Karštinės neutropenijos antibakterinis gydymas

Įvadas

Karštinė neutropenija (KN) – tai būklė, kai kūno tempe- ratūra yra ≥38,5 °C ar ≥38,0 °C ir karščiuojama ilgiau nei 2 val., kai absoliutus neutrofi lų skaičius (ANS) mažesnis nei 0,5 x 109/l arba mažesnis nei 1,0 x 109/l ir kai tikimasi ANS mažėjimo per kitas 48 val. Chemoterapijos sukelta neutropenija yra ne tik vienas pagrindinių rizikos veiksnių, lemiančių sergamumo ir mirtingumo nuo infekcinių komplikacijų didėjimą, bet ir vienas svarbiausių veiksnių, skatinančių mažinti chemoterapinių vaistų dozes ar atitolinti gydymo kursus, kas daro neigiamą įtaką gydymo rezultatams. Šiame apžvalginiame straipsnyje aptarsime antibakteri- nį KN gydymą. Orientuojamasi į pacientus, gydomus dėl solidinių navikų, o dėl onkohematologinių ligų – tik paminimi. Straipsnis paremtas ESMO, IDSA ir ASCO reko- mendacijomis ir papildytas kai kuriomis naujovėmis.

Epidemiologija 1970–1990 metais pasaulyje pasireiškė gramneigiamos (G–) KN dažnio mažėjimas ir gramteigiamos (G+) dažnė- jimas. Tai siejama su vis dažnesniu plataus veikimo spek- tro antibiotikų naudojimu. Apskritai G– sukėlėjai yra susi- ję su sunkesne ligos klinikine eiga negu G+. Pavyzdžiui, Ps. aeruginosa sukeltas sepsis yra susijęs su didžiausia komplikacijų rizika ir mirštamumu, o St. epidermidis – su santykinai mažiausia. Šiuo metu dažniausi KN sukėlėjai yra CNS (angl. Coagulase Negative Staphylococci), nors pastaraisiais dešimtmečiais didėja atsparių G– sukėlėjų dažnis [1]. Didžiausią grėsmę kelia sparčiai augantis atsparių su- kėlėjų paplitimas. Vakarų šalyse iš jų reikšmingiausi yra MRSA (angl. Methicillin Resistant Staphylococcus Au- reus) bei VRE (angl. Vancomycin Resistant Enterococci). Nors Lietuvoje trūksta išsamių epidemiologinių tyrimų apie atsparių sukėlėjų paplitimą, tačiau pavienių ligoninių mikrobiologų bei Reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyriaus (RITS) gydytojų patirtis rodo, kad MRSA nėra taip paplitęs kaip kitose Europos šalyse, gerokai dažniau susiduriama su atspariomis Acinetobacter baumani pader- mėmis.

Komplikacijų ir mirtingumo rizikos įvertinimas

Atlikę adekvatų paciento ištyrimą (1 lentelė), galime įvertinti, kokiai rizikos grupei pacientas priklauso. Rizikos įvertinimas padeda nuspręsti, kokius antibakterinius vais- tus skirti pradinio empirinio gydymo metu, ypač jeigu nenu- statytas infekcijos židinys ar nėra kitų duomenų (pvz., apie ligonio kolonizaciją atspariomis mikroorganizmų (MO) padermėmis), kurie nulemtų preparato pasirinkimą. Rizikos įvertinimas taip pat leidžia pasirinkti antibiotikų skyrimo būdą (oralinis vs. intraveninis) bei hospitalizavimo trukmę. Yra sukurta nemažai rizikos įvertinimo skalių.

Viena dažniausiai naudojamų, patvirtintų perspektyviniuose atsitiktinės atrankos tyrimuose, yra MASCC skalė (angl. Mul-tinational Association for Supportive Cancer Care). Jos privalumai – galimybė greitai įvertinti riziką, neturint duo- menų apie onkologinės ligos išplitimą ar neutrofi lų kiekį. Esant mažai rizikai pagal MASCC (≥21 balas), mirštamu- mas siekia 3 proc., o esant <15 balų – 36 proc. Dauguma JAV ir Vakarų Europos ekspertų didelės rizikos grupei priskiria ir tuos pacientus, kuriems yra:

 ● prognozuojama neutropenijos trukmė >7 dienos;

● neutropenija <100/mcl;

● pneumonija;

● nauja neurologinė simptomatika;

● hipotenzija, šoko klinika;

● ūminis pilvas;

● kitų organų nepakankamumo požymiai. Didelės rizikos pacientai gali būti skirstomi į stabilius ir nestabilius, priklausomai nuo to, ar nustatoma:

● hipotenzija (sistolinis arterinis kraujospūdis (SAK) <90 mm Hg, vidutinis arterinis kraujospūdis (VAK) <65 mm Hg);

● šoko įtarimas (SAS <90 mm Hg, širdies susitraukimų dažnis (ŠSD) < 1 k./min.)

● sutrikusi sąmonė;

● laktatas >4 mmol/l. Kadangi KN visada yra susijusi su tam tikra mirties rizika, dalis gydytojų linkę visus pacientus gydyti kaip pri- skirtus didelės rizikos grupei. Taip pat rekomenduojama, kad empirinis antibakterinis gydymas būtų pradėtas ne mažiau negu per 1 val. nuo karščiavimo nustatymo.

Mažos rizikos pacientų (MASCC ≥21 balas) gydymas

Antibakterinis mažos rizikos pacientų gydymas gali būti pradedamas oraliniais antibiotikais, jeigu manoma, kad rezorbcija iš virškinimo trakto yra pakankama [3]. Daugumoje šalių fl uorokvinolonai (dažniausiai ci- profl oksacinas arba levofl oksacinas) su amoksicilinu ir kla- vulano rūgštimi yra pirmas pasirinkimas skiriant empirinį gydymą mažos rizikos grupei priskiriamiems pacientams [1, 2, 3]. Esama duomenų, kad monoterapija kvinolonais yra ne mažiau efektyvi negu gydymas minėtų vaistų deri- niu. Atsižvelgiant į tai, kad auga G+ KN dažnis, dauguma gydytojų teikia pirmenybę minėtam deriniui, nes senesnės kartos kvinolonų veikimo spektras per silpnai veikia šios grupės bakterijas. Be to, atsparumas fl uorokvinolonams neretai išsivysto gydymo metu, o tai galėtų lemti atsparių bakterijų plitimą ir blogesnius rezultatus taikant monotera- piją kvinolonais ateityje. Monoterapija kvinolonais reko- menduojama pacientams, alergiškiems beta laktaminiams antibiotikams, nors pirmenybė teikiama respiraciniams kvinolonams (levofl oksacinas, moksifl oksacinas). Galimybė ambulatoriškai gydyti pacientus, sergančius KN, tampa vis aktualesnė, didėjant atsparių hospitalinių sukėlėjų paplitimui. Naujausiose ASCO (angl. American Society of Clinical Oncology) rekomendacijose apibrėžta, kokie pacientai gali būti gydomi ambulatoriškai (2 lentelė) [1]. Taip pat sukaupta duomenų, liudijančių, kad tam tikra pacientų grupė turėtų būti anksti išrašyta iš stacionaro gy- dytis geriamaisiais antibiotikais ambulatoriškai. Šiai gru- pei priklauso mažos rizikos pacientai, kurie yra kliniškai stabilūs, nekarščiuoja, jų simptomai gerėja ir jie yra buvę gydyti stacionare bent 24 val. [2].

Didelės rizikos pacientų gydymas

Visi didelės rizikos grupės pacientai privalo būti hospi- talizuojami, jiems turi būti pradėta taikyti plataus spektro antipseudomoninių antibiotikų monoterapija arba jų deri- niai (esant nestabilumo požymių). Monoterapijai tinkami antipseudomoniniai penicilinai, cefalosporinai ir karbapenemai. Iš penicilinų tinkami IV kartos penicilinai: piperacilinas arba tikarcilinas – abu skiriami su beta laktamazių inhibitoriais (tazobaktamu). Abiejų veikimo spektras, efektyvumas bei toksiškumo profi liai yra panašūs, todėl esminio skirtumo, kurį skirti, nėra. Kalbant apie cefalosporinus, galima pasirinkti tarp ceftazidimo (III kartos) ir cefepimo (IV kartos). Ceftazi- dimas rekomenduojamas ESMO (angl. European Society for Medical Oncology) rekomendacijose [2], tačiau šios rekomendacijos paskutinį kartą atnaujintos 2010 metais, o EUCAST (angl. The European Committee on Antimi- crobial Susceptibility Testing) duomenimis (2014), Ente-robacter, Citrobacter, Serratia, Morganella atsparumas šiam antibiotikui pastaraisiais metais gerokai išaugo [4]. Todėl cefepimui dėl platesnio veikimo spektro šiuo metu teikiama pirmenybė, jis taip pat minimas vietoj ceftazidi- mo IDSA (angl. Infectious Diseases Society of America) KN gydymo rekomendacijose [3]. Nors III ir IV kartos cefalosporinai silpniau veikia G+ sukėlėjus negu G–, palyginamieji tyrimai parodė, kad jie yra ne mažiau efekty- vūs gydant KN negu antipseudomoniniai penicilinai [5, 6]. Karbapenemai pasižymi dar platesniu veikimo spektru ir atsparumu beta laktamazėms negu minėti antibiotikai, tačiau dėl kainos ir todėl, kad ankstesni antibiotikai veikia daugumą visuomenėje įgytų bei atsparių hospitalinių su- kėlėjų, jie dažniausiai paliekami kaip kitos eilės antibioti- kai. Kartu stengiamasi sumažinti vis dažniau pasitaikančių sukėlėjų, gaminančių karbapenemazes, plitimą.

Išimtį sudaro didelės rizikos pacientai, turintys nesta- bilumo požymių, ir tie, kuriems yra didelė užsitęsusios neutropenijos tikimybė (tikėtina trukmė >7 dienos, ANS <100/mcl), dažniausiai sergantys ūminėmis leukemijomis, bei pacientai, kuriems taikomas mieloabliacinis gydymas Jiems rekomenduojama gydymą pradėti nuo monotera- pijos karbapenemais arba vaistų deriniu [2]. Dažniausiai naudojamus derinius sudaro beta laktaminiai antibiotikai su aminoglikozidais, nes toks derinys pasireiškia sinergi- niu poveikiu, t. y. gali veikti sukėlėjus (labiau G+), kurie yra atsparūs abiem antibiotikams, vartojant juos atskirai (sinerginiu poveikiu pasižymi bet kokio aminoglikozido ir antibiotiko, veikiančio bakterinės sienelės sintezę, de- rinys, t. y. visi beta laktaminiai ir glikopeptidiniai anti- biotikai, pavyzdžiui, vankomicinas). Verta paminėti, kad atsparumas vienam aminoglikozidui dažnai nėra susijęs su atsparumu visiems aminoglikozidams, taip pat yra gan reikšmingų skirtumų tarp aminoglikozidų. Tobramicinas pasižymi didžiausiu bakteriocidiškumu Pseudomonas Spp. atžvilgiu. Amikacinas buvo tikslingai kuriamas sie- kiant paveikti kitiems aminoglikozidams atsparius štamus.

Dėl to tobramicinas, ypač amikacinas, dažniau vartojami gydant KN. Su aminoglikozidais dažniausiai vartojami beta laktaminiai antibiotikai – tazocinas, cefepimas arba karbapenemai. Vankomicinas pradinei empirinei terapijai dėl siauro veikimo spektro rekomenduojamas tik tam ti- krais atvejais (žr. toliau). Nors ESMO ir IDSA rekomendacijose siūlomas gydy- mas vaistų deriniais, ASCO pažymi, kad keletas didelių metaanalizių, kuriose palyginti aprašomi gydymo rezulta- tai naudojant antipseudomoninių vaistų monoterapiją su deriniais (antipseudomoninis beta laktamas su aminoglikozidu arba vankomicinu), duomenimis, nenustatyta jokio gydymo deriniais pranašumo. Mirštamumas, gydymo trukmė ir komplikacijų rizika buvo panašūs, o nepageidauja- mų reiškinių dažnis buvo reikšmingai didesnis vartojant vaistų derinį. Verta pažymėti, kad šios metaanalizės atlik- tos 2000–2003 metais ir nuo to laiko atsparių bakterijų pa- plitimas reikšmingai išaugo.

Ypatingi atvejai Su implantuotu į centrinę veną kateteriu (CVK) susijusi infekcija (KSI). Gerėjant onkologinių ligonių prognozėms, daugėja sergančiųjų, kuriems numatomas il- galaikis specifi nis gydymas ir vis dažniau implantuojami nuolatiniai CVK. Ir nors KSI išlieka reta komplikacija (yra duomenų, kad jos dažnis net mažėja), tačiau absoliutūs jos skaičiai didėja, nes daugėja naudojamų CVK skaičius. Gydytojui, susidūrusiam su KSI įtarimu, visada kyla daug klausimų dėl kateterio išsaugojimo ar pašalinimo. KSI įtariama kiekvienam pacientui, kuriam implantuotas CVK ir kuriam išsivysto sisteminio uždegimo sindromas (temperatūra <36 oC arba >38 oC, ŠSD >90 k./min., kvė- pavimo dažnis >20 k./min., leukocitų <4 000/mcl arba >10 000/mcl) [7]. Klinikiniai KSI požymiai yra skausmas, šaltkrėtis ir karščiavimas leidžiant vaistus per kateterį arba iškart po to. Norint patvirtinti arba atmesti KSI įtarimą, visiems ligoniams su CVK turėtų būti matuojamas laiko skirtumas tarp mikrobų išaugimo skirtinguose pasėliuose (angl. Differential Time to Positivity – DTTP).

DTTP yra patvirtintas jautrus ir specifi nis KSI rodiklis bei paprastas ir pigus tyrimas. Siekianti jį nustatyti, kraujo pasėliams pa- imama per CV kateterį ir iš periferijos, o DTTP yra laiko skirtumas tarp MO augimo patvirtinimo pasėliuose (pa- imtame per kateterį ir iš perferijos). Jeigu DTTP >2 val., yra įtariama KSI [2, 8]. Kitas patikimas būdas diagnozuoti KSI, yra kiekybiniai poriniai kraujo pasėliai (kraujas taip pat imamas iš periferijos ir per CVK). KSI įtariama, kai kolonijų gausa pasėlyje iš CVK yra ne mažiau negu 3 kar- tus didesnė negu pasėlyje iš periferijos [8]. Išsivysčius KSI, ne visada reikia pašalinti kateterį. Įtariant KSI bei esant kliniškai stabiliai paciento būklei, kateterio nereikėtų šalinti be mikrobiologinio infekcijos patvirtinimo. Tikslinga per kateterį suleisti vankomicino, siekiant paveikti G+ sukėlėjus. Tolesni gydymo rezultatai priklauso nuo sukėlėjo. Nustačius CNS, galima bandyti išsaugoti kateterį. Re- trospektyvinis tyrimas, atliktas su suaugusiais pacientais, kuriems nustatytas KSI, parodė, kad kateterio pašalini- mas neturėjo įtakos sepsio gydymo sėkmei (93 proc.) ir nors reinfekcijos rizika buvo reikšmingai didesnė, ji siekė tik 8 proc. per 4 mėnesius [9]. Kateteris turi būti šalinamas esant guolio infekcijai, persistuojančiam karš- čiavimui ir / ar bakteremijai, nepaisant adekvataus gy- dymo, atipinei mikobakterinei infekcijai ar kandidemi- jai. Dėl KSI sukelto St. aureus, literatūros duomenimis, bendros nuomonės nėra. Tokiais atvejais ESMO kateterį rekomenduoja šalinti.

Esant KSI pradinei empirinei antibiotikų terapijai, turė- tų būti skiriamas vankomicinas (per kateterį, jeigu jis nėra šalinamas). Esama duomenų, kad, esant jautriam sukėlė- jui, geresni išgyvenamumo rezultatai pasiekiami skiriant oksaciliną arba kitą antistafi lokokinį peniciliną [10]. Taip yra todėl, kad oksacilinas (jautriems stafi lokokams) yra labiau baktericidinis, greičiau pasireiškia jo efektas negu vankomicino. Tačiau šis išgyvenamumo privalumas pra- randamas pakeitus vankomiciną oksacilinu vėliau, jau su- laukus preliminarių pasėlių augimo rezultatų. Todėl dalis ekspertų, kaip pradinį KSI gydymą, skiria vankomiciną su oksacilinu, ir nutraukia vieną arba kitą, sulaukę augimo re- zultatų pagal sukėlėjo jautrumą [11].

Vankomicinas ir kiti antibiotikai prieš G+, aerobinius sukėlėjus nerekomenduojami kaip standartinė empirinė antibiotikų terapija. Vankomicinas kaip pradinė empirinė terapija rekomeduojama šiais atvejais:

● yra nestabili hemodinamika ar kiti sunkaus sepsio požy- miai;

● pneumonija (patvirtinta radiologiniais tyrimais). Kai ku- rie ekspertai rekomenduoja prie skiriamo beta laktaminio antibiotiko pridėti makrolidą, siekiant paveikti atipinius sukėlėjus [2, 3];

● odos ir minkštųjų audinių infekcija (bet kurios lokalizaci- jos);

● sunkus mukozitas (III–IV laipsnio), jeigu buvo skirti kvi- nolonai ir cefepimas kaip empirinė terapija [2].

Jeigu yra duomenų, kad pacientas kolonizuotas atspa- riais mikroorganizmais (žinoma iš anamnezės), pradinė empirinė antibiotikų terapija turėtų būti papildyta. Kai yra:

● MRSA arba MRCNS (angl. methicillin resistant coagu- lase negative Staphylococci) – prie empirinio gydymo priemonių pridėti vankomiciną;

● VRE – prie empirinio gydymo pridėti linezolidą;

● ESBL (extended spectrum beta-lactamases) produkuo- jantys sukėlėjai – pradėti gydymą nuo karbapenemų;

● KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) – prie empirinio gydymo prijungti kolistiną. Pacientams, kuriems planuojamas gydymas, pasižy- mintis ryškiu hematologiniu toksiškumu, arba tiems, kurie jau patyrė KN epizodą, sukeltą atsparių sukėlėjų, yra ga- limybė atlikti išmatų pasėlius, siekiant nustatyti koloniza- ciją atspariais mikroorganizmais, kas ateityje palengvintų sprendimus, susijusius su antibakteriniu gydymu.

Gydymo įvertinimas ir koregavimas

Rekomenduojama kasdien stebėti ligonio temperatūros pokyčius, įvertinti bendrojo kraujo tyrimo rezultatus bei inkstų funkcijos rodiklius, kol pacientas nustos karščiuoti ir ANS bus >500/mcl. Jeigu pacientas karščiuoja nepaisant adekvačios antibiotikų terapijos ir jos trukmės, reikėtų spręsti dėl vaizdinimo tyrimų atlikimo / kartojimo, kartoti kraujo, šlapimo pasėlius. Gydymo taktika turėtų būti per- žvelgiama kas 48 val. ir koreguojama pagal 2 lentelę. Dėl gydymo korekcijos būtinumo turėtų būti sprendžia- ma pagal pasėlių ir antibiotikogramų rezultatus. Gydymas keičiamas, jeigu:

● nustatytas mikroorganizmas yra nejautrus skiriamam gydymui;

● jeigu nustatytas mikroorganizmas jautrus siauresnio spektro antibiotikui, pradinis plataus spektro gydymas turėtų būti pakeistas į jį (deeskaluojamas). Tai ne tik sumažina nepageidaujamų reiškinių riziką, tausoja natūralią ligonio mikrofl orą, bet ir sumažina atsparių sukėlėjų plitimą (skyriuje, įstaigoje, visuomenėje) ir sumažina paciento kolonizacijos tokiais sukėlėjais riziką (pagerinami atokieji gydymo rezultatai). Nors deeskalavimas pagal antibiotikogramą rekomenduo- jamas daugelio Europos ir JAV draugijų kaip saugus metodas bei yra pripažįstamas svarbiu antibiotikų sky- rimo principu, didelė dalis gydytojų vengia deeskala- cijos, tęsdami gydymą vaistais, kuriuos vartojant jau pasiektas atsakas;

● jeigu pacientas yra stabilus, pradinė empirinė terapija gali būti tęsiama iki 4 parų, nepaisant karščiavimo. Nemaža dalis antibiotikų pasižymi inoculum efektu – jų bakte- riocidiškumas didėja (t. y. mažėja minimali inhibuojanti koncentracija), mažėjant bakterijų populiacijai, taip pat didėja jų efektas po antibiotikų vartojimo [12]. Praktiškai tai reiškia, kad kliniškai atsakas gali būti vėlesnis [13], todėl, jei leidžia paciento būklė, prasminga tęsti tą patį gydymą, nepaisant karščiavimo iki 4 parų;

● jeigu vankomicinas arba kitas antibiotikas prieš G+ su- kėlėjus (pvz., linezolidas, daptomicinas) buvo pirminės antibiotikų terapijos dalimi, jo teikimas pacientui turėtų būti nutrauktas po 2 parų, kai nėra atsako ir duomenų, kad pasireiškė G+ infekcija [3]. Atskirai reikėtų paminėti didelės rizikos pacientus, kuriems pasireiškia nestabilumo požymiai ir kurie karš- čiuoja po 48 val. gydymo pakankamai plataus spektro antibiotikais. Daugumoje pasaulio centrų tokiu atveju gydymas papildomas vankomicinu, o dalyje gydymas keičiamas karbapenemo ir vankomicino deriniu. Taip pat reikėtų svarstyti dėl vaizdinimo krūtinės ląstos bei pilvo srities tyrimų, ieškant atipinės infekcijos požy- mių. Tęsiantis karščiavimui po 4–7 parų gydymo pla- taus spektro antibiotikais, reikėtų spręsti dėl antigrybe- linio gydymo [2, 3].

Gydymo trukmė:

● jeigu ANS ≥0,5 x 109/l, pacientas asimptominis, nekarš- čiuoja bent 48 val., neigiami kraujo pasėliai – gydymas gali būti baigtas;

● jeigu ANS <0,5 x 109/l, tačiau nebuvo komplikacijų ir pacientas afebrilus 5–7 dienas – gydymas gali būti baigtas.

Pastaba: aukščiau pateiktos rekomendacijos netinka didelės rizikos pacientams, kuriems yra ūminė leukemija arba kurie yra po didelių dozių chemoterapijos;

● jeigu pacientai karščiuoja nepaisant atsikūrusio neutrofi - lų kiekio ir adekvačios antibakterinio gydymo trukmės, rekomenduojama specialisto konsultacija – spręsti dėl antigrybelinio gydymo.

Profilaktinis antibiotikų skyrimas 2013 metais ASCO rekomendacijose siūloma antibioti- kus profi laktiškai skirti tik pacientams, kuriems numatoma užsitęsusi (>7 parų) agranuliocitozė (ANS <100/mcl). Gy- dant solidiniais navikais sergančius pacientus, tokia situacija itin reta. ASCO rekomendacijose taip pat perspėjama, kad nepagrįstas antibakterinės profi laktikos naudojimas ska- tina atsparių sukėlėjų atsiradimą, kas pablogina paciento, kuriam antibakterinės profi laktikos preparatai buvo skirti, gydymo rezultatus. Antibakterinei profi laktikai atlikti siūlomi fl uorokvino- lonai. Atsparumo išsivystymas gydant fl uorokvinolonais yra dažnas reiškinys. Tai dar kartą rodo, kad pacientai, ku- riems būtų naudinga antibakterinė profi laktika, turėtų būti griežtai atrenkami.

Apibendrinimas

KN turėtų būti pradėta gydyti ne vėliau negu per 1 val. nuo karščiavimo pradžios. Jeigu nėra kitų klinikinių ar la- boratorinių ar vaizdinių duomenų, reikėtų manyti, kad KN yra bakterinė infekcija ir atitinkamai turėtų būti gydoma antibakteriniais antibiotikais. Empirinio gydymo pasirinkimas priklauso nuo to, ko- kiai rizikos grupei priklauso pacientas. Rizikos grupė nustatoma naudojantis patvirtintais instrumentais, tokiais kaip MASCC skalė, taip pat atmetant organų disfunkcijos požymius. Kadangi po chemoterapijos imunosupresiją pa- tiriantys pacientai, ypač tie, kurie buvo gydyti stacionare, turi didelę tikimybę užsikrėsti hospitalinėmis ir atspario- mis bakterijų padermėmis, empirinis gydymas privalo būti pakankamai plataus spektro ir paveikti atsparius sukėlėjus, lemiančius sunkios eigos infekcijas, ypač Pseudomonas spp. Antibiotikai turi būti skiriami racionaliai: reikia siekti sumažinti nepageidaujamų reiškinių dažnį, vengti vaistų sąveikos ir sumažinti atsparių bakterijų atsiradimo gali- mybę – tam reikėtų skirti pakankamas antibiotikų dozes ir gydymo trukmę, taikyti deeskalacinę taktiką pagal pasėlių jautrumo rezultatus, griežtai atrinkti pacientus, kurie gaus antibiotikus profi laktiškai, o kai tik leidžia paciento būklė, kuo anksčiau jį išrašyti gydytis ambulatoriškai.

Žurnalo INTERNISTAS priedas ONKOLOGIJA, 2016 / 2 (19)