Kandesartanas – pažangus vaistas hipertenzijai gydyti

Įvadas

Hipertenzija neretai pažeidžia organus taiki­nius – širdį, smegenis ir inkstus, todėl padidina pacientų ligotumą ir mirštamumą. Tai galima su­mažinti intensyviau kontroliuojant arterinį kraujo­spūdį (AKS) (1, 2). Didžiausia reikšmė kontroliuo­jant AKS teikiama renino ir angiotenzino sistemai (RAS) (2). Angiotenzinas II veikia angiotenzino I (AT-1) receptorius ir reguliuoja daugelį biologiškai svarbių procesų. Kandesartanas – vienas angioten­zino II receptorių blokatorių (ARB), kurio aktyvi forma susidaro organizme. Jis selektyviai konku­renciniu principu jungiasi prie AT-1 receptorių ir neleidžia pagrindiniam RAS mediatoriui, angio­tenzinui II, prisijungti prie jų (3, 4). Kandesartano veiksmingumas modeliuose su gyvūnais pradėtas tirti 1992 metais, o po 2 metų – ir klinikiniuose ty­rimuose (5, 6). Kandesartano veiksmingumas įro­dytas daugelyje klinikinių tyrimų su hipertenzija sergančiais pacientais, turinčiais kairiojo skilvelio disfunkciją, po ūminių koronarinių sindromų, ser­gančių širdies nepakankamumu (ŠN), retinopati­ja, nefropatija, insultu, prieširdžių virpėjimu (PV). Nuo to laiko jis naudojamas hipertenzijai gydyti, vis dažniau pradėtas skirti insultui, ŠN, diabetinei nefropatijai gydyti, o pastaraisiais metais pastebė­ta, kad jo vartojimas slopina ir diabetinės retino­patijos (DR) progresavimą (1–4).

Kandesartano farmakologiniai skirtumai, išskiriantys jį iš kitų ARB

ARB veikimas grindžiamas angiotenzino II prisijungimo prie AT-1 receptorių slopinimu. Šių receptorių daugiausia aptinkama kraujagyslių ly­giuosiuose raumenyse ir antinksčiuose. ARB slo­pina daugumą angiotenzino II biologinių povei­kių: kraujagyslių lygiųjų raumenų susitraukimą, AKS didėjimą dėl įvairių aplinkos ir vidinių veiks­nių, katecholaminų sekreciją antinksčiuose, veikia inkstų funkciją ir skatina ląstelių hipertrofiją ir hi­perplaziją, pasižymi kitais poveikiais. ARB tiesio­giai neveikia bradikinino (nesukelia kosulio, kaip AKFI), tačiau gali padidinti azoto oksido sekreci­ją ir slopinti jo degradaciją (naudinga kraujagys­lių atsipalaidavimui) (7, 8).

Gebėjimu jungtis prie AT-1 receptorių skirtingi ARB yra nevienodi: gali būti grįžtamas ir negrįžta­mas jungimasis. Kandesartanas veikia kaip negrįž­tamas antagonistas, dėl to maksimalus atsakas į an­giotenziną II sumažėja (9, 10) – efektyviai mažina­mas AKS, o miokardo hipertrofija mažėja nepriklau­somai nuo AKS sumažėjimo (10–13).

Kandesartanas taip pat veikia kaip dalinis γ pe­roksisomų proliferatoriaus aktyvinamų receptorių (PPAR-γ) agonistas, dėl to gerėja angliavandenių ir lipidų metabolizmas (14).

Kandesartanas nesąveikauja su maistu, stipriau­siai iš visų ARB jungiasi su AT-1 receptoriais ir iš­lieka susijungęs ilgai, todėl labiau sumažina kardio­vaskulinių įvykių, aritmijų, ŠN ir periferinių arte­rijų ligos riziką (24). Kandesartano metabolizmui nereikšmingas citochromas P450 (15).

Kandesartano nauda gydant lėtiniu ŠN sergančius pacientus

ŠN – aktuali visuomenės sveikatos problema ir didelė našta mokesčių mokėtojams. Ši patologija dažnesnė vyresniems žmonėms: ji nustatoma 1 proc. vyresnių nei 65 metų amerikiečių ir net 20 proc. jų ŠN yra pagrindinė hospitalizavimo priežastis. Dau­guma pacientų yra senyvo amžiaus ir net 75 proc. jų serga arterine hipertenzija. Dėl šios patologijos pa­cientai dažnai yra hospitalizuojami, o simptominio ŠN prognozė blogesnė nei daugumos vėžio atvejų – per 1 metus miršta 45 proc. pacientų. Taigi svarbu sumažinti ŠN sergančių pacientų hospitalizavimų dažnį ir mirštamumą.

Deja, dauguma ARB neturi indikacijos ŠN gydyti. Kandesartano atveju šią indikaciją JAV Maisto ir vaistų kontrolės tarnyba patvirtino rem­damasi tyrimo CHARM rezultatais – gydyti pa­cientus, sergančius ŠN, kurių KSIF <40 proc. (16, 17, 41).

CHARM tyrimas su ŠN sergančiais (NYHA II–IV funkcinė klasė) pacientais buvo vienas didžiausių. Iš  viso į tyrimą įtraukta 7 599 pacientai. Tyrimas pa­dalytas į 3 tyrimus, priklausomai nuo pacientų pro­filio, jiems buvo skirta 32 mg/d. kandesartano dozė arba placebas. Tyrimuose CHARM-Alternative (17) ir CHARM-Added (16) dalyvavo pacientai, kurių KSIF ≤40 proc. o CHARM-Preserved tyrime (41) pacientų KSIF >40 proc. Tyrime CHARM-Alterna­tive kandesartanas skirtas AKFI netoleruojantiems pacientams, o tyrime CHARM-Added – jau anksčiau gydytiems AKFI pacientams. Šiais tyrimais nusta­tyta, kad kandesartanas sumažino bendrą mirštamu­mą 12 proc., kardiovaskulinį mirštamumą 16 proc., hospitalizacijų dėl ŠN skaičių – 24 proc.

Kandesartano nauda apsaugant inkstus

Kita svarbi hipertenzijos komplikacija yra inkstų pažeidimas (hipertenzinė nefropatija). Per pastarą­sias 2 dekadas dramatiškai padaugėjo pacientų, ku­riems dėl terminalinės stadijos inkstų ligos (TSIL) reikia hemodializių. Nors šis padidėjimas yra iš da­lies susijęs su sumažėjusiu kardiovaskuliniu mirš­tamumu ir dėl to ilgiau išgyvenančiais ir TSIL su­laukiančiais pacientais, vis dėlto dauguma anksty­vų stadijų inkstų pažeidimu ar TSIL sergančių pa­cientų miršta nuo kardiovaskulinės ligos kompli­kacijų (18).  Inkstai yra viena sudėtinių kardiovaskulinės sistemos dalių, todėl nenuostabu, kad lėtinį inks­tų pažeidimą ir lėtinę kardiovaskulinę ligą lemia daugelis tų pačių veiksnių, pradžioje pažeidžian­čių kraujagysles, o po to skatinančių hipertenzi­jos išsivystymą.

Svarbiausios lėtinio inkstų nepakankamumo priežastys yra arterinė hipertenzija ir cukrinis dia­betas. MRFIT (angl. Multiple Risk Factor Interven­tion Trial) tyrime nustatyta, kad terminalinės stadi­jos inkstų nepakankamumo rizika aiškiai koreliuo­ja su kraujo spaudimo dydžiu. Kandesartano nauda įrodyta klinikiniais tyrimais ir jis gali būti naudin­gas tokiems pacientams.

Kandesartano veiksmingumas tirtas lėtine inkstų liga sergantiems pacientams, kurių kreatinino kon­centracija siekė 176,8–443 μmol/l (19). Pacientų AKS buvo palaikomas <140/90 mm Hg, jie stebė­ti 3 metus. Kandesartaną vartojusių pacientų prote­inurija sumažėjo nuo 0,95±0,51 iki 0,39±0,12 g/d. (p=0,033), o kontrolinėje grupėje nepakito, nors kraujospūdžio skirtumas tarp grupių buvo nereikš­mingas. Gydymas kandesartanu 3 metus buvo pa­lankesnis inkstams (p=0,025).

Kitame atsitiktinės imties, dvigubai aklame tyri­me dalyvavo hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu bei nefropatija sergantys pacientai (20). Jiems atsi­tiktinai skirta vartoti placebo arba kandesartano po 8, 16 arba 32 mg. Tyrimo tikslas (pirminė išeitis) buvo įvertinti albuminuriją, AKS kitimą per parą ir glomerulų filtracijos greitį (GFG). Gydymas viso­mis kandesartano dozėmis statistiškai reikšmingai, palyginti su placebu, sumažino albuminuriją ir AKS. Didinant kandesartano dozę (8–16–32 mg/d.), albu­minurija sumažėjo atitinkamai 33 proc. (95 proc. PI 21–43), 59 proc. (95 proc. PI 52–65) ir 52 proc. (95 proc. PI 44–59). Skirtumo tarp dozių, mažinant AKS, neužfiksuota. Taigi kandesartanas efektyviai sumažina prote­inuriją, albuminuriją, AKS ir gali apsaugoti net pa­žengusiu inkstų funkcijos nepakankamumu sergan­čių pacientų inkstus.

Apsauga nuo insulto gydant kandesartanu

Insultas – viena skaudžiausių šiuolaikinės vi­suomenės rykščių ir dažniausia perkopusių 45 me­tus žmonių mirties priežastis. Vien Europoje kas­met insultu suserga beveik 1 mln. asmenų (21). Tarp visų rizikos veiksnių, hipertenzija labiausiai susiju­si su insulto rizika ir sunkumo laipsniu. Sergantie­siems nekontroliuojama hipertenzija insulto rizi­ka labai padidėja. JAV atlikto tyrimo duomenimis, 9–16 proc. išeminių insultų galima išvengti vien pašalinus hipertenzijos rizikos veiksnį (22). Tyri­mai rodo, kad kandesartanas turi reikšmingų cere­broprotekcinio poveikio įrodymų.

Kandesartano veiksmingumas insulto preven­cijai tirtas tyrime SCOPE. Vaistu gydyti vyresnio amžiaus pacientai, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija. Vertinta jų mirtino ir ne­mirtino insulto, kardiovaskulinių įvykių, pažin­tinių funkcijų sutrikimo ir demencijos išsivysty­mo rizika (23). Į tyrimą įtraukti 4 964 pacientai, kurių amžius buvo 70–89 metų, sistolinis AKS – 160–179 mm Hg ir / ar diastolinis AKS – 90– 99 mm Hg. Šiame atsitiktinės imties tyrime pa­cientai atrinkti vartoti kandesartaną arba placebą ir, jei antihipertenzinis poveikis buvo per menkas, skirta kitų antihipertenzinių vaistų. Tiriamieji ste­bėti vidutiniškai 3,7 metų.

AKS sumažėjimo skirtumas lyginant grupes tar­pusavyje nebuvo reikšmingas, tačiau kandesarta­no nauda insulto prevencijai buvo reikšminga. Jis net 28 proc. sumažino nemirtino insulto riziką ir 23 proc. – mirtino insulto riziką.

Taip pat yra įrodymų, kad kandesartanas vie­nintelis iš ARB sumažina migreninių galvos skaus­mų dažnį (25) ir yra rekomenduojamas migrenos  profilaktikai. Atsitiktinės imties, perspektyviniame, dvigubai aklame tyrime su migrena sergančiais pa­cientais (25) nustatyta, kad gydymas 16 mg kande­sartano doze sumažino galvos skausmų ir migrenos dienų skaičių, palyginti su placebu (abiem atvejais skirtumas statistiškai reikšmingas, p=0,001), taip pat galvos skausmų intensyvumą ir darbingumo praradimą dėl galvos skausmo.

Kandesartano nauda apsaugant nuo diabetinės retinopatijos

DR – viena labiausiai paplitusių diabeto kom­plikacijų. Tai dažniausia darbingo amžiaus asmenų aklumo priežastis išsivysčiusiose šalyse (26). Per pastaruosius 50 metų tobulėjant cukrinio diabeto gydymo metodams pavyko labai sumažinti apaki­mų skaičių, tačiau kadangi cukrinis diabetas yra plačiai paplitusi liga, retinopatijos problema išlie­ka aktuali ir šiandien. Pagrindiniai DR prevenci­jos metodai yra tinkama glikemijos ir padidėjusio AKS kontrolė.

Nustatyta, kad RAS antagonistai mažina mi­krovaskulinių komplikacijų išsivystymo rizi­ką, taigi veikia retinopatijos progresavimą. Toks efektas pasireiškia dėl teigiamo hemodinaminio poveikio, dėl azoto oksido pasireiškiančio endo ­telio disfunkcijos mažėjimo, dėl vaskulinio en­dotelio augimo faktoriaus indukcijos slopinimo, gerinančio kraujo ir tinklainės barjerą, kitų me­chanizmų. Gydant RAS antagonistais, sumažėja retinopatijos progresavimas iki proliferacinės re­tinopatijos stadijos.

Kandesartano veiksmingumas DR prevencijai ir progresavimui slopinti tirtas tyrimuose DIRECT-Prevent 1 ir DIRECT-Protect 1 (27). Į šiuos tyrimus įtraukti 18–55 metų 1 tipo cukriniu diabetu sergan­tys pacientai, neturintys hipertenzijos ir albuminu­rijos. Į tyrimą DIRECT-Protect 1 įtraukti analogiš­ko amžiaus pacientai, jau sergantys DR. Visi tiria­mieji atsitiktinai atrinkti vartoti 16 mg/d. kande­sartano arba placebą, o po 1 mėnesio dozė buvo perpus padidinta – iki 32 mg/d. Gydymas kande­sartanu 18 proc. sumažino retinopatijos išsivysty­mo dažnį, palyginti su placebu (RS 0,82, 95 proc. PI 0,67–1,00, p=0,0508). Post-hoc analizėje paaiškėjo, kad vartojant kandesartaną, abiejuose tyrimuose DR vertinimo skalės rodikliai pagerėjo.

Kitame tyrime DIRECT-Protect 2 vertinta gy­dymo kandesartanu įtaka retinopatijos progresa­vimui 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacien­tams (28). Į šį tyrimą įtraukti 1 905 albuminurija ir hipertenzija nesergantys 37–75 metų pacientai, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo DR. Kaip ir anksčiau minėtuose tyrimuose, pacientai at­sitiktinai atrinkti vartoti 16 mg/d. kandesartano arba placebą, o po 1 mėnesio dozė buvo padidin­ta perpus – iki 32 mg/d. Kandesartanas sumaži­no retinopatijos progresavimą, nors, palyginti su placebu, skirtumas nebuvo reikšmingas, tačiau kandesartano grupėje buvo 34 proc. reikšmingai daugiau retinopatijos pagerėjimo atvejų (RS 1,34, 95 proc. PI 1,08–1,68).

Kandesartano derinio su hidrochlorotiazidu veiksmingas gydant hipertenziją

Dalis pacientų, kurių AKS labiau padidėjęs, var­todami vien kandesartaną ne visada pasieks tikslinį AKS. Tokiais atvejais kandesartaną galima saugiai derinti su diuretikais, kalcio kanalų blokatoriais, beta adrenoblokatoriais, alfa adrenoblokatoriais (16, 17, 29–31). Tiazidiniai diuretikai, pavyzdžiui, hidroch­lorotiazidas (HCTZ), dažniausiai yra skiriami, kaip rekomenduojama, siekiant tikslinio AKS, o kande­sartano ir HCTZ fiksuotų dozių deriniai labai veiks­mingi ir pakankamai saugūs, net ir lyginant juos su kitais ARB ir diuretikais (32).

Kandesartano ir HCTZ derinys lygintas keliuo­se tyrimuose su kitų ARB (daugiausia losartano) ir HCTZ deriniu. 12 savaičių skiriant kandesarta­no ir HCTZ 16/12,5 mg arba losartano ir HCTZ 50/12,5 mg fiksuotų dozių derinį hipertenzijai gy­dyti, paaiškėjo, kad kandesartano ir HCTZ derinys statistiškai patikimai labiau sumažino AKS: –19,4/– 10,4 mm Hg, palyginti su –13,7/–7,8 mm Hg (32).

Prieš keletą metų tyrime CHILI T2D tiriant 4 110 pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabe­tu ir nekontroliuojama hipertenzija su mikroalbu­minurija, paaiškėjo, kad gydant juos fiksuotų dozių kandesartano ir HCTZ 16/12,5 mg deriniu, AKS sumažėjo –27,1±14,4/–13,1±9,5 mm Hg (p<0,001, palyginti su pradiniu AKS) (23). Be to, AKS labiau sumažėjo sunkesne hipertenzija sergantiems ligo­niams, o metabolizmo rodikliai (glikuoto hemo­globino, alkio glikemija, lipidų koncentracija) pa­gerėjo (p<0,001). Be to, 28,8 proc. sumažėjo mik­roalbuminurija (33).

Perspektyviniame tyrime CHILI Triple T 4 600 nekontroliuojama hipertenzija sergančių pacien­tų, turinčių papildomų širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių, skirta fiksuotų dozių kandesar­tano ir HCTZ 16/12,5 mg derinys arba kandesar­tano 32 mg monoterapija (34). Tai buvo 2 gydymo strategijų palyginimo tyrimas. Kandesartano ir HCTZ derinio grupėje tikslinį AKS (<140/90 mm Hg) pasiekė 74,3 proc. pacientų, o kandesartano mo­noterapijos grupėje – 70,2 proc. pacientų. Abi gydymo strategijos buvo vienodai veiksmingos, tačiau kandesartano ir HCTZ derinio grupėje pa­cientai greičiau pasiekė tikslą, o gydymo 32 mg kandesartano strategija buvo susijusi su papildo­ma organų taikinių apsauga. Taigi gydymo strate­gijos pasirinkimas priklauso nuo gydymo tikslo.

Apibendrinimas

Kandesartanas – veiksmingas vaistas nuo hiper­tenzijos, toleruojamas beveik taip pat puikiai kaip placebas. Tyrimų rezultatai rodo, kad kandesarta­nas yra toks pat veiksmingas kaip ir kiti ARB, ar net veiksmingesnis, nes stipriau susijungia su AT-1 receptoriais ir išlieka ilgiau susijungęs. Dėl to efek­tyviai mažinamas AKS, miokardo hipertrofija, kar­diovaskulinių įvykių, aritmijų, ŠN ir periferinių ar­terijų ligos rizika. Juo gydant, stebėtas KS hipertro­fijos regresavimas, dėl to vaistas naudingas gydant hipertenzija ir ŠN sergančius pacientus. Ne mažiau svarbu ir tai, kad gydymas kandesartanu gali ap­saugoti nuo nefropatijos, retinopatijos vystymosi ir progresavimo bei insulto. Jis taip pat tinkamas migrenos profilaktikai. Kandesartano derinys su HCTZ yra veiksmingas, kai reikia gydyti vidutinio ir didelio laipsnio hipertenzija sergančius pacien­tus. Šis derinys Lietuvoje yra kompensuojamas hi­pertenzijai gydyti.

Parengė gyd. Liucija Vaitkevičiūtė

Šaltinis: žurnalas "Internistas"