faktorius dalyvauja pirminės hemostazės procese. Po kraujagyslės sienelės pažeidimo susiaurėjus kraujagyslės spindžiui ir sulėtėjus kraujo tėkmei, iš audinių ir trombocitų išsiskyręs vWF prisijungia prie pažeidimo vietos. Trombocitai sąveikauja su vWF bei IV ir V tipo kolageno skaidulomis, esančiomis pamatinėje endotelio membranoje, ir prilimpa prie pažeisto endotelio. Išskirdami dar daugiau biologiškai aktyvių medžiagų, trombocitai agreguoja ir sudaro pirminį kamštį – tokiu būdu sustabdomas kraujavimas, kol pradeda veikti antrinės hemostazės mechanizmas (kraujo krešėjimas).

Sergant von Willebrando liga, hemostazė pakinta – trombocitai negeba patvariai sukibti su endoteliu bei vienas su kitu, todėl kyla rizika, kad kraujo srovė nuplaus pirminį trombocitinį trombą, ir kraujavimas tęsis toliau. Nors kraujo krešėjimo procesas šiems žmonėms dažniausiai būna nesutrikęs, tačiau jis negali prasidėti, kol neįvyko pradinė hemostazė, todėl kraujavimas užsitęsia. Taip vWF apsaugo ir antrinėje hemostazėje dalyvaujantį VIII krešėjimo faktorių, kuris yra trapus, nestabilus ir greitai gali tapti neaktyvus. Esant sunkiai von Willebrando ligos formai, nustatomas ir VIII faktoriaus deficitas (3).

Ligos formos

Yra išskiriami 3 įgimtosios von Willebrando ligos tipai ir vienas įgytasis tipas – jie skiriasi klinikinių simptomų sunkumu.

Pirmasis tipas sudaro 60–70 proc. visų šios ligos atvejų. Jis išsivysto dėl dalinio kiekybinio vWF trūkumo. Autosominiu dominantiniu būdu paveldimas sutrikimas lemia vWF genų polimorfizmą ir molekulinę patologiją, dėl kurios sumažėja geno ekspresija ir vWF sintezė. Rečiau pirmasis ligos tipas gali būti nustatomas dėl pagreitėjusios vWF eliminacijos iš kraujo plazmos. Šių pacientų kraujyje vWF kiekis yra sumažėjęs, tačiau klinikiniai simptomai dažniausiai yra lengvi ir ne visi pacientai kreipiasi į gydytojus ir būna diagnozuojami. Paprastai žmonės skundžiasi dažnu kraujavimu iš nosies ir gleivinių, dažnomis ir lengvai susidarančiomis poodinėmis kraujosruvomis, vaisingo amžiaus moterys – gausiu kraujavimu menstruacijų metu (4).

Antrasis tipas pasitaiko apie 20 proc. visų atvejų. Tai yra kokybinio pobūdžio sutrikimas – vWF kiekis kraujyje nėra sumažėjęs, tačiau stebimi struktūriniai ir funkciniai defektai, pagal kuriuos liga dar skirstoma į potipius (5, 6, 7):

• 2A potipiui būdingas neefektyvus vWF ir trombocitų sukibimas. Dažniausiai autosominiu dominantiniu keliu paveldima vidutinio dydžio ir didelių multimerų stoka lemia pirminės homeostazės sutrikimus. Tai yra dažniausias antrojo ligos tipo pasireiškimo variantas. Klinikiniai simptomai dažniausiai būna vidutinio sunkumo;
• 2B potipis ypatingas tuo, kad jam būdingas aktyvus priešlaikinis trombocitų sukibimas dar kraujotakoje, o ne kraujagyslės endotelio pažeidimo vietoje. Šiuo ligos tipu sergantiems pacientams gali išsivystyti trombocitopenija (sumažėjęs trombocitų kiekis kraujyje), būklė pablogėja sergant infekcinėmis ligomis, chirurginių operacijų, nėštumo metu. Pagrindiniai pacientų skundai – lengvi / vidutinio sunkumo gleivinių kraujavimai;
• 2M potipiui taip pat būdingas neefektyvus vWF ir trombocitų sukibimas, tačiau šiuo atveju nenustatoma didelė vWF multimerų stoka. Įvairios heterogeninės genetinės mutacijos nulemia funkcinį vWF defektą, dėl kurio sutrinka pirminio trombocitinio krešulio formavimasis. Dažniausiai pacientai skundžiasi lengvo ar vidutinio laipsnio kraujavimais iš gleivinių, tačiau kai kuriais atvejais gali pasitaikyti ir sunkaus kraujavimo epizodų;
• esant 2N potipiui, stebimos homozigotinės ar heterozigotinės mutacijos, dėl kurių sutrinka vWF prisijungimas prie VIII krešėjimo faktoriaus, todėl jis nėra apsaugomas ir suyra nepasiekęs pažeidimo vietos – sutrinka antrinė hemostazė (kraujo krešėjimas). Kliniškai stebimas sunkaus laipsnio kraujavimas, dažnai šiems pacientams pirmiausia yra įtariama kitas kraujo krešėjimo sutrikimas – hemofilija A. Vienas svarbiausių požymių diferencinei diagnostikai – autosominis paveldėjimo tipas, o hemofilijos paveldėjimas yra susijęs su X chromosoma.

Trečiasis tipas yra pats sunkiausias. Jis nustatomas 1–2 proc. atvejų. Autosominiu recesyviniu būdu paveldimas geno defektas lemia absoliutų vWF trūkumą ir su tuo susijusį VIII krešėjimo faktoriaus koncentracijos sumažėjimą. Šia liga sergantiems pacientams pasireiškia stiprus gleivinių kraujavimas, kraujavimas į raumenis ir sąnarius, sąnarių pažeidimas ir daugybinių poodinių hematomų formavimasis.

Įgytoji von Willebrando liga yra retas sutrikimas, kurį dažniausiai sukelia specifinių antikūnų prie vWF susidarymas. Ši antrinė liga gali išsivystyti įvairių pirminių patologijų fone – autoimuninių ligų (pvz. autoimuninis tiroiditas, sisteminė raudonoji vilkligė, kt.), limfoproliferacinių ar mieloproliferacinių ligų, esant kardiovaskulinės sistemos patologijai. Šios ligos prognozė gera – gydant pirminę patologiją, paprastai krešėjimo sutrikimas taip pat pagydomas (4, 6, 7).

Klinikiniai simptomai ir požymiai

Klinikinis ligos pasireiškimas labai individualus ir gali skirtis net tarp tuo pačiu ligos tipu sergančių giminaičių. Daliai pacientų simptomų gali visai nebūti, jie neturės jokių skundų, todėl diagnozė greičiausiai nebus nustatyta. Tuo tarpu kitiems klinikiniai simptomai vyrauja nuo lengvo pasireiškimo, nebloginančio gyvenimo kokybės, iki sunkių kraujavimo komplikacijų. Sunkiausia ligos forma paprastai būna sergantiems von Willebrando ligos trečiuoju tipu. Klinikiniai simptomai gali išsivystyti įvairiu metu: vieniems pacientams jie atsiranda dar kūdikystėje, kitiems – tik suaugus (5, 7).

• Kraujavimas iš gleivinių – dažniausias šios ligos simptomas. Paprastai pacientai skundžiasi dažnu ir, rodos, be priežasties prasidedančiu kraujavimu iš nosies, kuris nėra gausus, tačiau ilgai trunkantis ir sunkiai sustabdomas. Taip pat neretai kraujuoja iš dantenų, paprastai pastebima valantis dantis. Šis simptomas dažniausiai nuveda pacientus pas odontologus, todėl atėję į medicinos gydytojo konsultaciją dažnai to neišsako kaip vieno pagrindinių skundų – reikia aktyviai ir konkrečiai išklausti (7).
• Lengvai ir greitai susidarančios poodinės hematomos. Taip pat dažnas neva iš niekur pasireiškiantis simptomas – pacientai negali nurodyti konkrečios hematomų priežasties (traumos), vienoje ar kitoje kūno vietoje jos stebimos beveik nuolatos (5).
• Gausus menstruacinis kraujavimas gali būti pirmasis simptomas, dėl kurio į gydytojus kreipiasi moterys, jis vargina net 70 proc. sergančiųjų (4). Neretai šioms moterims menstruacijos taip pat būna nereguliarios ir skausmingos. Ilgai negydant, dėl gausaus periodinio kraujavimo gali išsivystyti ir geležies stokos anemija (7). Pastebėta, kad simptomai sumažėja vartojant peroralines kontraceptines priemones (5).
• Užsitęsęs ir gausus kraujavimas po intervencinių procedūrų. Dažniausiai šis simptomas stebimas po odontologinių ir otorinolaringologinių intervencijų – danties ištraukimo, chirurginio tonzilių ar adenoidų pašalinimo, rečiau – po įvairių kitų operacijų. Dažniausiai pasireiškia pacientams, sergantiems sunkia trečiojo tipo liga, ir gali prasidėti ankstyvuoju arba vėlyvuoju pooperaciniu laikotarpiu (6).
• Didelio laipsnio, sunkiai sustabdomas kraujavimas gimdymo metu ir po jo. Pastebėta, kad moterims, sergančioms pirmojo tipo von Willebrando liga, vWF kiekis kraujyje nėštumo pabaigoje tampa normalus, todėl joms gimdymas dažniausiai praeina be komplikacijų. Tuo tarpu sergančiosioms 2A, 2B ar 3 tipo von Willebrando liga, siekiant išvengti ankstyvojo ir vėlyvojo gausaus kraujavimo, indikuotina pakaitinė terapija (6).
• Kraujavimas į virškinimo traktą dažniau būdingas 2A tipo von Willebrando liga sergantiems pacientams, jį diagnozuoti ir gydyti sudėtinga.
• Reta, tačiau sunki ligos forma – kraujavimas į raumenis ir sąnarinius tarpus. Šie simptomai itin sunkūs, nes hemartrozei užsitęsus didėja ilgalaikio sąnarių pažeidimo ir degeneracijos rizika, o tai kas ilgainiui gali sutrikdyti sąnario funkciją ir sumažinti judesių amplitudę (5, 7).
• Trombocitų kiekio sumažėjimas kraujyje (trombocitopenija) gali būti stebimas visu ligos laikotarpiu, tačiau ypač pablogėja stresinėmis sąlygomis – esant sunkioms infekcijoms, chirurginėms procedūroms, nėštumui, taip pat vartojant desmopresiną (4).
• Kraujavimo ir kitų klinikinių simptomų paūmėjimas vartojant aspiriną (5).
• Specifiniai ligos simptomai, būdingi kūdikiams ir vaikams: virkštelės liekanos kraujavimas gyjant naujagimio bambutei, kraujo sankaupa tarp kaukolės ir periosto (cefalohematoma), skruostų kraujosruvos, kraujavimas į junginę, gausus ir užsitęsęs kraujavimas po apyvarpės pašalinimo (berniukams) ar veninės punkcijos (5).

Diagnostika

Klinikinis ištyrimas

Klinikinio tyrimo metu dažniausiai stebimi nespecifiniai pokyčiai. Tiriant pacientus, turinčius krešėjimo sutrikimų, svarbu atkreipti dėmesį į nubrozdinimus ir įvairias kraujosruvas – jų pobūdį (ekchimozės, hematomos, petechijos) kiekį, lokalizaciją ir dydį, jei įmanoma – per pakartotinius vizitus įvertinti dinamiką. Esant galimybei, patartina šiuos pokyčius nufotografuoti – tai palengvina ligos eigos stebėjimą. Manoma, kad von Willebrando ligą galima įtarti, jei pacientas turi 3 skirtingus hemoraginius simptomus (4). Įtarus šią ligą, reikia patikslinti ir anamnezės duomenis – išklausti apie šeimoje ar giminėje esančius kraujavimo sutrikimus, taip pat pasitikslinti, ar pacientas nevartoja vaistų, galinčių turėti įtaką kraujo krešėjimui (5).

Bendrasis kraujo tyrimas

Svarbu įvertinti kelis rodiklius:

• hemoglobiną ir hematokritą, kurie gali būti sumažėję dėl užsitęsusio gausaus kraujavimo. Tokie pokyčiai yra įsisenėjusios ir negydomos von Willebrando ligos komplikacija;
• trombocitų skaičius dažniausiai būna normalus, o esant jo sumažėjimui iškart galima įtarti 2B ligos tipą.

Koagulograma

Anksčiau von Willebrando ligos vienas diagnostinių požymių buvo pailgėjęs kraujavimo laikas, tačiau šiais laikais, atsiradus modernesniems diagnostiniams metodams, šis tyrimas nebėra atliekamas rutiniškai. Vertinant koagulogramą, protrombino laikas (PT) ir aktyvintas dalinis tromboplastino laikas (ADTL) dažniausiai atitinka normos ribas, ypač jei pacientas serga lengva ligos forma. ADTL gali būti prailgėjęs, jei dėl didelės vWF stokos pasireiškia ir antrinis VIII krešėjimo faktoriaus trūkumas (tokie pokyčiai dažniausi sergant 2N ir 3 von Willebrando ligos forma) (4).

Specifiniai tyrimai

• Imunologinis vWF tyrimas, naudojant polikloninius antikūnus (vWF:Ag): įvertinamas vWF kiekis kraujyje, naudojant fermentinius imunoabsorbcijos metodus (ELISA) ar lateksagliutinacijos testus. vWF kiekis kraujyje priklauso nuo paciento kraujo grupės, todėl į tai reiktų atsižvelgti vertinant šio tyrimo rezultatus. Pacientai, turintys O(I) kraujo grupę, paprastai turi tik 50–75 proc. vWF kiekio, randamo kitų kraujo grupių pacientams (A(II), B(III), AB(IV)) (4, 8).
• Ristosetino kofaktoriaus aktyvumo nustatymas (vWF:RCo): didelio jautrumo funkcinis tyrimas, kuriuo vertinamas vWF prisijungimas prie trombocitų (4).
• VIII krešėjimo faktoriaus koaguliacinis aktyvumas (FVIII:C): nespecifinis funkcinis tyrimas, kuriuo vertinamas vWF gebėjimas prisijungti prie VIII krešėjimo faktoriaus ir jį stabilizuoti bei pernešti į pažeidimo vietą. Sumažėjęs aktyvumas visada būdingas pacientams, sergantiems 2N ar 3 tipo von Willebrando liga (7, 8).
• Von Willebrando faktoriaus multimerų analizė: baltymų elektroforezės tyrimas su radioaktyviųjų ar imunofluorescensinių multimerų nustatymu. Šio tyrimo metu galima išskirti didelius, vidutinio dydžio bei mažus multimerus, vertinti jų kiekio pokyčius. Tai padeda diferencijuoti skirtingus von Willebrando ligos potipius (4).
• Retai atliekami tyrimai, kurie taip pat gali būti naudojami diferencinei įvairių von Willebrando ligos tipų diagnostikai: vWF ir kolageno jungimosi testas (vWF:CBA), vWF ir VIII krešėjimo faktoriaus jungimosi testas (vWF:FVIIIB), ristocetino indukuotos trombocitų agregacijos testas (RIPA) (4, 8).

Genetinės konsultacijos ir tyrimai

Von Willebrando liga dažniausiai paveldima autosominiu dominantiniu būdu, tačiau žinoma, kad 3 tipo bei kai kurių 2 tipo potipių liga perduodama ir autosominiu recesyviniu keliu. Genetiko konsultacija pacientams rekomenduojama siekiant informuoti juos apie potencialų ligos sunkumą, taip pat tam, kad atlikus genealoginį tyrimą būtų galima įvertinti ir ankstyvoje ligos fazėse diagnozuoti ligą kitiems šeimos nariams. Labai svarbu rekomenduoti gydytojo genetiko konsultaciją poroms, kurios turi riziką susilaukti vaiko, sergančio 3 tipo von Willebrando liga.

Atlikus genetinius tyrimus, nustatomos įvairiems ligos tipams būdingos skirtingos mutacijos. Taip pat liga diferencijuojama nuo kitos kraujo krešėjimo patologijos – hemofilijos, kuriai būdingas su X chromosoma susijęs paveldėjimas bei nebūdingos vWF genetinės mutacijos...

Plačiau skaitykite "Internistas" Nr.10, 2018 m.

Gabija Visockytė

Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas