Mikrovaskulinė vainikinių arterijų disfunkcija

Parengė gyd. Gediminas Aučina

Įvadas
Aterosklerozės sukelta miokardo išemija dažniausiai pasireiškia epikardinių vainikinių arterijų (VA) obstrukcija, tačiau daugumai pacientų, kuriems įvyksta išeminiai įvykiai, VA obstrukcijos nenustatoma. Eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad VA mikrocirkuliacijos sutrikimai yra pagrindinė miokardo išemijos priežastis pacientams, kuriems angiografu nenustatoma reikšmingų stenozių. VA mikrovaskulinė disfunkcija (MD) siejama su ankstyvomis aterosklerozės stadijomis, ji išsivysto gerokai anksčiau nei epikardinių VA stenozės ar kita širdies patologija (pvz., miokardo hipertrofija, širdies nepakankamumas).
Straipsnyje pateikiama sutrumpinta Europos kardiologų draugijos (EKD) ekspertų apžvalga, kurios tikslai: 1) atkreipti dėmesį į naujus mokslinius įrodymus apie MD patofiziologinius mechanizmus; 2) susisteminti žinias apie kardiovaskulinių (KV) rizikos veiksnių, gretutinių ligų ir MD sąsajas; 3) aptarti MD reikšmę klinikinėje praktikoje (1).

VA mikrocirkuliacija ir jos disfunkcija
VA mikrocirkuliacija vyksta 25) ir acetilcholino provokacinio mėginio metu gautos lokalios / difuzinės vazokonstrikcijos, kai nėra reikšmingų epikardinių VA stenozių (koronarografijoje >50 proc. spindžio) ar išsaugoto frakcinės tėkmės rezervo (FTR >0,80). Yra platus spektras širdies ir sisteminių patologijų, kurios lemia MD sukeltą miokardo išemiją. Tai dažniausiai kairiojo skilvelio hipertrofiją sukeliančios patologijos (pvz., hipertrofinė kardiomiopatija, aortos stenozė, hipertenzinė kardiopatija) ar uždegiminės ligos (pvz., miokarditas, vaskulitas). Verta paminėti, kad dažnai ir nesant kitų ligų ar patologijų funkciniai ir / ar struktūriniai VA mikrocirkuliacijos pažeidimai sukelia miokardo išemiją. Tai pasitaiko iki 50 proc. pacientų, sergančių lėtiniais koronariniais sindromais (LKS), ir iki 20 proc., sergančių ūminiais koronariniais sindromais (ŪKS) (1).

VA mikrocirkuliacija ir koronarinė širdies liga
Aptarsime VA MD patofiziologinius, diagnostinius, gydymo ir prognozės aspektus, atsižvelgdami į vainikinių arterijos ligos (VAL) pobūdį ir sunkumą (neobstrukcinis LKS, obstrukcinis LKS, neobstrukcinis ŪKS, obstrukcinis ŪKS, nutrūkusios tėkmės fenomenas (angl. no-reflow)).

VA MD ir neobstrukcinis LKS
Daliai simptominių pacientų nenustatoma reikšmingų VA stenozių (t. y. >50 proc.). Šis fenomenas vadinamas išemija be obstrukcinės vainikinių arterijų ligos (INOVA) ir yra susijęs su didesniu KV įvykiu dažniu. Tikėtina, kad VA MD turi patofiziologinį ryšį su INOVA ir metaboliniais miokardo sutrikimais (1 pav.). VA MD ir neobstrukcinės VAL išsivystymą siejantys mechanizmai nėra iki galo aiškūs, bet eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai rodo, kad endotelio disfunkcija yra svarbiausia vystantis VA MD. Eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais parodė, kad susilpnėja nuo endotelio priklausoma vazodilatacija (sumažėjus azoto monoksido (NO) bioprieinamumui) ir padidėja vazokonstrikcinis atsakas į endoteliną 1 (ET-1), prostaglandiną H2 ir tromboksaną A2. Pacientams, sergantiems metaboliniu sindromu, suaktyvėjusi simpatinė sistema lemia nenormaliai padidėjusią alfa adrenerginę VA vazokonstrikciją. Panašiai būna ir pacientams, sergantiems prehipertenzija ir metaboliniu sindromu, kai suaktyvėjusi renino, angiotenzino ir aldosterono sistema (RAAS) per angiotenziną II lemia VA vazokonstrikciją. Laisvosios riebalų rūgštys (iš adipocitų) ir leptinas taip pat lemia didesnį adrenerginį tonusą. Iš eksperimentinių studijų žinoma, kad adipocituose ir perivaskuliniame riebaliniame audinyje sintetinami adipokinai (leptinas, rezistinas, IL-6, TNF-alfa) yra uždegimą skatinančios molekulės, kurios sukelia oksidacinį stresą endotelyje ir sutrikdo jo funkciją, NO bioprieinamumą, veikdamos tiesiogiai ar per ET-1. Struktūriniai mikrocirkuliacijos pakitimai irgi turi įtaką VA MD. Tyrimuose pastebėta, kad mikrocirkuliacijos sutrikimai ir VA remodeliacija (kraujagyslių tankio, pasipriešinimo pokyčiai) sumažina kraujotaką, tokiu būdu sukeldami regioninę miokardo išemiją (be epikardinių stenozių) (1).
1 pav. VA MD sergant neobstrukcine ir / ar obstrukcine VAL

COX – ciklooksigenazė, EL – endotelio ląstelė, ET-1 – endotelinas 1, ETA – endotelino receptorius A, ETB – endotelino receptorius B, NO – azoto oksidas, RAAS – renino, angiotenzino ir aldosterono sistema, RDJ – reaktyvieji deguonies junginiai, KLRL – kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelė, VAL – vainikinių arterijų liga.

VA MD ir obstrukcinis LKS
Esant reikšmingų epikardinių stenozių, atsiranda papildomas pasipriešinimas, kuris riboja VA kraujotaką. Remiantis eksperimentinių tyrimų duomenimis, nustatyta, kad sumažėjęs postenozinis perfuzinis spaudimas lemia distalinės mikrocirkuliacinės sistemos struktūrinius ir funkcinius pokyčius. Juos sudaro VA pasipriešinimo pakitimai ir VA arteriolių bei kapiliarų išretėjimas distaliau nuo stenozės vietos. Kapiliarų išretėjimą dėl esančios miokardo disfunkcijos galima stebėti ir pacientams, kuriems numatoma aortos ir VA apeinamųjų jungčių operacija. Tai siejama su prastesniu kraujotakos atsikūrimu po revaskuliarizacijos. Nuomonę, kad šie struktūriniai mikrocirkuliacijos pakitimai persistuoja ilgai ir po revaskuliarizacijos, patvirtina atlikti tyrimai su kiaulių modeliais: praėjus savaitėms po revaskuliarizacijos, normalizuojasi kraujotaka ramybėje, bet išlieka susilpnėjęs mikrocirkuliacinis atsakas į metabolinį stresą (pvz., į didelės dozės dobutamino infuziją). Mikrokraujagyslių išretėjimas yra ganėtinai greitas procesas, jis nustatomas po 90 min., esant priekinės nusileidžiančiosios VA okliuzijai (eksperimentiniuose modeliuose su kiaulėmis) ir gali būti iš dalies atkuriamas panaudojant kamienines ląsteles. Tai dar visiškai nauja mokslinė sritis, kuri ateityje galbūt pasitarnaus gydant VA MD. Įdomūs tyrimo ISCHEMIA rezultatai. Jie parodė, kad stabilių pacientų, kuriems nustatyta vidutiniškai ryški išemija ir ≥50 proc. stenozė, revaskuliarizacijos taktika nebuvo pranašesnė, palyginti su optimaliu medikamentiniu gydymu. Šis ilgas ir komplikuotas tyrimas nepatvirtino hipotezės, kad pagrindinis būdas išemijos simptomams sumažinti yra epikardinių arterijų stenozės korekcija. VA mikrocirkuliacijos remodeliacija (distaliau nuo stenozės vietos) atspindi sutrikusią vazodilatacinę funkciją ir padidėjusią vazokonstrikciją (iš tyrimų su šunimis). Įdomu tai, kad išlieka endotelio vazodilatacinis atsakas į bradikininą. Tai galėtų būti siejama su persitvarkiusiu vazodilataciniu mechanizmu, kai nuo NO pereinama prie kito dilatatoriaus – iš endotelio kilusio hiperpoliazijuojančio faktoriaus (EDHF). EDHF įtaka VA mikrovaskulinio tonuso reguliavimui buvo pastebėta, kai pacientams progresavo VAL ir buvo NO trūkumas. Eksperimentinių tyrimų duomenimis, struktūrinę arteriolių remodeliaciją gali sukelti nedidelis intraliuminalinis slėgis in vitro, kurį dar labiau padidina ET-1, bet gali sumažinti kalcio kanalų blokatorius amlodipinas (1).

VA MD ir neobstrukcinis ŪKS
Terminu MINOVA apibūdinamas miokardo infarktas (MI), kurio metu nėra VA obstrukcijos (
VA MD ir obstrukcinis ŪKS
Yra nusistovėjusi nuomonė, kad epikardinėse VA procesai įvyksta anksčiau ir tai nulemia MD. Naujesnis požiūris yra priešingas – MD ir nestabili aterosklerotinė plokštelė irgi gali lemti ŪKS išsivystymą, miokardo pažaidą ir infarkto dydį. Taigi praeinanti ar pastovi MD riboja VA kraujotaką, neigiamai veikia endotelio funkciją ir skatina trombozę epikardinėse kraujagyslėse. Susiduriama su sunkumais, kai norima įvertinti, ar VA MD yra pirminė ŪKS priežastis, ir trūksta duomenų apie anksčiau buvusią MD. Iki šiol dar nėra išsiaiškinti mikrocirkuliacijos sutrikimo mechanizmai prieš, per ir po ŪKS (1).

VA MD ir nutrūkusios VA tėkmės fenomenas
Laiku atkurti perfuziją po ūminio MI yra esminis dalykas, siekiant sumažinti infarkto dydį, pagerinti skilvelio funkciją ir klinikines išeitis. Nepaisant revaskuliarizacijos metu koreguotos epikardinių VA stenozės, ne visada pavyksta atkurti efektyvią mikrocirkuliaciją. Tai lemia nutrūkusios VA tėkmės fenomenas, kuris dažniau nustatomas moterims. Iš tyrimų su gyvūnų modeliais žinoma, kad po perkutaninės koronarinės intervencijos (PKI) atkuriama tik suboptimali perfuzija, kuri siejama su MD. Manoma, kad ją sudaro tokia patogenezinė seka: endotelio pažeidimas ir / ar distalinė embolizacija, kurie sukelia mikrovaskulinę obstrukciją (MVO). Kitose eksperimentinėse studijose nustatyta, kad MVO yra nepriklausomas kairiojo skilvelio remodeliacijos veiksnys. Po pirminės PKI STEMI pacientams MVO buvo susijusi su KV įvykių pasikartojimu per 1 metus. Manoma, kad mikrovaskulinis endotelio pažeidimas (dėl išemijos ir reperfuzijos ir / ar gretutinių ligų: metabolinės disfunkcijos, hipertenzijos, senėjimo, dislipidemijos) yra svarbus nutrūkusios VA tėkmės fenomenui išsivystyti. Yra svarstomi ir kiti mechanizmai – uždegiminio proceso pradžia, miocitų edema, trombocitų aktyvinimas ar leukocitų infiltracija. Progresuojant išeminiam ir reperfuziniam pažeidimui, labiau veikiama mikrocirkuliacija – didėja kraujagyslių pralaidumas, jos plonėja, nyksta kapiliarų sienelių ląstelių tarpusavio jungtys. Tai lemia edemą ir intramiokardinį kraujavimą. Nėra įrodyta, kad nutrūkusios VA tėkmės fenomenas sukelia kardiomiocitų pažaidą, bet jis galėtų sutrikdyti miokardo atsikūrimo procesus. Naujausi tyrimai su gyvūnais parodė, kad P2Y12 inhibitoriai reikšmingai pagerina nutrūkusią tėkmę VA. Dar trūksta klinikinių tyrimų, kurie atsakytų į klausimus, kaip būtų galima sumažinti MVO ir pagerinti klinikines išeitis (1).

VA MD ir ūminis MI po reperfuzijos
Yra klinikinių duomenų, kad MD gali lemti persistuojančią ar pasikartojančią krūtinės anginą (KA) po buvusio ūminio MI, net ir atlikus sėkmingą revaskuliarizaciją. Tai fiksuojama 1/5–1/3 pacientų per 1 metus po miokardo revaskuliarizacijos. VA MD (po atliktos ūminio MI reperfuzijos) yra susijusi su suintensyvėjusia remodeliacija, sumažėjusia kairiojo skilvelio funkcija ir prastesne prognoze. Iki šiol nėra žinoma, kaip pagerinti šių pacientų VA MD ir palengvinti simptomus, nes nėra aiškūs patofiziologiniai mechanizmai. Manoma, kad daug priežasčių gali lemti MD po pavykusios PKI (pvz., endotelio disfunkcija, sumažėjęs NO išskyrimas, sumažėjusios šlyties jėgos sienelėse distaliau nuo stenozės). Anksčiau buvusi VA MD po sėkmingos PKI taip pat prisideda prie KA simptomų ir / ar miokardo išemijos. Išeminis ir reperfuzinis VA mikrocirkuliacijos pažeidimas gali varijuoti nuo intersticinės edemos (ji suspaudžia mikrokraujagysles) iki kapiliarų destrukcijos ir intramiokardinio kraujavimo (1).

VA MD rizikos veiksniai
VA MD išsivystymą skatinantys rizikos veiksniai nesiskiria nuo epikardinių makrovaskulinės arterinės ligos veiksnių. Tai – cukrinis diabetas, nutukimas, arterinė hipertenzija, dislipidemija, rūkymas, amžius. Jie kartu ar atskirai lemia VA MD išsivystymą (2 pav.). Didesnis skaičius KV rizikos veiksnių yra susijęs su sumažėjusiu miokardo perfuzijos indeksu ir mikrovaskulinės dilatacijos sutrikimu (1).
2 pav. Mikrovaskulinis atsakas į rizikos veiksnius

NO – azoto oksidas, RDJ – reaktyvieji deguonies junginiai.

Lytis, VA MD ir KV rizika
Moterims, kurioms įtariama ar yra nustatyta išeminė širdies liga (ypač jaunesnio amžiaus), aterosklerozinis procesas būna mažiau pažengęs nei vyrams ir rečiau nustatoma obstrukcinė VAL. STEMI dažnis jaunesnėms moterims išlieka panašus, palyginti su vyrais. Dėl iki galo neaiškių priežasčių moterų mirštamumas nuo STEMI yra didesnis. Tai galėtų būti siejama su smulkesnėmis kraujagyslėmis, mažesne kolateralizacija, didesniu kraujagyslių standumu ir kartu esančia MD. Rizikos veiksniai turi skirtingą įtaką mirštamumui, kai atsižvelgiama į lytį. Tikėtina, kad 2 tipo cukrinis diabetas moterims labiau nei vyrams yra susijęs su endotelio disfunkcija ir MD. Rūkymas turi didesnį poveikį moterimis iki 60 metų, ypač jaunesnėms, kurios kartu vartoja geriamuosius kontraceptikus. Moterims, turėjusioms padidėjusios rizikos nėštumą (pvz., dėl gestacinės hipertenzijos ar diabeto) ar kitų reprodukcinės sistemos patologijų (pvz., policistinių kiaušidžių sindromo), yra didesnė tikimybė susirgti KV ligomis (1).

VA mikrocirkuliacijos vertinimas
Šiuo metu nėra tinkamų vaizdinimo tyrimų, kurie leisti vertinti VA mikrocirkuliaciją. VA MD vertinti naudojami įvairūs tyrimai: neinvaziniai (pozitronų emisijos tomografija, kontrastinė miokardo echokardiografija, širdies kompiuterinė tomografija, magnetinio rezonanso tomografija) ir invaziniai (VA angiografija, intrakoronarinės tėkmės matavimas su doplerine viela, VA tėkmės rezervas, mikrovaskulinės rezistencijos indeksas). EKD yra pateikusi vertinimo schemą, kuri padėtų tiksliau diagnozuoti mikrovaskulinę anginą (3 pav.). Remiantis su gyvūnais atliktais tyrimais, hemodinaminiai rodikliai – VA tėkmės rezervas, mikrovaskulinės rezistencijos indeksas, nulinės tėkmės spaudimas – yra patikimiausi VA mikrocirkuliacijai vertinti (1).
3 pav. Neobstrukcinės VAL tyrimai

Ach – acetilcholinas, ŪKS – ūminis koronarinis sindromas, VA –- vainikinės arterijos, VAL – vainikinių arterijų liga, ER – ergonovinas, HMR – hipereminis mikrovaskulinės rezistencijos indeksas, IMR – mikrocirkuliacijos rezistencijos indeksas, IVUG – intravaskulinis ultragarsas, OMG – optimalus medikamentinis gydymas, MI – miokardo infarktas, MINOVA – miokardo infarktas be VA obstrukcijos, OKT – optinė koherentinė tomografija, SVAD – spontaninė vainikinių arterijų disekacija.
** Kontraindikacijos atlikti provokacinius mėginius: ūminis ŪKS / MI, nėštumas, didelio laipsnio arterinė hipertenzija, ryškus kairiojo skilvelio nepakankamumas, širdies nepakankamumas (III–IV Niujorko širdies asociacijos funkcinė klasė), vidutinio / didelio laipsnio aortos stenozė, kamieno stenozė >50 proc., daugybinė VAL, spontaninis spazmas angiografijos metu; nekontroliuojama skilvelinė aritmija, inkstų nepakankamumas, sunki bronchų astma, neseniai vartotas izosorbido dinitratas.

VA mikrovaskulinės išemijos paplitimas
Tarp INOVA (stenozės
Prognostinė mikrovaskulinės išemijos reikšmė
Ilgą laiką buvo manoma, kad išemija su neobstrukcine VAL būdinga moterims ir nėra susijusi su didelės rizikos KV įvykiais. Vis dėlto yra šiai nuomonei prieštaraujančių tyrimų rezultatų – 42 stabilios būklės pacientams (
Prevencija
Šiuo metu nėra atliktų atsitiktinės imties tyrimų, kurie būtų įvertinę gydymo efektyvumą pacientams, sergantiems KA ir turintiems normalias VA. Gyvensenos pokyčiai ir rizikos veiksnių korekcija turėtų būti taikoma pacientams, kuriems yra padidėjusi KV įvykių rizika nepriklausomai nuo to, ar nustatytas VA aterosklerozinis pažeidimas. Pacientams, kurie skundžiasi širdiniu krūtinės skausmu ir kuriems yra nustatyta išemija, beta adrenoblokatoriai (BAB) galėtų sumažinti deguonies suvartojimą miokarde ir palengvinti simptomus. Pacientams, sergantiems variantine KA, nesiūloma skirti BAB, pirmojo pasirinkimo gydymas jiems – kalcio kanalų blokatoriai. Intensyvus gydymas statinais ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKFI) turėtų būti skiriamas esant indikacijų, kai yra KV rizikos veiksnių, nustatytas aterosklerozinis procesas ar endotelio disfunkcija. AKFI ir statinai sumažina endotelio disfunkciją, galėtų mažinti oksidacinį stresą ir, tikėtina, galėtų teigiamai veikti VA MD. Tyrimo EMMACE-2 duomenimis, AKFI gali būti susiję su mažesniu pacientų, sergančių ŪKS ir neobstrukcine VAL, mirštamumu per 6 mėnesius. Statinai taip pat gali apsaugoti kraujagysles nuo uždegiminio poveikio, skatina NO sintetazę ir padidina NO bioprieinamumą. Trūksta įrodymų, kad antitrombocitiniai vaistai (aspirinas) galėtų būti rekomenduojami VA MD gydyti. Manoma, kad tikagreloras galėtų turėti apsauginį poveikį mikrocirkuliacijai per adenozino sukeliamą vazodilataciją, bet šie tyrimai dar tebevykdomi. Nitratai yra efektyvūs, nes sukelia VA dilataciją ir palengvina KA simptomus, bet nėra atlikta nuoseklių tyrimų su pacientais, sergančiais neobstrukcine VAL. L-arginino ilgalaikis vartojimas (6 mėnesiai) pacientams, sergantiems neobstrukcine VAL, galėtų pagerinti endotelio funkciją, VA kraujotaką ir sumažinti simptomus, bet neturi įtakos VA tėkmės rezervui (1).

Apibendrinimas
Kol kas VA MD nėra iki galo aiški koronarinės širdies ligos grandis. Ją sukelia mikrovaskulinės struktūros ir funkcijos pažeidimas. Labiausiai VA MD siejama su endotelio disfunkcija. Sumažėjęs NO bioprieinamumas ir padidėjusi ET-1 nulemta vazokonstrikcija yra pagrindiniai mikrocirkuliacijos funkcinio pažeidimo mechanizmai. Struktūrinį pažeidimą lemia vidinė arteriolių remodeliacija ir kraujagyslių tinklo išretėjimas. Šie mechanizmai kartu padidina VA pasipriešinimą ir sumažina kraujotaką. To padariniai – sumažėjęs VA tėkmės rezervas, progresuojanti išemija esant didėjančiam miokardo deguonies poreikiui. Šiuo metu fiksuojamas didelis VA MD paplitimas ir kuriami nauji gydymo metodai, kurie leistų sumažinti patologinį VA pasipriešinimą bei būtų labai naudingi koronarinei širdies ligai gydyti (1).

Leidinys "Internistas" Nr. 4  2020 m.

LITERATŪRA
1.    Padro T, Manfrini O, Bugiardini R, et al, ESC Working Group on Coronary Pathophysiology and Microcirculation position paper on coronary microvascular dysfunction in cardiovascular disease. Cardiovascular Research. 2020;116(4):741–55.