Nebivololio ir hidrochlorotiazido sudėtinis vaistas: arterinės hipertenzijos gydymo optimizavimas

I dalis

Arterinė hipertenzija (AH) yra vienas svarbiausių ir labiausiai paplitusių širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos veiksnių. Moksliniais tyrimais įrodyta, kad AH reikšmingai padidina ŠKL ir priešlaikinės mirties tikimybę, o arterinio kraujospūdžio (AKS) dydis esant AH tiesiai susijęs su širdies ir smegenų kraujotakos komplikacijų dažnumu [1–3]. Vis dėlto su AH susijusi širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimų rizika yra grįžtama: taikant veiksmingą antihipertenzinį gydymą galima reikšmingai sumažinti dėl AH padidėjusį sergamumą ŠKL ir mirtinų komplikacijų dažnumą [2, 3]. Įrodyta, kad esminę antihipertenzinio gydymo naudą lemia pats AKS sumažėjimas, nesvarbu, kokiomis priemonėmis tai pasiekiama. Kad efektas būtų optimalus, įprastiniais atvejais AKS rekomenduojama sumažinti žemiau 140/90 mm Hg ribos, o didelės arba labai didelės ŠKL rizikos pacientams (esant gretutiniam cukriniam diabetui (CD ), išeminei širdies, smegenų kraujotakos ligai ar keliems rizikos veiksnių) – žemiau 140/85 mm Hg ribos [2, 3]. Nepaisant veiksmingų antihipertenzinių vaistų gausos, padidėjęs AKS kontroliuojamas nepakankamai veiksmingai: artimą tiksliniam AKS dydžiui, rekomenduojamą ekspertų gairėse (140/90 mm Hg), pavyksta pasiekti ir palaikyti tik 35–40 proc. antihipertenziniais vaistais gydomų pacientų [4]. Problemiška ir tai, kad nemaža dalis AH sergančių asmenų antihipertenzinius vaistus vartoja netinkamai ir nereguliariai. Naujausios metaanalizės (11 klinikinių tyrimų, 363,8 tūkst. pacientų) duomenimis, tinkamai antihipertenzinius vaistus vartoja tik 59 proc. AH sergančių žmonių [5]. Paskirto gydymo režimo nesilaikymas turi neigiamų, potencialiai pavojingų pasekmių: tyrimai rodo, kad pablogėjus antihipertenzinių vaistų vartojimui, blogėja AH kontrolė, didėja ŠKL rizika ir ŠKL komplikacijų dažnumas [6–7]. Ekspertai pateikia rekomendacijų, kaip galima pagerinti ir optimizuoti, individualizuoti gydymą, antihipertenzinį vaistą (ar derinį) parinkti atsižvelgus į paciento ŠKL rizikos laipsnį, gretutines klinikines būkles ir organų taikinių pažeidimą.

Dviejų vaistų deriniai

Naujausiose Europos hipertenzijos draugijos gairėse nurodoma, kad gydymas dviejų antihipertenzinių vaistų deriniu taikytinas:

„. kai pradinė monoterapija nepakankamai veiksminga;

„. kai AH pradedama gydyti didelės ŠKL rizikos pacientui ar turinčiam labai didelį pradinį AKS . Vadinasi, pacientus, turinčius didelę ŠKL riziką ar didelį AKS diagnozuojant AH, galima iš karto pradėti gydyti dviejų vaistų deriniu [3]. Tokia gydymo taktika turi svarbių pranašumų:

„. Iš karto skyrus dviejų vaistų derinį, paprastai AKS kontroliuoti užtenka mažesnių vaistų dozių, lyginant su vieno vaisto doze, todėl sumažėja nepageidaujamų šalutinių reiškinių rizika.

„. Geriau toleruojamus vaistus pacientai geriau vartoja, todėl pagerėja gydymo efektyvumas, didėja paciento pasitikėjimas gydymu (ir gydytoju) bei motyvacija gydytis tinkamai [2].

„. Išvengiama kartotinių nesėkmingų mėginimų „atrasti“ efektyvią monoterapiją, dėl kurių gaištamas laikas, trikdomas pacientas, o efektyvi AH kontrolė atidedama vėlesniam laikui [3].

„. Iš karto pradėjus gydyti dviejų vaistų deriniu, AKS greičiau sumažinamas iki tikslinio, lyginant su monoterapija. Tai itin svarbu didelės ŠKL rizikos pacientams, nes jiems gali būti rizikingi netgi keli neveiksmingo gydymo mėnesiai dėl ŠKL komplikacijų grėsmės. Kliniškai reikšmingas dar vienas naujas faktas: prie diuretiko pridėjus kitą antihipertenzinį vaistą, labai pagerėja antihipertenzinių vaistų vartojimas, kartu ir AKS kontrolė (1 pav.).

Beta adrenoblokatoriaus ir diuretiko deriniai

Beta adrenoblokatoriaus (BAB) ir diuretiko deriniai AH gydyti buvo pradėti vartoti prieš beveik 40 metų. Pirmieji buvo klasikinių neselektyviųjų BAB, vėliau atenololio ir tiazidinių diuretikų deriniai [11]. Šių antihipertenzinių derinių veiksmingumą įrodė kasdienė klinikinė praktika, vėliau jis buvo paaiškintas patofiziologiškai ir kliniškai. Diuretikų vartojimas esant AH pagrįstas patofiziologiškai:

„. diuretikai sumažina hipervolemiją (padidėjusį cirkuliuojančios plazmos kiekį), esančią sergant AH [12];

„. diuretikai sumažina hipertenzinėms būklėms būdingą padidėjusį sisteminį kraujagyslių pasipriešinimą

[12, 13].

Kita vertus, AH gydyti BAB patofiziologijos požiūriu išmintinga, nes sergant AH dažnai padidėja simpatinės sistemos aktyvumas, suintensyvėja noradrenalino sekrecija iš simpatinių nervų galūnėlių. Hipersimpatikotonija būdingesnė AH sergantiems jauniems asmenims, t. y. nustatoma reikšmingai dažniau negu to paties amžiaus normalų AKS turintiems žmonėms [14]. Padaugėjus noradrenalino, pasireiškia vadinamasis hiperkinetinės mikrocirkuliacijos fenomenas, kuriam būdinga ramybės tachikardija ir padidėjęs širdies išstumiamo kraujo tūris. Hiperkinetinei hemodinamikai koreguoti vartojami BAB. Pastaraisiais metais būta diskusijų ir suabejota dėl BAB ir jų derinių su diuretikais naudos bei reikšmės gydant AH, tiksliau – ar šie vaistai gali būti pirmaeiliai vaistai AH gydyti. Tokias diskusijas ir abejones pasėjo keletas pastaraisiais metais atliktų tyrimų:

„. ASCOT ir LIFE tyrimais nustatyta, kad vartojant BAB ir diuretiko derinį ŠKL riziką lieka didesnė (veikiausiai dėl silpnesnio antihipertenzinio poveikio) negu vartojant kitų vaistų derinius [17, 18].

„. Pareikšta nuogąstavimų, kad BAB, ypač jų deriniai su diuretikais, gali skatinti nepageidaujamą metabolinį efektą, kaip antai atsparumą insulinui ar CD [19].

„. Smegenų kraujagyslių apsaugos požiūriu BAB ir diuretikai nusileidžia kitų klasių antihipertenziniams vaistams [16].

Šios išvados davė pagrindo Britų hipertenzijos draugijai ir NICE 2011 m. gairėse paskelbti, kad BAB ir diuretikai negali būti pirmaeiliai vaistai AH gydyti [20]. Britų gairių poziciją dėl BAB ir diuretikų reikšmės gydant AH kaip nekorektišką ir nepagrįstą vėliau sukritikavo Europos kardiologų ir Europos hipertenzijos draugijų (EKD ir EHD) ekspertai [3, 8], nurodydami, kad:

„. monoterapija BAB ar jų deriniai su kitais vaistais ne mažiau veiksmingi už kitų klasių antihipertenzinius vaistus [21];

„. LIFE duomenimis, kardioprotekciniu poveikiu BAB buvo ne mažiau veiksmingas už angiotenzino receptorių blokatorių losartaną [17];

„. ne visi BAB klasės vaistai pasižymi nepageidaujamu metaboliniu poveikiu [19]. Naujieji BAB, kaip antai vazodilatacinis BAB nebivololis, atvirkščiai, netgi turi naudingą metabolinį poveikį [19]. Vazodilatacinis BAB nebivololis sukelia sisteminę arteriolių dilataciją, išplečia raumenų, kuriuose vyksta intensyvus gliukozės ir insulino metabolizmas, kraujagysles, todėl pagerėja gliukozės apykaita, mažėja atsparumas insulinui [22].

Nebivololio ir hidrochlorotiazido sudėtinio vaisto farmakologinis veikimas

Nebivololis yra naujausios kartos BAB, labai lipofiliškas, jam nebūdingas vidinis simpatikomimetinis aktyvumas ir membranas stabilizuojantis poveikis [23]. Kliniškai svarbiausia, kad nebivololis labai selektyviai blokuoja beta 1 receptorius ir skatina azoto oksido (NO) išsiskyrimą endotelyje bei jo sukeliamą vazodilataciją, kuri lemia ne tik antihipertenzinį, bet ir kardioprotekcinį poveikį [24]. Tyrimai rodo, kad nebivololis veiksmingas daugumai juo gydomų pacientų ir yra gerai jų toleruojamas [23]. Palyginti su tradiciniais BAB, nebivololis išsiskiria tuo, jog plečia periferines kraujagysles. Kitas sudėtinio vaisto komponentas hidrochlorotiazidas (HCT ) yra tiazidinis diuretikas, nemetabolizuojamas kepenyse ir pasižymintis ilgu pusinės eliminacijos iš plazmos laiku, todėl veiksmingas vartojamas vieną kartą per parą [13, 26]. Jis veikia dvejopai: pradžioje sumažina cirkuliuojančios plazmos tūrį, paskui – periferinių kraujagyslių pasipriešinimą. Tiazidiniai diuretikai yra vieni dažniausiai pirminei AH gydyti vartojamų vaistų [13]. 2013 m. EKD ir EHD gairėse nurodoma, kad diuretikai ir BAB gali būti skiriami pradiniam AH gydymui tiek atskirai, tiek kaip sudėtinis vaistas, pvz., nebivololio ir HCT junginys. Naujausi tyrimai rodo, kad šis sudėtinis vaistas yra metaboliškai neutralus. Įrodyta, kad prie HCT pridėjus nebivololio, gliukozės toleravimas, lyginant su placebu, reikšmingai nepasikeičia [3]. Nustatyta, kad nebivololio ir HCT sudėtinis vaistas labiau sumažina AH negu monoterapija vartojami jo komponentai [27].

Svarbu ir tai, kad abu sudėtinio vaisto komponentai sustiprina ir papildo vienas kito poveikį: HCT sumažina neląstelinį tūrį ir periferinį arteriolių pasipriešinimą, o nebivololis sukelia sisteminę vazodilataciją [13, 22, 28, 29].

Šaltinis „Lietuvos gydytojo žurnalas“