Lėtinės obstrukcinės plaučių ligos paūmėjimai ir jų rizikos valdymas

 Įvadas

Lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) pa­ūmėjimas – tai ūminis respiracinių simptomų pa­blogėjimas (didesnis negu įprastas kasdienis kin­tamumas), pasireiškiantis sustiprėjusiu ar atsiradu­siu dusuliu, kosuliu ir (ar) skrepliavimu, skreplių spalvos pokyčiu, nepaaiškinamas kitomis priežas­timis, dėl ko reikia keisti nuolatinį gydymą (1). Tai gražus, išbaigtas ir teisingas LOPL vadovėli­nis apibrėžimas. LOPL sergančiojo akimis, šios ligos paūmėjimas neretai prilygsta išgyvenimo iššūkiui – simptomai, plaučių funkcija gali turė­ti svarios įtakos tiek socialiniam, tiek darbiniam, tiek šeimos gyvenimui, sukelti psichologinių pro­blemų ir riboti įprastą kasdienę veiklą. Kitaip ta­riant, paūmėjimai blogina LOPL sergančiojo gy­venimo kokybę, skatina plaučių funkcijos blogė­jimą, emfizemos progresavimą, didina hospita­lizacijų dažnį ir mirštamumą (1). Tyrimai rodo, kad pasibaigus paūmėjimui, daliai ligonių plau­čių funkcija ir sveikatos būklė negrįžta į pradinį lygį, o po antro sunkaus paūmėjimo dažniausiai sparčiai blogėja (1). Yra daugybė veiksnių, ga­linčių sukelti LOPL paūmėjimą, – tai ir respira­cinės infekcijos, oro, temperatūros kaita, oro už­terštumas, lėtinės ligos (tiek kvėpavimo sistemos, tiek kitų organų), vyresnis amžius, mažas svoris, rūkymas, padidėjęs skreplių kiekis, ilgesnė ligos trukmė, LOPL paūmėjimų anamnezė, sumažėju­si fizinio krūvio tolerancija. Priklausomai nuo to, kaip efektyviai gydysime stabilios eigos ligą, tu­rėsime didesnę ar mažesnę LOPL paūmėjimų ri­ziką. Nėra absoliučių rekomendacijų, kada ir kokį gydymą skirti. Vis dėlto pradėjus dažniau LOPL sergančiuosius skirstyti į grupes pagal atskirus fenotipus, galima įžvelgti vieno ar kito gydymo varianto pasirinkimo pranašumus ar trūkumus. Straipsnyje apžvelgiama ne tik LOPL paūmė­jimų rizika, fenotipų įvairovė, bet ir pateikiami klinikinių tyrimų, sisteminių apžvalgų, metaa­nalizių duomenys, padedantys geriau orientuo­tis skiriant gydymą konkrečiam LOPL sergan­čiam ligoniui.

Kaip įvertinti LOPL paūmėjimų riziką?

LOPL diagnostikos ir gydymo gairėse ligos sunkumas įprastai nustatomas pagal spirometrinį plaučių funkcijos vertinimą (1 lentelė).

Tačiau jau ne vienus metus tiek gairėse, tiek pul­monologų sutarimuose kalbama apie sudėtinį požiū­rį, įtraukiant kitus klinikinius duomenis ir apibrėžiant LOPL fenotipus. Sergančiųjų skirstymas į tam tikras grupes leidžia prognozuoti klinikinę ligos simptomų išraišką, paūmėjimų riziką, atsaką į gydymą, ligos pro­gresavimo greitį, galimas išeitis, parinkti kiek įmano­ma tinkamesnį gydymą konkrečiam sergančiajam (2).

Globalinės lėtinės obstrukcinės plaučių ligos iniciatyvos (angl. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD) grupė, rem­damasi spirometriniu bronchų obstrukcijos sunku­mu, klinikiniais simptomais ir paūmėjimų rizika, skirsto pacientus į 4 kategorijas – A, B, C arba D (2 lentelė). Toks pacientų skirstymas apima dau­giau ligos aspektų, tačiau nėra pakankamai pagrįs­tas, nepatogus naudoti klinikinėje praktikoje. Atlie­kant LOPL gydymui skiriamų vaistų veiksmingu­mo tyrimus, dažniau remiamasi ligonių suskirsty­mu pagal FEV1 rodiklį (spirometrinė klasifikacija).

Trūkstant įrodymų, kuri iš esamų LOPL ser­gančių ligonių klasifikacijų yra praktiškiausia, renkantis gydymą reikėtų remtis LOPL sunkumo klasifikacija pagal kvėpavimo funkcijos rodiklius (1 lentelė) ir atsižvelgti į vyraujantį ligos fenotipą.

Bendrieji LOPL paūmėjimų rizikos vertini­mo veiksniai yra ryškėjanti bronchų obstrukcija, stacionarinis paūmėjimo gydymo poreikis. Tai yra blogos prognozės ir padidėjusios mirties dėl LOPL rizikos ženklas. Kaip siejasi spirometrinė LOPL klasifikacija, LOPL paūmėjimų, hospita­lizacijų dėl LOPL paūmėjimų, mirties dėl LOPL rizika, galima įsivaizduoti vertinant gautus atlik­tų klinikinių tyrimų, tokių kaip TORCH, UPLIFT, ECLIPSE, rezultatus (3 lentelė). Kaip matyti 3 len­telėje, paūmėjimų rizika gerokai padidėja esant sunkiai ir labai sunkiai LOPL.

LOPL fenotipai

Bafadhel su bendraautoriais išskyrė 4 LOPL pa­ūmėjimų grupes – bakterines, virusines, eozinofi­lines ir pauci-uždegimines (3). Koks uždegiminis atsakas (neutrofilinis ar eozinofilinis) vyraus paū­mėjus LOPL, priklauso nuo sergančiojo fenotipo, nustatyto esant stabiliai ligos eigai. Eozinofiliniam fenotipui priskiriami asmenys, kuriems stabilios eigos LOPL metu nustatomas padidėjęs eozinofi­lų skaičius skrepliuose (4). Nors labiau priimtina, kad dominuojantis eozinofilinis uždegimo kompo­nentas būna sergant astma, vis dėlto įrodyta, kad ir sergant LOPL gali būti randamas padidėjęs šių uždegiminių ląstelių kiekis tiek skrepliuose, tiek kraujyje. Montuschi su bendraautoriais pabandė susieti LOPL fenotipus su klinikine ligos išraiška. Jie surado sąsajų tarp infekcinio LOPL paūmėji­mo ir lėtinio bronchito; tarp pauci-uždegiminio ir išreikštos emfizemos; na ir šis autorius eozinofili­nį LOPL paūmėjimų fenotipą labiau sieja su LOPL ir astmos persidengimo sindromu, tačiau padidėjęs eozinofilų kiekis skrepliuose nėra skiriamasis šio sindromo požymis (5).

Kas yra dažnų LOPL paūmėjimų fenotipas, išsamiai apibrėžta remiantis klinikinio tyrimo ECLIPSE (6) rezultatais; ši apibrėžtis buvo įtrau­kiama į daugelį GOLD rekomendacijų. Pagal da­bartinę GOLD strategiją, LOPL paūmėjimo rizi­ka vertinama remiantis GOLD spirometrine kla­sifikacija (GOLD3 ir GOLD4 susiję su didele paūmėjimų rizika); LOPL paūmėjimų anamne­ze (didelės paūmėjimų rizikos pacientas laiko­mas tuomet, kai LOPL paūmėja ≥2 k./m. arba ≥1 k./mėn., kai dėl paūmėjimo pacientas buvo stacionarizuotas) (7).

 

Nemedikamentinis LOPL paūmėjimų gydymas

LOPL paūmėjimų rizikai reikšmingos įtakos turi paprasti dalykai, tokie kaip metimas rūkyti, vakci­nacija, kvėpavimo ligų profilio reabilitacinės pro­gramos, ligos valdymas ir pacientų mokymo pro­gramos (7). Devynių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 432 pacientai, metaanalizės duomenimis, LOPL sergantiesiems pritaikius kvėpavimo profi­lio reabilitaciją, stebėtas reikšmingas LOPL paū­mėjimų suretėjimas, palyginti vien su stacionarine priežiūra (šansų santykis (ŠS) 0,22, 95 proc. pasi­kliautinasis intervalas (PI) 0,08–0,58) bei mažesnis mirštamumas (ŠS 0,28, 95 proc. PI 0,10–0,84), ge­resnė su sveikata susijusi gyvenimo kokybė ir fizi­nio krūvio toleravimas (8).

Medikamentinis gydymas siekiant išvengti LOPL paūmėjimų

Vis labiau ir garsiau kalbant apie įvairių ligų individualizuotą gydymą, LOPL yra ne išimtis. Atskirti sergančiųjų grupes, kuriems vienas gy­dymas turėtų būti efektyvesnis nei kitas, padeda fenotipavimas. Tiesa, nėra bendro LOPL sergan­čiųjų skirstymo pagal fenotipus, o klinikiniuose tyrimuose, palyginti vaistų efektyvumą, saugu­mą, įtraukimo kriterijai dažnai yra bendri, o ti­riamųjų skirstymas į pogrupius pakankamai re­tas. Norint pasiekti maksimaliai gerų gydymo rezultatų, analizuojami klinikinių tyrimų, anali­zių duomenys apie atskiras vaistų grupes, varto­jamas LOPL gydyti.

 

Ilgai veikiantys bronchus plečiantys vaistai

Bronchus plečiantys vaistai yra LOPL gydy­mo pagrindas. Pagal GOLD gydymo rekomen­dacijas, ilgo veikimo bronchus plečiantys vaistai skirtini palaikomajam gydymui vidutinio sunku­mo ir sunkesne LOPL sergantiems pacientams. Nuolatinis gydymas ilgai veikiančiais bronchus plečiančiais vaistais yra veiksmingesnis ir pato­gesnis už gydymą trumpai veikiančiais bronchus plečiančiais vaistais. Gali būti skiriami ilgo vei­kimo muskarino receptorių antagonistai (IVMA) ar beta 2 agonistai (IVBA), taip pat jų deriniai. Ilgai veikiantys bronchus plečiantys vaistai, esant stabiliai LOPL eigai, didina iškvepiamo oro srau­tą, taip mažindami oro spąstus, susidarančius pa­ūmėjus LOPL (9).

Atlikta nemažai tyrimų, kuriuose įrodytas ilga­laikis bronchus plečiančių vaistų poveikis maži­nant LOPL paūmėjimų dažnį nepriklausomai nuo ligos paūmėjimų anamnezės (4 lentelė). Apžvelgus 4 lentelėje pateiktus apibendrin­tų tyrimų rezultatus, matyti, kad ilgai veikiantys bronchus plečiantys vaistai sumažina LOPL pa­ūmėjimų dažnį, palyginti su placebu, nepriklau­somai nuo ligos paūmėjimų dažnio anamnezės.

Įrodyta, kad monoterapija IVBA salmeteroliu sumažina vidutinio sunkumo ar sunkių LOPL pa­ūmėjimų metinį dažnį 15 proc., palyginti su pla­cebu (p<0,001), nepriklausomai nuo paūmėjimų anamnazės, ir atitinkamai 20 proc., palyginti su dažnesnius LOPL paūmėjimus anamnezėje paty­rusiais sergančiaisiais (p=0,003) (4 lentelė). Kiti IVBA taip pat veiksmingi retinant LOPL paū­mėjimus. Atlikus aposteriorinę (angl. post-hoc) 6 mėnesių trukmės III fazės klinikinio tyrimo 2 716 tiriamųjų duomenų analizę, nustatyta, kad indakaterolis, inhaliuojamas tiek po 150, tiek po 300 μg 1 k./d., kasdien vidutinio sunkumo ir sun­kia LOPL sergantiems pacientams apie 30 proc. sumažino LOPL paūmėjimų dažnį, palyginti su placebu (p=0,002) (10).

Tiotropio LOPL paūmėjimus retinantis povei­kis nustatytas didelės apimties tyrimu UPLIFT. 18 μg tiotropio 1 k./d. kasdien palyginti su įpras­tu gydymu (per 4 metų stebėjimo laikotarpį), 14 proc. suretino LOPL paūmėjimus (p<0,001) (11). Neseniai atlikta 22 klinikinių tyrimų duome­nų (įskaitant ir tyrimą UPLIFT) sisteminė analizė (>23 tūkst. tiriamųjų) nustatė, kad tiotropio var­tojimas buvo susijęs su 22 proc. retesniais LOPL paūmėjimais, palyginti su placebo grupe (ŠS 0,78; 95 proc. PI 0,70–0,87) (12).

Kiti IVMA taip pat pasirodė esą veiksmingi mažinant LOPL paūmėjimų dažnį. Klinikiniuose tyrimuose GLOW 1 ir GLOW 2, kuriuose apie 95 proc. pacientų pradinio vizito metu turėjo ≤1 LOPL paūmėjimo anamnezę, inhaliuojamasis glikopironis reikšmingai sumažino pirmo vidu­tinio sunkumo arba sunkaus LOPL paūmėjimo riziką (31 proc., p<0,05) ir vidutinio sunkumo arba sunkaus LOPL paūmėjimų dažnį (34 proc., p=0,001), palyginti su inhaliavusiais placebą pa­cientais (13, 14).

Aklidino poveikis LOPL paūmėjimams verti­namas įvairiai: vieno tyrimo metu inhaliavusieji aklidiną patyrė mažiau vidutinio sunkumo ar sun­kių LOPL paūmėjimų, palyginti su placebo gru­pe (RS 0,7; 95 proc. PI 0,55–0,90; p=0,0046), o analizuojant kito tyrimo rezultatus, jokio povei­kio nenustatyta (15), nors bendras paūmėjimų dažnis buvo mažas.

Atliktų klinikinių tyrimų duomenimis, kurių anamnezėje nustatytas LOPL paūmėjimas, IVMA efektyviau mažina LOPL paūmėjimų dažnį nei IVBA (16, 17). Pavyzdžiui, į tyrimą POET-CO­PD buvo įtraukti pacientai, per praėjusius metus patyrę LOPL paūmėjimą, dėl kurio buvo keistas gydymas ar reikėjo stacionarizavimo. Tiotropio grupėje LOPL paūmėjimų rizika buvo 17 proc. mažesnė, palyginti su salmeteroliu (p<0,001) (60). Atliekant atskirų tiriamųjų pogrupių genotipavi­mą, nustatyta, kad beta 2 receptorių polimorfiz­mas gali veikti salmeterolio gydymo rezultatus, bet ne tiotropio (18).

kontroliuojamų, dvigubai aklų, daugiacentrių ty­rimų bendros analizės duomenimis, roflumilasto (fosfodiesterazės-4 inhibitoriaus) vartojimas buvo susijęs su 17 proc. retesniais vidutinio sunkumo ir sunkiais paūmėjimais, palyginti su placebu, pacien­tams, sergantiems sunkia LOPL, esant lėtinio bron­chito fenotipui ir ankstesnių paūmėjimų anamne­zei (p<0,0003) (4 lentelė) (32). LOPL paūmėjimus retinantį poveikį, esant išvardytoms sąlygoms, pa­tvirtino ir vėlesnės sisteminės 29 klinikinių tyrimų apžvalgos, vertinusios fosfodiesterazės inhibitorių veiksmingumą, rezultatai. Neseniai atlikus klini­kinį tyrimą REACT, nustatyta, kad roflumilastas 13,2 proc. sumažino vidutinio sunkumo ir sunkių LOPL paūmėjimų dažnį, palyginti su placebo gru­pe didelės rizikos pacientams (sergantiems sunkia LOPL, turintiems lėtinio bronchito simptomų ir per praėjusius metus patyrusiems ≥2 ligos paūmė­jimus), vartojantiems IVBA / IKS (apie 70 proc. ti­riamųjų gavo 3 vaistų terapiją) (33). Roflumilastas yra saugus ir gerai toleruojamas vaistas. Dažniau­si nepageidaujami reiškiniai vartojant roflumilas­tą yra virškinimo trakto, psichikos sutrikimai. Pa­stebėtas teigiamas roflumilasto poveikis glikemijai ir didžiųjų nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikai (34).

Makrolidų grupės antibiotikai

LOPL paūmėjimus gali sukelti ir bakterinės infekcijos, todėl kaip LOPL paūmėjimų preven­cijos strategija analizuotas ilgalaikės antibiotikų terapijos tikslingumas. Šešių atsitiktinės imties, kontroliuojamų tyrimų metaanalizės duomenimis, makrolidų grupės antibiotikų vartojimas profilak­tiškai apie 37 proc. sumažino LOPL paūmėjimų dažnį, palyginti su placebu (35). Septynių tyrimų, apimančių daugiau nei 3 tūkst. pacientų duome­nis, sisteminė apžvalga taip pat parodė reikšmin­gą profilaktinio antibakterinio gydymo poveikį retinant LOPL paūmėjimus (ŠS 0,55, 95 proc. PI 0,30–0,77) (36). Aprašytas nedidelės imties (n=92) klinikinis tyrimas, kuris parodė, kad pa­cientams, per praėjusius metus patyrusiems bent 3 LOPL paūmėjimus, nepaisant skiriamų maksi­malių inhaliuojamųjų vaistų dozių, gydymas azi­tromicinu profilaktiškai 42 proc. sumažino LOPL paūmėjimų dažnį, palyginti su placebu (ŠS 0,58; 95 proc. PI 0,42–0,79; p=0,001) (4 lentelė) (37). Kadangi nuolatinis antibiotikų vartojimas gali lemti bakterijų atsparumo vystymąsi, buvo paste­bėtas ir didesnis kvėpavimo ligų bakterinių sukė­lėjų atsparumas makrolidams sergant LOPL (38). Ilgalaikis makrolidų vartojimas gali būti susijęs su klausos ir virškinimo trakto pažeidimais (36). Todėl, įvertinus naudos ir rizikos santykį, makro­lidų vartojimas profilaktiškai galėtų būti skiriamas tiems pacientams, kuriems dažnai pasireiškia bak­terijų sukelti LOPL paūmėjimai, nepaisant opti­malaus gydymo bronchus plečiančiais ir uždegi­mą veikiančiais vaistais (39). Būtų racionaliausia, kad ilgalaikį antibakterinį gydymą profilaktiškai skirtų LOPL gerai išmanantys gydytojai, kai yra galimybė tokius pacientus aktyviau stebėti. Apos­teriorinės analizės duomenimis, geresnis nuola­tinio gydymo azitromicinu atsakas fiksuojamas buvusiems rūkaliams, vyresniems ir lengvesne LOPL sergantiems pacientams (40).

Mukolitikai

Mukolitikai, tokie kaip karbocisteinas ar N-ace­tilcisteinas, gali būti efektyvus papildomas gydy­mas sergant lėtinio bronchito fenotipo LOPL. Sis­teminė 30 klinikinių tyrimų apžvalga parodė, kad mukolitikus vartojusiems asmenims LOPL paūmė­davo rečiau, palyginti su nevartojusiais (ŠS 1,84; 95 proc. PI 1,63–2,07) (41). Vis dėlto būtina at­kreipti dėmesį, kad į sisteminę apžvalgą įtrauktų klinikinių tyrimų populiacijos ir LOPL paūmėjimo apibrėžimas viena nuo kitos skyrėsi, o kai kuriuo­se tyrimuose nebuvo net ir patvirtintos LOPL dia­gnozės reikalavimo.

Visai neseniai Kinijoje atliktas klinikinis tyri­mas su 1 006 tiriamaisiais, sirgusiais vidutinio sun­kumo ar sunkia LOPL. Tyrime pastebėta, kad il­galaikis didelių dozių N-acetilcisteino vartojimas (po 600 mg 2 k./d.) reikšmingai sumažino LOPL paūmėjimų skaičių, palyginti su placebu (RS 0,78; 95 proc. PI 0,67–0,90; p=0,0011) (42). Kitas ma­žesnės apimties tyrimas, atliktas Kinijoje, taip pat patvirtino didelių N-acetilcisteino dozių (po 600 mg 2 k./d.) naudą retinant paūmėjimus dide­lės rizikos pacientams. Gydymas mukolitikais pa­prastai gerai toleruojamas.

Ateities gydymo strategijos

Atlikus 26 klinikinių tyrimų metaanalizę, ku­ria siekta palyginti įvairių gydymo variantų veiks­mingumą, pastebėta, kad vaistų deriniai efekty­viau retina LOPL paūmėjimus, palyginti su mo­noterapija (43). Reikalingi tęstiniai tyrimai, sie­kiant nustatyti optimalius inhaliuojamųjų vaistų derinius, mažinančius LOPL paūmėjimų riziką. II fazės klinikiniame tyrime šiuo metu yra tiriamas antiinterleukino-5 receptoriaus alfa monokloninis antikūnas benralizumabas, kurio poveikis LOPL paūmėjimams taip pat labai įdomus (118). Kol kas nenustatytas paūmėjimų riziką mažinantis poveikis bendrojoje populiacijoje, priešingai nei LOPL pogrupyje su išreikšta eozinofilija kraujy­je. Benralizumabo poveikiui patikslinti reikalin­gi tolesni tyrimai.

Apibendrinimas

LOPL paūmėjimų rizikos mažinimas – svar­bus punktas LOPL gydymo plane, kurio neįvyk­džius, negalima tikėtis ir stabilios LOPL gydymo sėkmės. Paūmėjimų rizikos mažinimas – sudėti­nis nemedikamentinio ir medikamentinio gydymo rezultatas. Farmakologinio gydymo pagrindas yra bronchus plečiantys vaistai, monoterapija, deri­niai vienų su kitais ar atstovais iš kitų farmako­loginių grupių. Literatūroje galima rasti nema­žai duomenų apie IVBA veiksmingumą retinant LOPL paūmėjimus: palyginti su placebu, IVBA sumažina paūmėjimų riziką 20–30 proc., IVMA – 34–35 proc. IVMA ir IVBA derinys paūmėjimų riziką mažina efektyviau nei IVMA monoterapi­ja ir IVBA / IKS derinys.

Asmenims, sergantiems LOPL ir dažnai pa­tiriantiems paūmėjimus, rekomenduojamas IKS / IVBA derinys±IVMA. IKS / IVBA 25 proc. suretina LOPL paūmėjimų dažnį, palyginti su pla­cebu, ir 23–36 proc. (12 proc. vertinant ir tyrimą TORCH), palyginti su monoterapija IVMA. Ta­čiau daugėja duomenų, kad ne visiems tokiems pacientams IKS yra efektyvūs.

Ilgalaikis gydymas makrolidais retinant LOPL paūmėjimų riziką gali būti naudingas daž­nus bakterinės kilmės LOPL paūmėjimus pati­riantiems sergantiesiems, jau vartojantiems mak­simalias bronchus plečiančių vaistų dozes. At­liktų tyrimų duomenimis, profilaktinis gydymas makrolidais LOPL paūmėjimų dažnį gali sure­tinti 27–42 proc.

Atliktų klinikinių tyrimų duomenimis, fos­fodiesterazės-4 inhibitorius roflumilastas, var­tojamas kaip pridėtinis gydymas prie optimalių inhaliuojamųjų vaistų sergant lėtinio bronchi­to fenotipo LOPL, padeda 13–17 proc. suretin­ti vidutinio sunkumo ar sunkius LOPL paūmėji­mus, palyginti su placebu. Tačiau vaisto tolera­vimas gali būti kliūtis platesniam vartojimui ser­gant sunkia LOPL.

Vartojant mukolitikus, LOPL paūmėjimo rizi­ka sumažėja (lyginta su placebu), tačiau dėl api­bendrintų duomenų heterogeniškumo šio gydymo tikslingumas turi būti atidžiai svarstomas ir ski­riamas pagal klinikinę situaciją.

Parengė gyd. Laura Tamašauskienė

Šaltinis: "Internistas", 207m., Nr.1