Lerkanidipinas – efektyvus ir gerai toleruojamas vaistas arterinei hipertenzijai gydyti, kai sergama lėtine inkstų liga

Įvadas

Kalcio kanalų blokatorių (KKB) istorija prasidėjo 1963 metais dr. A. Flekenšteino labo- ratorijoje. Joje buvo sukurti pir- mieji KKB – verapamilis ir feni- laminas. Dėmesys KKB nemažė- jo. Metams bėgant, sukurta vis daugiau naujų KKB, kurie vieni nuo kitų skyrėsi farmakoterapi- nėmis savybėmis. Atsirado po- reikis kaip nors šiuos vaistus su- klasifikuoti. Šiuo metu dažniausiai (be cheminės klasifikacijos) KKB klasifikuojami į 3 kartas (su įvairių mokslininkų ir tyrėjų pasiūlytomis variaci- jomis). Pirmajai kartai priklauso trumpai ir greitai veikiantys KKB (verapamilis, diltiazemas, nifedi- pinas). Antrajai kartai priklauso pailginto veikimo pirmos kartos vaistų formos ir nauji dihidropiri- dininiai KKB (felodipinas, benidipinas, kt.). Tre- čiajai kartai priklauso naujieji dihidropiridininiai KKB, pasižymintys dideliu selektyvumu periferi- nėms, inkstų, vainikinėms kraujagyslėms. Lerka- nidipinas, kuris rinkoje pasirodė 1997-aisiais, dėl farmakodinaminių ir farmakokinetinių savybių pri- skiriamas trečiosios kartos KKB. Įvairiose studijo- se nustatyta, kad, be pagrindinės indikacijos – arte- rinio kraujospūdžio mažinimo, lerkanidipinas pa- sižymi ir kitais teigiamais poveikiais, pavyzdžiui, nefroprotekciniu.

Lerkanidipino farmakokinetika

Lerkanidipinas yra vaistas nuo arterinės hi- pertenzijos. Pagal cheminę struktūrą ir poveikį, jis priskiriamas prie 1,4-dihidropiridininių KKB vaistų grupės (1 pav.). Lerkanidipinas turi chiralinį centrą ir eg- zistuoja 2 enantiomerų pavidalu, iš kurių S(+) enantiomeras pasižymi stipresniu antihiperten- ziniu poveikiu. Lerkanidipinas yra silpnai bazi- nis (pK`a – 6,83, esant 37 °C) ir labai lipofiliš- kas (logP octan-1-ol/vanduo=6, esant 20–25° C). Šios cheminės savybės lemia gerą lerkanidipino biologinį pasisavinimą: išgėrus 10–20 mg lerka- nidipino tabletę, faktiškai 100 proc. vaisto absor- buojama, o maksimali jo koncentracija kraujyje susidaro vos po 1,5–3 val. Praktiškai visas lerkanidipinas organizme bi- otransformuojamas į neaktyvius metabolitus (ne- pakitusio lerkanidipino nerandama nei šlapime, nei išmatose), daug lerkanidipino metabolizuoja- ma pirmo prasiskverbimo per kepenis metu, bio- loginis prieinamumas siekia 10 proc. Išgerto lerkanidipino kinetinė kreivė nėra tiesi- nė. Vadinasi, išgėrus 10 mg ir 20 mg lerkanidipino, jo maksimali koncentracija 2 kartus nepadidės. Tai rodo, kad pirmo prasi­skverbimo per kepenis metu vykstan ­tis metabolizmas yra progresuojančio įsotinamojo pobūdžio, todėl didinant dozę, biologinis prieinamumas didė­ja (1 lentelė).

Vaistas iš kraujo plazmos į audi­nių skystį ir organus patenka greitai (t1/2α=20 min.) ir plačiai – tai lemia, kad vaistas gali greitai patekti ten, kur reikia, prie savo ląstelių taikinių, kur jungiasi prie L tipo kalcio kanalų.

Nepaisant trumpo pusinės elimina­cijos iš plazmos laiko (8–10 val.), an­tihipertenzinis lerkani­dipino poveikis trunka ilgai (24 val.) dėl vie­no aukščiausių išma­tuotų KKB pasiskirsty­mo ląstelės plazminė­je membranoje koefici­ento. Didelis membra­nos pasiskirstymo koe­ficientas lemia švelnią lerkanidipino veikimo pradžią, todėl staigus arterinio kraujospūdžio kritimas su refleksine tachikardija stebimas itin retai.

Kaip minėta anks­čiau, nepakitusio lerka­nidipino šlapime ir iš­matose nerandama – jis visas biotransformuo­jamas CYP3A4 izofer­mentų į neaktyvius me­tabolitus. Per 7 dienas iš organizmo išsiskiria 93,4–96,1 proc. lerkanidipino: su išmatomis pa­sišalina apie 50,4 proc., su šlapimu – 43,8 proc. lerkanidipino metabolitų.

Lerkanidipinas yra tinkamas vaistas vyres­nio amžiaus pacientams ir tiems, kuriems yra nustatytas lengvas ir vidutinis inkstų ir / ar ke­penų funkcijos sutrikimas, nes šių grupių pa­cientų lerkanidipino farmakokinetika labai pa­naši į bendrosios populiacijos (2 pav.). Paci­entams, kuriems atliekama hemodializė, yra reikšmingas inkstų funkcijos (GFG <30 ml/ min.) ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, kraujo plazmoje vaistinio preparato koncentra­cija būna didesnė nei bendrosios populiacijos (2 pav.).

Tą paaiškina dvi lerkanidipino ypaty­bės. Maždaug 98 proc. lerkanidipino jungiasi su kraujo plazmos baltymais. Pacientams, ser­gantiems sunkiu kepenų ir / ar inkstų funkcijos nepakankamumu, po dializių sumažėja kraujo plazmos baltymų kiekis, todėl didėja laisvojo (nesusijungusio su kraujo plazmos baltymais) lerkanidipino koncentracija. Antra, pacientų, kuriems yra nustatytas sunkus kepenų funkci­jos sutrikimas, lerkanidipino biopraeinamumas bus didesnis, nes sumažės lerkanidipino meta­bilizmas kepenyse (1).

Lerkanidipino veikimo mechanizmas

Lerkanidipinas jungiasi prie L (angl. L ong las- ting) tipo kalcio kanalų, blokuoja kalcio jonų judė- jimą į ląstelę ir taip sukelia lygiųjų raumenų ląstelių atsipalaidavimą, kraujagyslių dilataciją. Tai sumaži- na periferinį pasipriešinimą ir kraujospūdį. L tipo kalcio kanalai yra heterogeninė recep- torių grupė, paplitusi įvairiuose audiniuose: šir- dyje, kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse, endo- krininėse liaukose, neuronuose ir kt. (3 pav.). Jų struktūra skirtinguose audiniuose skiriasi, pavyz- džiui, griaučių raumenų ląstelių L tipo kalcio ka- nalai sudaryti iš 5 subvientų, o kardiomiocituose ekspresuojami L tipo kalcio kanalai sudaryti iš 4 subvienetų (3). Ši didelė L tipo kalcio kanalų įvairovė lemia skirtingą KKB poveikį skirtinguose audiniuose ir organuose. Pavyzdžiui, verapamilis labiau vei- kia kardiomiocituose nei kraujagyslių lygiuosiuo- se raumenyse esančius L tipo kalcio kanalus. Ler- kanidipinas, atvirkščiai – beveik neveikia širdyje esančių L tipo kalcio kanalų, tačiau selektyviai vei- kia kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių paviršiuje esančius L tipo kalcio kanalus. Tokiu būdu priklau- sydamas tai pačiai KKB grupei, kaip ir verapami- lis, lerkanidipinas beveik neveikia kardiomiocitų ir nepasižymi neigiamu inotropiniu bei dronotro- poniu poveikiais: neveikia sinusinio mazgo auto- matizmo, sinusinio mazgo laidumo, nemažina šir- dies susitraukimų dažnio, beveik nemažina mio- kardo kontraktiliškumo (2).

Dihidropiridininių KKB reikšmė kontroliuojant inkstų kraujotaką ir hipertenzijos etiopatogenezei Arterinė hipertenzija apibrėžiama kaip arterinis kraujospūdžio padidėjimas. Riba tarp normalaus ar- terinio kraujospūdžio ir padidėjusio arterinio krau- jospūdžio yra santykinė. Šiuo metu laikoma, kad padidėjęs arterinis kraujospūdis yra tada, kai jis yra ne mažesnis nei 140/90 mm Hg (4). Tiesa, yra stu- dijų, kurios įrodo, kad kardiovaskulinių ligų rizika didėja, kai arterinis kraujospūdis yra didesnis nei 115/75 mm Hg (5). Tik mažiau nei 10 proc. atve- jų pavyksta nustatyti aiškią arterinio kraujospūdžio padidėjimo priežastį. Kitais atvejais aiškios arte- rinės hipertenzijos priežasties nepavyksta nustaty- ti. Tokia hipertenzija yra laikoma pirmine arterine hipertenzija. Jos etiopatogenezė sudėtinga. Ją le- mia daugelis veiksnių, kurių visų padarinys – arte- rinis kraujospūdis padidėja dėl padidėjusio minu- tinio širdies tūrio ir / arba periferinio kraujagyslių pasipriešinimo. Susidarant šiems mechanizmams, dalyvauja ir inkstai.

Įvairiuose eksperimentuose tiriant arterinę hipertenziją, nustatyta, kad itin svarbus veiks­nys jai vystytis yra įgytas ar įgimtas natrio iš­skyrimo per inkstus sutrikimas. Žmogaus inkstai evoliucijos metu vystėsi mažai natrio ir daug ka­lio turinčioje aplinkoje, todėl dabartinėje visuo­menėje, kur vyrauja daug valgomosios druskos (daug natrio, mažai kalio) turinti dieta, ilgainiui negeba palaikyti tokios natriurezės, kad neatsi­rastų skysčių pertekliaus (6). Padidėjęs skysčio kiekis organizme didina cirkuliuojančio kraujo kiekį, todėl kaip atsakas į tai išsivysto periferi­nių kraujagyslių vazokonstrikcija, kad neatsi­rastų organų hiperperfuzija. Eksperimentais su graužikais įrodyta, kad nuo druskos priklauso­ma hipertenzija didina inkstų medulinės išemi­jos riziką (inkstų hiperperfuzijos padarinys) dėl padidėjusio oksidacinio streso (7). Klinikiniais tyrimais (8) įrodyta, kad lerkanidipinas mažina oksidacinį stresą, tad galėtų būti naudingas sau­gant inkstus nuo oksidacinio streso sukeltos pa­žaidos pacientams, kuriems arterinę hipertenzi­ją paskatino sutrikusi natriurezė.

Kita svarbi hipertenzijos išsivystymo priežas­tis yra renino, angiotenzino ir aldosterono sis­temos (RAAS) suaktyvėjimas. Jis lemia krau­jagyslių endotelio disfunkciją, kraujagyslių re­modeliaciją, padidėjusią periferinių kraujagys­lių vazokonstrikciją ir arterinę hipertenziją. Re­niną gamina inkstuose esančio jukstaglomeruli­nio aparato epitelioidinės ląstelės iš neaktyvaus prorenino. Jukstaglomerulinį kompleksą suda­rančios ląstelės gaubia įtekamąją arteriolę įei­goje į glomerulą, taip pat jos išsidėsto kampe tarp įtekamosios ir ištekamosios arteriolių. Pro­renino ir renino sintezė tiesiogiai priklauso nuo įtekamosios arteriolės įsitempimo laipsnio. Ilgą laiką manyta, kad proreninas yra neaktyvus re­nino pirmtakas, neatliekantis jokio fiziologinio vaidmens (9). Nustatyta, kad proreninas turi re­ceptorių širdies ir inkstų audiniuose ir gali būti siejamas su mikrovaskulinėmis komplikacijomis, būti mikroalbuminurijos išsivystymo prognostinis veiksnys (10). Be to, aktyvinus inkstuose ir širdy­je esančius prorenino receptorius, didėja TGF-β sintezė, kuri skatina kolageno sintezę ir inkstų bei širdies fibrozę.

Aferentinių inkstų arteriolių lygiųjų raumenų membranoje yra L tipo kalcio kanalų. Jie yra ne kas kita, kaip lerkanidipino taikiniai receptoriai. Jungdamasis prie šių receptorių, lerkanidipinas blokuoja kalcio jonų srautus į aferentinės (įteka­mosios) arteriolės lygiuosius raumenis, todėl ima mažėti viduląstelinio kalcio kiekis šiose ląstelėse

vazodila­tacija. Eferentinėje arteriolėje L tipo kalcio kanalų labai mažai, ten vyrauja T tipo kalcio kanalai. Iš­siplėtus aferentinei arteriolei ir nekintant eferenti­nės arteriolės diametrui, didėja intraglomerulinis slėgis (išsiplėtus aferentinei arteriolei, eferentinės arteriolės diametras nekinta). Tai sukelia proreni­no ir renino sintezės mažėjimą, mažinamas RAAS sistemos aktyvumas, arterinis kraujospūdis ir nei­giamas prorenino poveikis. Padidėjęs intraglome­rulinis slėgio padidėjimas rodo inkstų glomerulų hiperperfuziją ir medulinės išemijos riziką. Nusta­tyta, kad lerkanidipinas veikia ne tik aferentinėse arteriolėse esančius L tipo kalcio kanalus, bet ir (nors ir silpniau) T tipo kalcio kanalus (panašiai kaip efonidipinas), esančius eferentinėse arterio­les, todėl intraglomerulinis slėgis, glomerulų fil­tracijos frakcija faktiškai nepadidėja (4 pav.) (11).

Lerkanidipino nefroprotekcinis poveikis

Pacientams, kurie serga arterine hipertenzija, pa­žeidžiami tam tikri organai – inkstai, širdis, krauja­gyslės, smegenys, kt. Inkstuose, esant padidėjusiam arteriniam kraujospūdžiui, atsiranda tiek kraujagyslių, tiek ir kitų struktūrinių inksto audinių pokyčių. Inkstų kraujagyslių pažaida pasireiškia endotelio disfunkci­ja, vėliau vystosi medijos hiperplazija, atsiranda krau­jagyslių hialinozė – siaurėja arteriolių spindžiai. Dėl inkstų arteriolių arteriosklerozės, endotelio disfunk­cijos vystosi inkstų kamuolėlių išemija. Išemija su­kelia inkstų kanalėlių atrofiją, intersticiumo fibrozę ir inkstų funkcijos blogėjimą. Pacientams, turintiems ir kitų inkstų ligų rizikos veiksnių, pavyzdžiui, sergant cukriniu diabetu, inkstų pažaidos rizika, sergant ar­terine hipertenzija, dar labiau padidėja.

Svarbiausias inkstų apsaugos mechanizmas, sergant arterine hipertenzija, yra gera ilgalaikė kraujospūdžio kontrolė. Lerkanidipino veiksmin­gumas gydant arterinę hipertenziją buvo įrodytas keliuose tyrimuose. Juose dalyvavo daugiau nei 20 tūkst. pacientų, sergančių lengva ir vidutinio sunkumo hipertenzija (12–16). Nustatyta, kad var­tojant 10–20 mg lerkanidipino, praėjus 3–6 mė­nesiams nuo gydymo pradžios, sistolinis arteri­nis kraujospūdis sumažėjo 19–26 mm Hg, o di­astolinis – 13–15 mm Hg. Lerkanidipino veiks­mingumą palyginus su kitais antihipertenziniais vaistais, nustatyta, kad jis toks pat veiksmingas kaip ir senesnės kartos KKB, tokie kaip amlodi­pinas (17), felodipinas (18) ir kt. (19). Taip pat stebėtas panašus kaip ir kitų grupių antihiperten­zinių vaistų, tokių kaip telmisartanas (80 mg/p.) (20), losartanas (50–100 mg/p.) (21) ar atenolo­lis (50–100 mg/p.) (22), arterinį kraujospūdį ma­žinantis poveikis.

Atlikta keletas lerkanidipino efektyvumo ir gero toleravimo tam tikrose populiacijose tyrimų. Vienas tokių yra ELIPSE tyrimas (23). Jame dalyvavo 9 059 vyresni nei 65 metų pacientai, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo arterine hipertenzija ir turintys kitų papildomų rizikos veiksnių (pvz., nutukimas, hipercholesterolemija, rūkymas, cukrinis diabetas). Nustatyta, kad 3 mėnesius skiriant lerkanidipino, jis efektyviai sumažino tiek sistolinį, tiek diastolinį ar­terinį kraujospūdį, buvo gerai toleruojamas. Pana­šūs rezultatai gauti ir kitų tyrėjų atliktuose panašaus modelio tyrimuose (24).

Lerkanidipinas yra tinkamas ir gerai toleruo­jamas antihipertenzinis vaistas pacientams, sergan­tiems 2 tipo cukriniu diabetu. Tą įrodė atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas VIVIANI (25). Jis svarbus dar ir tuo, kad įrodė, jog ler­kanidipinas neturi neigiamo poveikio gliukozės apykaitai. Kitame tyrime, kuriame buvo vertinamas antihiper­tenzinių vaistų (10 mg lerkanidipino ir 80 mg telmisartano) insulino re­zistentiškumą mažinantis poveikis, nustatyta, kad abiejų vaistų poveikis toks pat (26).

Lerkanidipinas yra tinkamas antihi­pertenzinis vaistas pacientams, sergan­tiems lėtine inkstų liga. 2004 metais at­liktas tyrimas, kuriame dalyvavo 42 pa­cientai, sergantys lėtine inkstų liga, cu­kriniu diabetu ir kuriems tinkamai arte­rinio kraujospūdžio kontrolei nepakako skiriamų angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKFI) arba sar­tanų grupės vaistų. Papildomai skyrus 10 mg lerkanidipino, nebuvo neigiamo poveikio proteinurijai (27).

Tais pačiais metais atliktas atsi­tiktinė imties, dvigubai aklas tyrimas DIAL. Jame dalyvavo 277 pacientai, sergantys arterine hipertenzija, cukri­niu diabetu ir mikroalbuminurija. Įro­dyta, kad per 9–12 mėnesių lerkani­dipinas (10–20 mg) ir ramiprilis (5– 10 mg) vienodai sumažino tiek mi­kroalbuminuriją, tiek arterinį kraujo­spūdį (5 pav.). Šis tyrimas leido teig­ti, kad nefroprotekciniu poveikiu ler­kanidipinas (10–20 mg) nenusileidžia AKFI, o mikroalbuminuriją mažina taip pat efektyviai kaip ir ramiprilis (5–10 mg) (28).

Tyrimas ZAFRA, kuriame dalyvavo 203 paci­entai, sergantys pirmine arterine hipertenzija ir lė­tiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, tyrė lerka­nidipino (10 mg) ir AKFI arba sartanų grupės anti­hipertenzinių vaistų derinių poveikį. Tyrimas truko 6 mėnesius. Išanalizavus gautus tyrimo rezultatus, nustatyta, kad šis vaistų derinys statistiškai reikš­mingai mažina arterinį kraujospūdį, bendrojo cho­lesterololio ir trigliceridų kiekį. Be to, šiems paci­entams reikšmingai padidėjo glomerulų filtracijos greitis ir sumažėjo proteinurijos dydis (6 pav.) (29).

Lerkanidipinas pasižymi inkstus saugan­čiu poveikiu ne tik mažindamas arterinį krau­jospūdį, bet ir kitais, nuo hemodinamikos ne­priklausomais, ne visai aiškiais mechanizmais. Tą įrodo atliktas tyrimas su laboratoriniais gy­vūnais. Tyrimas atliktas su spontanine arterine hipertenzija sergančiomis žiurkėmis ir to paties amžiaus Wistaro-Kyoto žiurkėmis. Šioms dviem žiurkių grupėms buvo skiriama mažos (nemaži­nančios arterinio kraujospūdžio) lerkanidipino dozės arba tinkamai arterinį kraujospūdį maži­nančios lerkanidipino, manidipino, nikardipino ar hidralazino dozės. Žiurkės į tyrimą įtrauktos būdamos 14 savaičių amžiaus. Tyrimas vykdy­tas 12 savaičių, vėliau buvo analizuojami gauti duomenys. Kaip ir tikėtasi, spontanine arterine hipertenzija sergančių žiurkių arterinis kraujo­spūdis buvo didesnis nei Wistaro-Kyoto žiurkių (kontrolinė grupė). Toje žiurkių grupėje, kurio­je skirtos mažos (nehipertenzinės) lerkanidipi­no dozės, arterinis kraujospūdis išliko toks pat kaip ir tyrimų pradžioje. Spontanine hiperten­zija sergančioms žiurkėms, kurioms sistolinis  kraujospūdis nesumažėjo, nustatyta glomerulų hipertrofija, glomerulosklerozė, mezangiumo ląstelių proliferacija, vingiuotųjų kanalėlių dege­neracija. Hipotenzines KKB dozes gavusių žiur­kių grupėje nustatyta mažesnė glomerulosklerozė, mezangiumo ląstelių proliferacija bei vingiuotų­jų kanalėlių degeneracija. Toje grupėje, kur buvo skiriamos mažos (nehipertenzinės) lerkanidipino dozės, nors arterinis kraujospūdis per 12 savaičių statistiškai reikšmingai nepakito, buvo stebimas mažesnis inkstų pažaidos lygis, palyginti su kon­troline grupe. Tyrimas įrodė teigiamą KKB povei­kį inkstams ir parodė, kad lerkanidipinas sukelia nefroprotekcinį poveikį kitu (nekeisdamas hemo­dinaminių parametrų) būdu (7 pav.) (30).

Apibendrinimas

Lerkanidipinas pradeda veikti švelniai ir vei­kia ilgai. Vartojant šio vaisto, išvengiama dažno kitų KKB nepageidaujamo poveikio – refleksinės tachikardijos. Ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų re­zultatai rodo, kad lerkanidipinas efektyviai maži­na arterinį kraujospūdį, pasižymi inkstų, širdies, kraujagyslių ir kitų organų apsauginiu poveikiu. Lerkanidipino kraujospūdį mažinantis poveikis prilygsta daugelio kitų antihipertenzinių vaistų po­veikiui. Be to, jis gerai toleruojamas tiek jauniems, tiek vyresnio amžiaus (>65 metų) pacientams, taip pat tiems, kurie serga gretutinėmis ligomis (pvz., cukriniu diabetu, inkstų funkcijos nepakankamu­mu). Jis tinkamas tiek monoterapijai, tiek ir deri­niuose su kitais antihipertenziniais vaistais. Lerka­nidipiną gerai toleruoja visų amžiaus grupių paci­entai. Jo galimi nepageidaujami reiškiniai, būdingi ir kitiems KKB, paprastai pasireiškia per 1 mėne­sį nuo gydymo pradžios. Įrodyta, kad lerkanidipi­nas rečiau nei amlodipinas arba pailginto veikimo nifedipinas sukelia kulkšnelių edemą. Dėl efekty­vumo ir gero toleravimo lerkanidipinas tampa pui­kiu pasirinkimu įvairių grupių hipertenzija sergan­tiems pacientams.

Gyd. Aurimas Mikalauskas Kardiolitos klinikos

Šaltinis: "Intternistas", 207m., Nr.1