NAUJA VAISTŲ GRUPĖ LĖTINIAM ŠIRDIES NEPAKANKAMUMUI GYDYTI

Per paskutiniuosius 30 metų įrodymais pagrįstas gydymas trimis pagrindinėmis vaistų klasėmis (angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKFI)/angiotenzino receptorių blokatoriais (ARB), beta adrenoblokatoriais (BAB), mineralkortikoidų receptorių blokatoriais (MRB)) pagerino baigtis, sumažino su dažnu hospitalizavimu susijusias išlaidas ir komplikacijas [1–4].

Vis dėlto mirštamumas nuo širdies nepakankamumo (ŠN) išlieka didelis – apie 50 proc. pacientų miršta per 5 metus nuo diagnozės patvirtinimo [2]. Vienas paskutiniųjų tyrimų, nurodančių ŠN situaciją Europoje (ESC-HF pilotinis tyrimas), nurodo, kad 12 mėnesių mirtingumas dėl visų priežasčių buvo 17 proc. (ligoninėje gydomiems pacientams), o hospitalizavimo dažnis siekė 44 proc. [1]. Dažniausia mirties priežastis – staigioji mirtis ar ŠN paūmėjimas [1].

Renino angiotenzino aldosterono sistemos blokatoriai jau tris dešimtmečius esti pagrindiniai vaistai gydant širdies nepakankamumą. Renino angiotenzino aldosterono sistemos inhibitoriai slopina vazokonstrikciją, miocitų hipertrofiją, fibrozę, gerina išgyvenamumą ir funkcinį pajėgumą.

Kitas svarbus ŠN gydymo taikinys – natriureziniai peptidai, kuriuos išskiria širdis, kraujagyslės, inkstai ir centrinė nervų sistema, kaip atsaką į padidėjusį spaudimą ir miocitų tempimą. Jie sukelia vazodilataciją, slopina renino sekreciją ir taip mažina širdies hipertrofiją bei fibrozę.

Vienas iš būdų didinti endogeninių natriurezinių peptidų koncentraciją yra slopinti jų irimą, kurį sukelia neprilizinas – su membrana susijungusi endopeptidazė, randama daugelyje audinių. Kadangi neprilizinas dalyvauja ir angiotenzino II ardyme, neprilizino inhibitoriai gali didinti cirkuliuojančio angiotenzino II kiekį [2]. 2015 m. liepos mėn. LCZ696 buvo patvirtintas FDA, o tų pačių metų lapkričio mėn. – EVA. Entresto būdingas veikimo mechanizmas, kai jo sudėtyje esančio provaistinio preparato sakubitrilo veiklusis metabolitas LBQ657 veikia kaip angiotenzino receptoriaus neprilizino inhibitorius, kartu slopindamas nepriliziną (neutralią endopeptidazę; NEP), o valsartanas blokuoja angiotenzino II 1-ojo tipo (AT1) receptorių (1 pav.) [1–4].

 LBQ657 ir valsartano poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai bei inkstams yra sinerginis bei papildantis vienas kitą. LBQ657 didina natriurezinių peptidų bei kitų kraujagysles plečiančių medžiagų kiekį, tiek jas plečiančių (pvz., adrenomedulinas ir bradikininas), tiek sutraukiančių (kaip angiotenzinas II). LBQ657 sukelia du vienas kitą neutralizuojančius poveikius, todėl vien neprilizino slopinimas sukelia mažą poveikį arteriniam kraujo spaudimui ar ŠN.

Ir atvirkščiai, valsartano molekulė, esanti LCZ696 sudėtyje, užblokuoja kraujagysles sutraukiantį ir aldosterono sekreciją skatinantį angiotenzino II poveikį, sukeldama natriurezinį ir hipotenzinį LCZ696 poveikį. Tai yra naujas veikimo mechanizmas, kuriuo anksčiau taikytas neurohumoralinis slopinimas pakeičiamas neurohumoraliniu moduliavimu [2]. Sakubitrilo/valsartano preparatas yra plėvele dengtos trijų stiprumų geriamosios tabletės, kuriose atitinkamai yra 24 mg/26 mg , 49 mg/51 mg , 97 mg/103 sakubitrilo ir valsartano.

Entresto sudėtyje esantis valsartanas yra biologiškai prieinamesnis nei kitų rinkoje esančių tablečių sudėtyje esantis valsartanas; 26 mg, 51 mg ir 103 mg Entresto sudėtyje esančio valsartano atitinka 40 mg, 80 mg ir 160 mg kitų rinkoje esančių tablečių sudėtyje esančio valsartano. Patekęs į skrandį, LCZ696 skyla į sakubitrilą ir valsartaną, sakubitrilas vėliau yra metabolizuojamas į LBQ657. Didžiausia vaisto koncentracija pasiekiama per 1,5–2 valandas, tačiau, siekiant stabilių vaisto dozių, jo turėtų būti skiriama tris dienas 2 kartus per dieną [1, 2].

Įrodymais pagrįstas širdies nepakankamumo gydymas

Remiantis 2016 m. pasirodžiusiomis Europos kardiologų draugijos Lėtinio ir ūminio širdies nepakankamumo gairėmis, sakubitrilas/ valsartanas turėtų būti skiriamas pacientams, sergantiems ŠN su sumažėjusia IF, vietoje AKFI, jei simptomai išlieka skiriant AKFI, BAB ir MRB (žr. straipsnio „Širdies nepakankamumo diagnostika ir gydymas: ar turime naujovių?“ pav.). Nurodoma, kad šis vaistas sumažins hospitalizavimo ir mirčių dažnį ambulatoriniams pacientams (2 pav.) [1]. Ši rekomendacija yra I klasės B lygio, paremta dideliu klinikiniu tyrimu PARADIGM-HF, lyginusiu sakubitrilą/valsartaną su kitu gydant ŠN įrodymų turinčiu vaistu enalapriliu.

PARADIGM-HF klinikinis tyrimas lygino angiotenzino receptorių – neprilizino inhibitorių LCZ696 su enalapriliu gydant pacientus, sergančius ŠN su sumažėjusia KSIF. Klinikiniame atsitiktinių imčių dvigubai aklame tyrime dalyvavo 8442 sergantys II–IV klasės ŠN pacientai, kurių IF <40 proc., vėliau šis rodiklis pakoreguotas į ≤35 proc. Jiems buvo skirtas LCZ696 (200 mg du kartus per parą) arba enalaprilis (10 mg du kartus per parą) kartu su kitu skiriamu gydymu [3, 4]. Tyrimas buvo nutrauktas dar nesibaigus jam skirtam laikui ir praėjus 27 mėnesiams dėl aiškaus LCZ696 teigiamo efekto lyginant su enalapriliu. LCZ696 grupėje būta mažiau neigiamų baigčių (mirtingumo dėl širdies ir kraujagyslių ligų ar hospitalizavimo dėl ŠN) – 914 pacientai (21,8 proc.) lyginant su 1117 pacientų (26,5 proc.) enalaprilio grupėje. Taip pat mažiau mirčių dėl bet kokios priežasties – mirė 711 pacientų (17,0 proc.), kuriems buvo skirtas LCZ696, ir 835 pacientai (19.8 proc.), gavusieji enalaprilį (p <0,001). Lyginant su enalapriliu,

LCZ696 taip pat sumažino hospitalizavimo dėl ŠN dažnį 21 proc. (p <0,001) ir simptomus bei fizinio pajėgumo ribojimą dėl ŠN (p = 0,001). Lyginant su enalapriliu, mažiau pacientų, gydytų LCZ696, prireikė intensyvinti ŠN gydymą (520 vs. 604; p = 0,003) ar skubaus vizito dėl paūmėjusio ŠN (p = 0,001) [4]. Pacientai LCZ696 grupėje turėjo 23 proc. mažiau hospitalizavimų dėl paūmėjusio ŠN (851 vs. 1079; p <0,001) rečiau buvo stacionarizuojami intensyvaus sekimo palatose (768 vs. 879; p = 0,005), rečiau jiems buvo skirti inotropiniai vaistai į veną (p <0,001), rečiau implantuotas širdiespavaduojantysis prietaisas ar prireikė širdies transplantacijos (22 proc. rizikos sumažėjimas, p = 0,07).

Sumažėjęs hospitalizavimo dėl ŠN dažnis jau buvo matomas praėjus pirmosioms 30 dienų nuo atsitiktinės atrankos pradžios. LCZ696 vaistų grupėje stebėti sumažėję ŠN biožymenys – troponinas, NT-proBNP. Tai įrodo, kad angiotenzino neprilizino inhibitorius lėtina ŠN progresavimą efektyviau nei AKFI. LCZ696 grupėje buvo dažnesnės hipotenzijos ir lengvos eigos angioedemos, tačiau retesni inkstų funkcijos nepakankamumo, hiperkalemijos ir kosulio atvejai nei enalaprilio grupėje [3].

LCZ696 buvo pranašesnis už enalaprilį ne tik vertinant efektyvumą pagal pirmojo hospitalizavimo dėl ŠN dažnį, bet ir mažinant kartotinių vizitų skubiosios pagalbos skyriuje ir hospitalizavimo dėl ŠN dažnį. Taip pat LCZ696 buvo veiksmingesnis už enalaprilį mažinant simptomų progresavimą ir gerinant ligos baigtis pacientams, sergantiems lengvu ar vidutinio sunkumo ŠN. Šių LCZ696 pranašumų svarba, lyginant su AKFI, yra labai reikšminga ir kliniškai svarbi, ypač todėl, kad tyrimuose naujasis vaistas buvo lyginamas su tokiomis enalaprilio dozėmis, kurios, ankstesnių tyrimų duomenimis, mažino mirštamumą, lyginant su placebu. LCZ696 nauda ir efektyvumas pasireiškė anksti, nors pacientams jau buvo skiriamas geriausias galimas, įrodymais pagrįstas medikamentinis gydymas [3, 4].

Išvada

Naujasis širdies nepakankamumui gydyti skirtas vaistas sakubitrilas/ valsartanas buvo efektyvesnis, lyginant su AKFI, vertinant tikėtiną gyvenimo trukmę, širdies nepakankamumo progresavimą ir mirtingumą dėl visų priežasčių. B11607501251

Parengė gyd. E. Tamulevičiūtė-Prascienė

Šaltinis: "Lietuvos gydytojo žurnalas",