Metforminas – laiko patvirtintas pirmo pasirinkimo vaistas gydant suaugusiųjų 2 tipo cukrinį diabetą
Įvadas
Su 2 tipo cukrinio diabeto (CD) ir jo komplikacijų gydymu susiduria dauguma įvairių specialybių gydytojų. 2 tipo CD gydyti gali būti skiriama daugiau nei 7 klasių medikamentų ir dar daugiau jų derinių, todėl dažnai tampa neaišku, koks vaistas ar jų derinys tinkamiausias pacientui. Iki šiol atlikti ir paskelbti keli tyrimai, kuriuose lygintas 2 tipo CD gydymo efektyvumas ir saugumas skiriant įvairius vaistus nuo diabeto pavieniui kaip monoterapiją ir kaip kelių medikamentų derinius. Per šį laiką į rinką pateko naujų vaistų nuo diabeto, tokių kaip natrio ir gliukozės kotransporterių-2 (SGLT-2) inhibitoriai, keli nauji fermento dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitoriai ir į gliukagoną panašaus peptido-1 (GLP-1) receptorių agonistai.
Be to, atsiradus naujiems medikamentams, kartu atsirado ir duomenų apie jų poveikio skirtumus, veikimo galimybes deriniuose trūkumus. Todėl tapo reikalinga palyginti 2 tipo CD gydymo efektyvumą ir saugumą skiriant monoterapiją tiek naujaisiais, tiek ir senaisiais gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančiais medikamentais bei įvairiais jų deriniais.
Mokslininkų komanda iš Baltimorės (Jungtinės Amerikos Valstijos) atliko ankstesnių studijų ir tyrimų metaanalizę ir 2016 metais balandžio mėnesį paskelbė gautus rezultatus. Ši metaanalizė buvo skirta palyginti suaugusiųjų 2 tipo CD gydymo efektyvumą ir saugumą skiriant monoterapiją ir gydymą keliais vaistų nuo diabeto deriniais, kai vienas jų yra metforminas. Šiame straipsnyje pristatoma trumpa atlikto tyrimo apžvalga.
Tyrimo apibūdinimas
Metaanalizė atlikta peržvelgus 204 klinikinių tyrimų ir stebimųjų studijų duomenis nuo 2009 iki 2015 metų. Į metaanalizę įtraukti tik tie tyrimai, kuriuose dalyvavo suaugę asmenys, medikamentinį gydymą gaunantys ne mažiau nei 3 mėnesius. Visų tiriamųjų CD gydyti skirta monoterapija bet kuriuo iš vaistų nuo diabeto arba kelių antidiabetinių vaistų derinys, kai vienas skiriamų vaistų yra metforminas. Atrinktose studijose dalyvavo antsvorio turintys arba nutukę asmenys, kurių glikozilinto hemoglobino (HbA1c) koncentracija kraujyje siekė 7–9 proc. Vyresnio amžiaus pacientai ir pacientai, sergantys keliomis gretutinėmis ligomis, į tyrimą nebuvo įtraukti.
Pažymėtina, kad į metaanalizę nebuvo įtraukti tokių didelių klinikinių tyrimų, kaip EMPA-REG, IRIS, LEADER, duomenys ir rezultatai. Primename, kad EMPA-REG tyrime, kuriame vertinamas SGLT-2 inhibitoriaus empagliflozino poveikis 2 tipo CD sergančiųjų kardiovaskulinei sistemai, pirmą kartą stebėtas reikšmingas mirtingumo dėl kardiovaskulinių priežasčių sumažėjimas vartojant vaistus nuo diabeto, palyginti su placebu (1). Nurodyti tyrimai, neneigiant jų rezultatų naudos ir svarbos, į JAV mokslininkų metaanalizę įtraukti nebuvo, nes šiuose tyrimuose vertinami medikamentai buvo lyginami su placebu, o ne su kitais vaistais nuo diabeto.
Mirtingumas ir kraujagyslinės CD komplikacijos
Daugelyje į metaanalizę įtrauktų studijų pacientų stebėjimas truko vienus metus ar trumpiau, todėl užfiksuota mažai arba nebuvo užfiksuota mirties atvejų. Dėl šios priežasties, vertinant mirtingumą bei kraujagyslines komplikacijas, trūko patikimų duomenų. Analizuojant 2 didelių atsitiktinių imčių, kontroliuojamų klinikinių tyrimų (2, 3) ir 3 stebimųjų tyrimų (4, 5, 6) rezultatus, gauta vidutinio stiprumo įrodymų, kad monoterapija metforminu yra susijusi su mažesniu ilgalaikiu (≥2 metus) mirtingumu dėl kardiovaskulinių priežasčių, palyginti su monoterapija sulfanilšlapalo junginiais.
Efektyvumas mažinant HbA1c
Beveik visi 2 tipo CD gydymo monoterapijai skirti medikamentai HbA1c koncentraciją kraujyje per trumpą laiką sumažino panašiu skirtumu (3). Išskirti galima tik DPP-4 inhibitorius, kurių monoterapija buvo statistiškai patikimai mažiau efektyvi nei metformino ar sulfanilšlapalo junginių monoterapija (6). Skiriant gydymą 2 vaistų deriniu, metformino deriniai su kitu vaistu nuo diabeto buvo efektyvesni mažinant HbA1c koncentraciją kraujyje nei metformino monoterapija. Taip pat gauta patikimų duomenų apie tai, kad metformino ir GLP-1 receptorių agonisto derinys buvo veiksmingesnis nei metformino derinys su DPP-4 inhibitoriais 2 tipo CD gydyti skiriant 2 vaistų derinį (1 lentelė).
Kūno svoris ir vaistai nuo diabeto Tyrime medikamentai nuo diabeto, galintys sumažinti kūno svorį (metforminas, DPP-4 inhibitoriai, GLP-1 receptorių agonistai, SGLT-2 inhibitoriai), buvo lyginti su 2 tipo CD gydyti skirtais vaistais, galinčiais padidinti kūno svorį (sulfanilšlapalo junginiai, tiazolidinedionai, insulinas). Išanalizavus duomenis, nustatyta, kad monoterapija metforminu svorį mažina patikimiau nei DPP-4 inhibitorių monoterapija. Kadangi 2011 metais paskelbtame tyrime patikimai nustatyta,kad monoterapija metforminu buvo efektyvesnė nei monoterapija sulfanilšlapalo junginiais ar tiazolidinedionu (7), šie duomenys metaanalizėje pakartotinai tiriami nebuvo. Palyginti gydymo efektyvumą skiriant kelių vaistų derinius, nustatyta, kad gydymas metforminu ir GLP-1 receptorių agonistu bei gydymas metforminu ir SGLT-2 inhibitoriumi buvo efektyvesnis nei metformino ir DPP-4 inhibitoriaus ar metformino ir mišraus insulino deriniai. Metformino ir sulfanilšlapalo junginių deriniai mažinant svorį buvo efektyvesni nei metformino ir mišraus ar bazinio insulino deriniai (2 lentelė). 
Poveikis sistoliniam kraujo spaudimui ir širdies susitraukimų dažniui Tyrime apžvelgtas tik naujausių vaistų nuo diabeto, GLP-1 receptorių agonistų ir SGLT-2 inhibitorių, poveikis mažinant sistolinį kraujo spaudimą (SKS) bei širdies susitraukimų dažnį (ŠSD), skiriant šių medikamentų monoterapiją ar derinius su metforminu, nes šių duomenų literatūroje trūko. Nustatyta, kad monoterapija SGLT-2 inhibitoriumi mažina SKS 3–5 mm Hg. SGLT-2 inhibitoriaus ir GLP-1 receptorių agonisto deriniai su metforminu sumažina SKS 3–5 mm Hg daugiau nei monoterapija metforminu. Palyginti medikamentų poveikį ŠSD, gautas tik vienas patikimas įrodymas, kad metformino ir SGLT-2 inhibitoriaus derinys mažina ŠSD efektyviau nei metformino ir sulfanilšlapalo junginių derinys. Statistiškai reikšmingo kitų medikamentų poveikio ŠSD nenustatyta (3 lentelė).
Hipoglikemijos rizika Pažymėtina, kad sulfanilšlapalo junginiai, skiriant monoterapiją ar gydymą deriniu su kitu vaistu, padidina hipoglikemijos riziką labiau nei kitų medikamentų monoterapija ar gydymas vaistų deriniais. Tuo tarpu metformino derinys su GLP-1 receptorių agonistais kėlė mažesnę hipoglikemijos riziką nei metformino ir mišraus ar bazinio insulino derinys.Virškinimo sistemos ir kiti nepageidaujami reiškiniai Metformino monoterapijos ir / ar derinio su GLP-1 receptorių agonistu vartojimas yra susijęs didesniu nepageidaujamų virškinimo trakto reiškinių (iš kurių dažniausiai pasitaiko vėmimas, pykinimas, viduriavimas) skaičiumi. Pykinimas ir vėmimas dažniau pasireiškė vartojantiems GLP-1 receptorių agonistus nei metformino monoterapiją, o viduriavimas buvo dažnesnis pacientams, kuriems skirtas tik metforminas, o ne jo deriniai.
Verta pastebėti, kad anksčiau atliktuose tyrimuose nustatyta, kad metabolinės acidozės dažnis lengvos ar vidutinės formos lėtine inkstų liga sergančių pacientų, vartojančių metforminą, gretose buvo toks pat kaip šio vaisto nevartojančiųjų (8, 9). Dėl šios priežasties Amerikoje Maisto ir vaistų administracija (angl. U. S. Food and Drug Administration) šiuo metu svarsto leisti metforminą skirti lengva ar vidutine lėtinės inkstų ligos forma sergantiems pacientams, dozę koreguojant pagal inkstų funkcijos rodiklius.
Analizuojant duomenis, nepavyko rasti ir patikimų įrodymų, kad tiazolidinedionai padidina stazinio širdies nepakankamumo išsivystymo riziką labiau nei sulfanišlapalo junginiai ar metforminas, kaip kartais buvo manoma iki šiol (10).
Atlikus tyrimą nustatyta, kad vartojantiems SGLT-2 inhibitorius statistiškai patikimai dažniau pasireiškė lytinių organų grybelinės infekcijos, palyginti su kitų vaistų monoterapijomis ar gydymo metforminu ir kitų vaistų deriniais. Patikimų įrodymų, kad SGLT-2 inhibitorių vartojimas monoterapija ar vaistų deriniuose padidintų kaulų lūžių, inkstų funkcijos sutrikimo, šlapimo takų infekcijos riziką, nenustatyta (11).
Apibendrinimas
Šios metaanalizės duomenys ir išvados sutampa su oficialiomis šiuo metu galiojančiomis 2 tipo CD gydymo rekomendacijomis, kurios metforminą nurodo kaip pirmo pasirinkimo vaistą suaugusiųjų 2 tipo CD gydyti. Metforminas efektyviai mažina glikozilinto hemoglobino koncentraciją kraujyje, mažina mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų, turi kūno svorį mažinantį poveikį, yra gana saugus naudoti, o dažniausiai pasireiškiantys virškinimo trakto nepageidaujami reiškiniai yra toleruotini ir gali būti kontroliuotini skiriant vaisto dozę palaipsniui.
Svarbu pastebėti, kad visi vaistai nuo diabeto gali sukelti specifinių nepageidaujamų reiškinių, o naujieji vaistai nuo diabeto nebūtinai yra saugesni vartoti nei senieji, tačiau yra brangūs, sudėtingiau vartojami. Be to, nėra tiksliai žinomi atokieji gydymo naujaisiais vaistais nuo diabeto rezultatai, šių vaistų sąveika su kitais medikamentais nėra iki galo ištyrinėta. Atsižvelgiant į įvairiapusį metformino, kaip vaisto nuo diabeto, efektyvumą, glikozilinto hemoglobino koncentraciją kraujyje ir kūno svorį mažinantį poveikį, saugumą, paprastumą vartoti ir patrauklią kainą, jis iki šiol išlieka pirmo pasirinkimo vaistu suaugusiųjų 2 tipo CD gydyti.
Parengė gyd. Urtė Sakalytė
