Lėtinė limfoleukemija

Lėtinė limfoleukemija (LLL) dar vadinama smulkių B limfocitų limfoma ar lėtine limfocitine leukemija – viena iš lėtinių limfoproliferacinių ligų rūšių, jai būdingas subrendusių limfocitų skaičiaus didėjimas kaulų čiulpuose, limfoidiniame audinyje bei periferiniame kraujyje (1 pav.).

Lėtinė limfoleukemija sudaro ~30 proc. visų leukemijų, pagal paplitimą yra dažniausia Vakarų Europoje, su šia liga sergančiais pacientais susiduria visų specialybių gydytojai. Dažniau serga vyrai nei moterys (2:1), sergamumo pikas ~70 metų, tai yra vyresnio amžiaus žmonių liga. Ligą sukeliančios priežastys nėra aiškios, tačiau sergančiųjų pirmos eilės giminaičiai turi kelis kartus didesnę riziką susirgti LLL.

Ligos simptomai

Didžiajai daliai pacientų liga aptinkama atsitiktinai, šeimos gydytojui atlikus kraujo tyrimą. Dažnai pacientus vargina ženkli „B simptomatika“:

„. nuovargis, bendras silpnumas; „. neaiškios kilmės karščiavimas; „. naktinis prakaitavimas; „. svorio kritimas; „. odos niežulys; „. padidėję, neskausmingi periferiniai limfmazgiai (kaklo, pažastų, kirkšnių); „. maudimas po dešiniuoju ar kairiuoju šonkaulių lankais (dėl hepatomegalijos, splenomegalijos); „. greitai atsirandančios mėlynės, dažni kraujavimai (hemoraginis sindromas dėl trombocitopenijos); „. dažnos infekcijos (dėl sutrikusios imuninės sistemos).

Diagnostika

Lėtinė limfoleukemija įtariama radus absoliučią limfocitozę kraujyje, patvirtinamą kaulų čiulpų punkcijos bei tėkmės citometrijos duomenimis.

„. Bendrajame kraujo tyrime randama leukocitozė, absoliuti limfocitozė (>5 x 109/l), limfocitozė gali siekti iki 300 x 109/l. Esant pažengusiai ligai, BKT nustatoma ir anemija bei trombocitopenija.

„. Periferinio kraujo tepinėlis – >70 proc. limfocitų, matomi Gumprechto šešėliai (sutraiškyti limfocitų branduoliai) (2 pav.).

„. Biocheminiame kraujo tyrime gali būti padidėjęs LDH, šlapimo rūgšties kiekis.

„. Limfocitų imunofenotipavimas – tyrimas atliekamas tėkmės citometru, nustatomi limfocitų paviršiaus antigenai, būdingi LLL: CD19, CD20, CD5 (95 proc. atvejų), CD23, CD79a, neigiami FMC7, CD79b, Cyclin D1. Pagal žymenis LLL atskiriama nuo ūmios leukemijos bei kitų agresyvių limfomų.

„. Kaulų čiulpų punkcija ir biopsija – limfocitų infiltracija >30 proc.

„. Remiantis citogenetiniais tyrimais galima nuspėti ligos prognozę: daugumai LLL sergančių pacientų randama citogenetinių pokyčių, tiriant kariotipą, atliekant FISH tyrimą, dažniausios – 13q24 delecija (susijusi su ilgesniu išgyvenamumu), 11q23 delecija, 17p13 (p53) delecija (agresyvesnė ligos eiga bei blogesnė prognozė) (1 lentelė). Diagnozavus ligą nustatoma ligos stadija, kuri yra svarbi gydymo taktikos parinkimui bei ligos prognozei (2, 3 lentelės).

Ligos eiga

Ne visiems pacientams, kuriems diagnozuota LLL, reikalingas gydymas. Pacientams, kuriems randama saiki limfocitozė, nedidelė limfadenopatija, tačiau nėra ryškių kitų ligos simptomų, taikoma „laukimo ir stebėjimo“ taktika – kuomet atvykstama hematologo konsultacijos kas 3–6 mėnesius, pacientas apžiūrimas, kartojami kraujo tyrimai bei sprendžiama dėl gydymo reikmės. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad ankstyvas gydymas nepagerina išgyvenamumo.

„. Iki 30 proc. pacientų liga neprogresuoja per visą gyvenimą ir gydymas jiems nereikalingas.

„. ~30 proc. pacientų gydymas pradedamas tik nustačius diagnozę, eiga gali būti agresyvi ir sunkiai gydoma.

„. ~30 proc. diagnozavus ligą nėra indikacijų pradėti gydymą, tačiau stebint pacientus po kurio laiko liga progresuoja ir skiriamas gydymas.

Indikacijos pradėti gydyti:

„. limfocitų skaičiaus dvigubėjimas per mažiau nei 6 mėnesius; „. sunkėjanti anemija; „. progresuojanti trombocitopenija; „. didėjantys limfmazgiai; „. didėjanti, sukelianti skausmingumą splenomegalija, hepatomegalija; „. autoimuninės komplikacijos; „. Richterio transformacija, kai liga keičiasi į agresyvesnės eigos limfomą.

Gydymas

Lėtinė limfoleukemija yra neišgydoma liga. Gydymo tikslai yra šie:

„. pasiekti ilgesnį laikotarpį be ligos; „. pagerinti paciento bendrą savijautą, gerinti gyvenimo kokybę; „. sulėtinti piktybinių limfocitų gamybą; „. kontroliuoti infekcines, imunines komplikacijas.

Kiekvienu atveju gydymo taktika aptariama individualiai, priklauso nuo bendros būklės bei gretutinių ligų, paciento amžiaus, socialinių veiksnių, genetinių prognozės veiksnių. Lėtinei limfoleukemijai gydyti, esant indikacijoms, skiriama chemoterapija, imunoterapija monokloniniais antikūnais ar sudėtinis gydymas imunochemoterapija (4 lentelė).

Chlorambucilas – dažniausiai gerai toleruojamas geriamasis vaistas, vartojamas monoterapijai, galimos įvairios gydymo schemos. Gydymo trukmė 6–12 mėn., atsakas į gydymą gaunamas iki 75 proc. pacientų, tačiau ligos remisija pasiekiama tik 15 proc. pacientų. Skiriamas vyresniems pacientams, esant gretutinėms patologijoms.

Fludarabinas gali būti skiriamas vienas arba su kitais vaistais, geriamasis arba intraveninis. Atsakas į gydymą – iki 70 proc. pacientų, visiška remisija iki 40 proc. Šiuo preparatu gydytiems pacientams iki 2 metų po gydymo turi būti apšvitinami kraujo komponentai.

Ciklofosfamidas, vinkristinas bei doksorubicinas skiriamas kompleksiškai su kitais vaistais.

Monokloniniai antikūnai – rituksimabas, obinutuzumabas (anti CD20) bei alemtuzumabas (anti CD52) – laboratorijoje pagaminti imuniniai baltymai, kurie organizme atpažįsta ir sunaikina piktybines ląsteles, turinčias žymenį, prieš kurias nukreiptas antikūnas. Rituksimabas skiriamas derinant kartu su chemoterapija; obinutuzumabas derinant kartu su chloramucilu pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydyti bei sergantys gretutinėmis ligomis ir kuriems gydymas chemoterapija su fludarabinu yra netinkamas; alemtuzumabas – kai nustatyta 17p delecija ar neveikia įprastinis gydymas (3 pav.).

Gliukokortikoidai veiksmingi pacientams, kuriems LLL komplikuota autoimunine hemolizine anemija ar autoimunine trombocitopenija, nesant autoimuninių komplikacijų gali laikinai kontroliuoti ligą ~10 proc. pacientų. Kompleksinė chemoterapija ciklofosfamidu, vinkristinu bei prednizolonu (CVP) veiksminga iki 75 proc. sergančiųjų, tačiau visiška remisija pasiekiama retai. Veiksmingiausi deriniai sergantiesiems LLL ir esant gydymo indikacijų dabar yra imunochemoterapijos deriniai, kai kartu skiriamas rituksimabas, ciklofosfamidas bei fludarabinas (RFC), sukeliantys didžiausią remisijų skaičių, prailginantys bendrą išgyvenamumą bei laiką be ligos progresavimo.

Obinutuzumabo ir chlorambucilo derinys reikšmingai prailgina išgyvenamumą be ligos progresavimo bei pagerina gyvenimo kokybę pacientams, kurie dėl gretutinių ligų negali būti gydomi chemoterapija fludarabino pagrindu (CLL11 klinikinis tyrimas). Brutono tirozino kinazės (BTK) inhibitoriai – ibrutinibas – skirtas LLL sergančių suaugusių pacientų, kurie anksčiau buvo gydyti bent vienu gydymo būdu, gydymui arba pirmos eilės gydymui, nustačius 17p deleciją arba TP53 mutaciją pacientams, kuriems netinka chemoimunoterapija. Labai nedidelei daliai ligonių, kurie yra jaunesni nei 55 metų amžiaus, sergantys greitai progresuojančia, standartiniam gydymui atsparia LLL, esant nustatytai 17p delecijai, gali būti taikoma alogeninė (kito žmogaus) kaulų čiulpų transplantacija. Šis itin intensyvus gydymo būdas gali būti taikomas turint giminingą kaulų čiulpų donorą.

Spindulinis gydymas gali būti taikomas simptomiškai didelių limfinių mazgų, spaudžiančių gretimus organus, sumažinimui, kai chemoterapija yra neveiksminga.

Splenektomija gali būti taikoma pacientams, kuriems yra pažengusi liga, komplikuota imuninėmis citopenijomis. Reguliarūs vizitai pas gydytojus yra svarbūs visiems LLL sergantiems pacientams (tiek gydomiems, tiek negydomiems). Apsilankymų metu pacientas apžiūrimas, atliekami kraujo tyrimai, stebimas limfocitų kiekis, taip pat viršutinio pilvo aukšto ar periferinių limfmazgių echoskopija limfinių mazgų, blužnies, kepenų dydžiams įvertinti.

Komplikacijos bei rekomendacijos

„. Dažniausios lėtinės limfoleukemijos komplikacijos – infekcinės. Tiek gydomų, tiek negydomų sergančių LLL pacientų imuninė sistema yra silpnesnė ir infekcijų tikimybė yra gerokai didesnė nei sveikiems žmonėms. „. LLL gydymas sukelia neutropeniją – esant neu<0,5 x 109/l ir karščiavimui būtina kuo greičiau pradėti antibakterinį gydymą, todėl pacientas turi būti skubiai nukreipiamas stacionariniam gydymui.

„. Neutropenijos metu pacientams būtina laikytis griežtos higienos, ypač atkreipiant dėmesį į burnos priežiūrą, nuolat skalauti dezinfekuojamaisiais tirpalais, reguliariai plauti rankas.

„. Taip pat patariama laikytis dietos: vartoti tik gerai termiškai apdorotus produktus, šviežią maistą, pasterizuotus pieno produktus, gerai nuplautus ir nuluptus vaisius ar daržoves, vengti pelėsinių sūrių.

„. Rekomenduojama vengti masinių susibūrimo vietų, viešojo transporto, virusinėmis infekcijomis sergančių lankytojų.

„. Visiems LLL sergantiems pacientams bei jų šeimų nariams rekomenduojama kasmetinė vakcinacija nuo gripo, tačiau draudžiamos gyvos bei gyvos susilpnintos vakcinos. Progresuojant klinikiniams anemijos simptomams, prieš tai ištyrus dėl imuninės hemolizinės anemijos, reikalinga eritrocitų masės transfuzija*.

Esant kraujavimui (dėl mažo trombocitų skaičiaus), prieš tai paneigus imuninę trombocitopeniją, indikuotinos trombocitų masės transfuzijos*.

*Pacientams, gydomiems ar gydytiems fludarabinu, 2 metus transfuzijoms turi būti skiriami tik švitinti kraujo komponentai.

Prognozė

LLL prognozė kiekvienam pacientui yra skirtinga, priklauso nuo bendros būklės, ligos stadijos, molekulinių žymenų, gretutinių ligų.

Šaltinis: "Lietuvos gydytojo žurnalas" Nr.2, 2016m.