Ką šeimos gydytojas turi žinoti apie 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų gydymą eksenatidu Bydureon

Cukrinis diabetas (CD) yra viena labiausiai pasaulyje paplitusių neinfekcinių ligų ir viena dažniausių mirties priežasčių stiprios ekonomikos šalyse. Liga progresuoja lėtai, todėl yra pavojinga dėl sukeliamų komplikacijų [1]. 2 tipo CD plitimas – svarbi pasaulinė sveikatos problema, kurią lėmė populiacijos senėjimas, socialiniai, kultūriniai pokyčiai, didėjanti urbanizacija, nuolatinis stresas, mažėjantis fizinis aktyvumas ir gausaus kaloringo maisto vartojimas. Dažniausiai 2 tipo CD suserga 40–59 metų asmenys. 2 tipo CD – metabolinis sutrikimas, kurį lemia keletas pakitimų įvairiose gliukozės apykaitos grandyse:

„. periferinių audinių atsparumas insulinui ir neadekvati kompensacinė hiperinsulinemija, sutrikusi sekrecija kasos ląstelėse (sumažėjusi insulino sekrecija) bei susilpnėjęs insulino poveikis periferiniuose audiniuose, ypač raumenyse ir kepenyse [2];

„. padidėjusi gliukozės gamyba kepenyse;

„. riebalinio audinio išskiriamos veikliosios medžiagos;

„. genetinių ir išorės veiksnių sąveika [3].

Pagrindinis 2 tipo CD gydymo uždavinys – optimaliai kontroliuoti glikemiją ir atitolinti komplikacijas. Taigi labai svarbu ligą anksti diagnozuoti ir tinkamai gydyti. 2 tipo CD gydymas visada turi būti kompleksinis. Diagnozavus ligą, pirmiausia rekomenduojama dieta, gyvensenos keitimas, fizinio aktyvumo didinimas. Kai šių priemonių nepakanka optimaliai glikemijai užtikrinti, skiriamas medikamentinis gydymas geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistas, o vėliau – insulinu. Vienas naujesnių efektyvių preparatų 2 tipo CD gydyti yra kartą per savaitę vartojamas eksenatidas (Bydureon). Toliau pateikiama svarbiausia informacija apie šio vaisto veikimą, efektyvumą ir vietą pakopiniame 2 tipo CD gydymo algoritme.

Farmakodinaminės ir farmakokinetinės eksenatido (Bydureon) savybės

Į gliukagoną panašus peptidas 1 (GLP-1) – natūraliai organizme virškinimo trakto endokrininių ląstelių gaminamas hormonas, išskiriamas patekus maistui ir atliekantis svarbų vaidmenį reguliuojant gliukozės koncentraciją kraujyje. Deja, dėl trumpo gyvavimo pusperiodžio natūralus GLP-1, kaip vaistinis preparatas, 2 tipo CD gydyti yra neveiksmingas. Eksenatidas (Bydureon) yra ilgai veikiantis kartą per savaitę po oda švirkščiamas sintetinis GLP-1 agonistas, skirtas 2 tipo CD gydyti. Eksenatidas didina nuo gliukozės priklausomą insulino išsiskyrimą (pirmos fazės) iš kasos beta ląstelių, tačiau insulino išsiskiria tik tiek, kiek reikia konkrečiu momentu kraujyje esančiam gliukozės kiekiui metabolizuoti, o kai gliukozės koncentracija kraujyje sumažėja, insulino sekrecija sustoja. Sergant 2 tipo CD, pirmos fazės insulino sekrecija esti gerokai sumažėjusi ar jos išvis nebūna, o antros fazės insulino sekrecija glikemijai palaikyti nuolat išskiriamu nedideliu kiekiu insulino – sutrikusi. Tyrimais nustatyta, kad pirmos fazės insulino išsiskyrimas sutrinka jau ankstyvose 2 tipo CD stadijose ir rodo pirminį kasos beta ląstelių pažeidimą. Kliniškai tai pasireiškia sutrikusia glikemija po valgio, kuri, manoma, turi didžiausią įtaką 2 tipo CD komplikacijoms išsivystyti. Eksenatidas (Bydureon) reguliuoja gliukozės koncentraciją po valgio keliais būdais:

„. Padidina kasos insulino sekreciją, padeda atkurti normalų pirmos ir antros fazės insulino išsiskyrimą.

„. Slopina gliukagono sekreciją, kuri neproporcingai padidėja sergant 2 tipo CD. Sumažėjus gliukagono koncentracijai, mažėja gliukozės gamyba kepenyse, bet eksenatidas nesutrikdo normalaus gliukagono ir kitų hormonų atsako į hipoglikemiją.

„. Lėtina skrandžio išsituštinimą ir taip stabdo iš maisto išsiskyrusios gliukozės patekimą į sisteminę kraujotaką, dėl to lėčiau didėja gliukozės koncentracija po valgio.

„. Mažina maisto suvartojimą, nes slopina apetitą ir didina sotumo pojūtį. Tokiu būdu eksenatidas koreguoja glikemiją po valgio ir nevalgius [4, 5].

Klinikinių tyrimų, kuriais įrodytas

Bydureon efektyvumas, apžvalga

Bydureon efektyvumas vertintas ilgalaikių klinikinių tyrimų programa DURATION. Joje dalyvavo 1 628 tiriamieji (804 gydyti Bydureon), iš kurių 54 proc. buvo vyrai, 46 proc. – moterys, 65 m. ir vyresnio amžiaus buvo 281 tiriamasis (141 gydytas Bydureon).

 Glikemijos kontrolė Šių metų birželio mėnesį vykusioje Amerikos diabeto asociacijos (ADA) sesijoje buvo pristatytas 6 metų trukmės, ilgiausias iki šiol atliktas, GLP-1 receptorių agonistų tyrimas DUR ATIO N-1 [6]. Iš pradžių atvirame atsitiktinių imčių lyginamuoju preparatu kontroliuotame tyrime suaugę pacientai, kuriems 2 tipo CD neveiksmingai kontroliuotas dieta ir fiziniu krūviu, vartojantiems ar nevartojantiems geriamųjų vaistų nuo CD (metformino, sulfonilkarbamido, tiazolidinediono ar jų derinio), atsitiktinės atrankos būdu 30 savaičių gydyti Bydureon 2 mg kartą per savaitę arba eksenatido 10 μg du kartus per dieną. Po 30 savaičių visiems abiejų grupių pacientams buvo suteikta galimybė tęsti dalyvavimą atvirame tyrime ir toliau vartoti Bydureon. Iš 295 atsitiktinai atrinktų pacientų tęsti Bydureon vartojimą pasirinko 258, o 6 metų tyrimą baigė 127 pacientai. Terapinė Bydureon koncentracija buvo pasiekta per 6–7 sav. Pradinis tyrimo etapas atskleidė, jog ligoniams, gydomiems savaitiniu eksenatidu Bydureon, glikozilinto hemoglobino (HbA1c) rodiklis sumažėjo labiau nei tiems, kurie buvo gydomi eksenatidu 2 kartus per dieną (1,9 proc., palyginti su 1,5 proc.; p = 0,002) (1 pav.).

Skirtumai tarp grupių išryškėjo anksti – nuo 10 sav. ir tęsėsi iki 30 sav. [5]. Svarbu paminėti, jog po 4 sav. gydymo Bydureon lėmė ne tik reikšmingą gliukozės koncentracijos plazmoje sumažėjimą nevalgius, bet ir papildomai sumažino gliukozės koncentraciją po valgio. Tęstiniame DUR ATIO N-1 tyrime iki 6 metų visi ligoniai buvo gydomi 1 kartą per savaitę švirkščiamu eksenatidu Bydureon. Reikšmingiausias glikemijos pagerėjimas ir kūno masės sumažėjimas buvo nustatytas pradiniu 30 savaičių laikotarpiu ir išliko per visą 6 metų stebėjimo laikotarpį. Po 6 metų gydymo eksenatidu Bydureon nustatyta, kad nuo gydymo pradžios HbA1c rodiklis sumažėjo vidutiniškai 1,6 proc. (95 proc. PI 1,9–1,4), tikslinis Hb A1c <7,0 proc. pasiektas 45 proc. gydytų ligonių [6]. Kitas svarbus tyrimas DUR ATIO N-2 – tai 2 fazės klinikinis tyrimas (n = 491), kuriame Bydureon buvo palygintas su sitagliptinu. Po 26 sav. Bydureon vartojusiems pacientams, palyginti su vartojusiais sitagliptiną, HbA1c rodiklis buvo reikšmingai sumažėjęs (atitinkamai 1,5 proc. ir 0,9 proc.). Po 26 sav. sitagliptiną vartojusiems pacientams toliau vietoj sitagliptino skirta vartoti Bydureon, ir jie tęsė gydymą iki 52 savaičių. Pasibaigus tyrimo laikotarpiui nustatyta, kad,sitagliptiną pakeitus Bydureon, HbA1c rodiklis dar labiau sumažėjo (2 pav.). Tyrimo duomenimis, reikšmingai sumažėjęs HbA1c rodiklis vartojant Bydureon buvo išlikęs ir po vienerių metų, o pacientų, kuriems sitagliptinas buvo pakeistas Bydureon, glikemijos kontrolė buvo reikšmingai pagerėjusi [7, 8]. DUR ATIO N-3 klinikiniame tyrime (n = 467) Bydureon lygintas su insulinu glarginu 26 sav., po kurių 3 metus tęstas atviras kontroliuojamas gydymas; pacientai liko tose pačiose grupėse, į kurias buvo paskirti tyrimo pradžioje. Bydureon vartojusiems pacientams, palyginti su vartojusiais insulino glargino, po 26 sav. HbA1c rodiklis buvo reikšmingai sumažėjęs (atitinkamai 1,5 proc. ir 1,3 proc.). Tęsiant tyrimą, po 3 metų HbA1c buvo sumažėjęs abiejose grupėse, bet Bydureon grupėje sumažėjimas buvo reikšmingai didesnis nei insulino glargino (atitinkamai 1,0 proc. ir 0,8 proc.) (p = 0,03). Svarbu, jog šis tyrimas yra ilgiausias kontroliuojamas GLP-1 receptorių agonistų palyginimo su insulinu tęstinis tyrimas, o jo rezultatai rodo, kad Bydureon, palyginti su insulinu glarginu, per 3 metus garantuoja reikšmingai didesnį HbA1c rodiklio sumažėjimą [9].

Kūno masės kontrolė

Visuose tyrimuose nustatyta, kad Bydureon gydomų pacientų kūno masė sumažėjo. DUR ATIO N-1 ir DUR ATIO N-2 tyrimuose kūno masės mažėjimas išsilaikė visą stebėjimo laikotarpį. DUR ATIO N-2 tyrime (n = 491) Bydureon vartojusiems pacientams po 26 sav. kūno masė buvo sumažėjusi gerokai daugiau (2,3 kg), palyginti su vartojusiais sitagliptiną (0,8 kg), toks poveikis buvo išlikęs ir po metų. Pacientams, kuriems po 26 sav. sitagliptinas buvo pakeistas Bydureon, po 52 savaičių kūno masė buvo sumažėjusi dar daugiau (papildomai 1,1 kg) [8]. DUR ATIO N-1 tęstiniame tyrime po 6 metų nustatyta, kad vartojant Bydureon, kūno masė buvo sumažėjusi 4,3 kg [6]. DURATION-3 (n = 467) tyrimo duomenimis, po 26 sav. Bydureon vartojimo kūno masė buvo vidutiniškai sumažėjusi 2,6 kg, o vartojant insulino glargino padidėjo vidutiniškai 1,4 kg (3 pav.) [9].

Beta ląstelių funkcija

Klinikinių Bydureon tyrimų duomenys rodo, kad beta ląstelių funkcija pagerėja (vertinta pagal homeostazės modelį). Palankus poveikis beta ląstelių funkcijai išsilaikė 52 savaites [10].

Širdies ir kraujagyslių ligų veiksniai

Pastebėta, kad eksenatidas pasižymi antriniu palankiu poveikiu ne tik kūno masei, bet ir kitiems širdies ir kraujagyslių ligų veiksniams: kraujospūdžiui ir lipidų koncentracijai. Tyrimo pradžioje, gydant eksenatidu Bydureon, padidėjusį kraujospūdį turintiems pacientams reikšmingai sumažėjo sistolinis ir diastolinis kraujospūdis (atitinkamai 8,7 ir 5,3 mm Hg, p < 0,05) [11]. DUR ATIO N -1 tęstinis tyrimas rodo, kad po 6 metų gydymo eksenatidu Bydureon reikšmingai buvo sumažėjusios ir lipidų koncentracijos: bendrojo cholesterolio koncentracija sumažė o 0,28 mmol/l (95 proc. PI 0,470,09]), MTL cholesterolio – 0,27 mmol/l (95 proc. PI 0,42– 0,11), trigliceridų – 0,67 mmol/l (95 proc. PI 1,11 –0,24) [6].

Eksenatido (Bydureon) nauda gydant 2 tipo CD

„. Švirkščiama vieną kartą per savaitę.

„. Glikemija nevalgius sumažėja jau po 2 savaičių [13].

„. HbA1c reikšmingai sumažėja per 4–6 sav. [7].

„. Pasiekiama ir išlaikoma pastovi eksenatido koncentracija po 6–7 savaičių [10].

„. Pykinimą po 4 savaičių patiria mažiau nei 20 proc. pacientų [10].

„. Kūno masė sumažėja 2,3–3,7 kg per 2–3 mėnesius [10].

„. Kliniškai reikšmingai sumažėja sistolinis bei diastolinis kraujospūdis ir pagerėja

lipidogramos rodikliai [11, 6].

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos

Dažniausiai gydant Bydureon pasitaikiusios nepageidaujamos reakcijos (≥5 proc. paci- entų) buvo susijusios su virškinimo traktu (pykinimas, vėmimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas). Viena jų, pykinimas, dažniausiai pasireiškė gydymo pradžioje ir toliau tęsiant gydymą mažėjo. Buvo ir injekcijos dūrio vietos reakcijų (niežulys, mazgeliai, paraudimas), hipoglikemijos (vartojant kartu su sulfonilkarbamido grupės preparatu) ir galvos skausmo atvejų [10].

Atsargumo priemonės

Klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad, esant lengvam inkstų funkcijos sutrikimui (GFG 50–80 ml/min.), vaisto išsiskyrimas iš organizmo praktiškai nepakinta, todėl dozės keisti nereikia. Pacientų, turinčių vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimą (GFG 30–50 ml/min.), gydymo Bydureon klinikinė patirtis labai ribota, todėl jiems skirti šio vaisto nerekomenduojama. Bydureonnerekomenduojama vartoti ir pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga ar sunkiu inkstų nepakankamumu (GFG

Eksenatido (Bydureon) skyrimo rekomendacijos

Eksenatido (Bydureon) rekomenduojama skirti 2 tipo CD sergantiems pacientams, kuriems glikemija nėra optimaliai kontroliuojama gydant metforminu, sulfonilkarbamido preparatu, tiazolidinedionu (TZD). Remiantis cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarka (LR SAM V-159, 2012 m), Lietuvoje pagal CD gydymo algoritmą eksenatidas (Bydureon) įprastai skiriamas tada, kai gydymo pradžioje pacientų kūno masės indeksas yra >32 kg/m2 ir HbA1c rodiklis >7,5 proc. kaip trečias arba antras vaistas CD gydyti, jei netoleruojamas metforminas ar yra jo vartojimo kontraindikacijų. Po 6 mėnesių atliekami pakartotiniai tyrimai. Gydymas eksenatidu (Bydureon) tęsiamas esant teigiamam efektui: kai HbA1c rodiklis sumažėja daugiau nei 1 proc., arba tapo <7,0 proc., o kūno masė sumažėjo daugiau nei 3 proc., palyginti su pradine (4 pav.) [12].

Išrašyti eksenatidą gali tiek gydytojas endokrinologas, tiek šeimos gydytojas. Pirmą kartą dažniausiai eksenatidą skiria endokrinologas, nes neretai pacientui eksenatidas būna pirmasis švirkščiamas vaistas CD gydyti, todėl būtina nuodugniai išaiškinti, kaip tinkamai vartoti Bydureon.  Šeimos gydytojai, nustatę, kad 2 tipo CD sergančiam pacientui glikemija kontroliuojama prastai, turėtų nedelsdami siųsti jį endokrinologo konsultacijos.

Parengė gyd. endokrinologė A. Urbanavičiūtė

577.403,011/11/14/LT

Šaltinis "Lietuvos gydytojo žurnalas"