Perindoprilis 4 mg ir 8 mg – vaistas efektyviai hipertenzijos kontrolei ir nepalankių kardiovaskulinių įvykių prevencijai. Klinikinių tyrimų apžvalga

Įvadas

Kiekvienais metais besivystančiose ir išsi­vysčiusiose pasaulio šalyse užregistruojama vis daugiau mirčių nuo kardiovaskulinės sistemos ligų. Manoma, kad tam įtakos turi greitesnis gy­venimo tempas, stresas, netinkama mityba, ma­žas fizinis aktyvumas ir daug kitų veiksnių. Šir­dies ir kraujagyslių sistemos ligų patofiziologi­niuose procesuose svarbų vaidmenį atlieka tokie veiksniai, kaip hipertenzija, nutukimas, cukrinis diabetas, dislipidemija (1). Visi jie yra labai svar­būs, tačiau šiame straipsnyje daugiau pakalbėsi­me apie arterinę hipertenziją (AH). Daugybėje tyrimų yra nustatytas nenutrūkstamas ir nepri­klausomas ryšys tarp kraujospūdžio ir gyvybei pavojingų kardiovaskulinių įvykių išsivystymo rizikos (2–4). Nors daug dėmesio skiriama ku­riant naujus antihipertenzinius vaistus, sudaro­mos įvairios padidėjusio kraujospūdžio gydymo rekomendacijos, pasaulyje AH kontrolė lieka ne­patenkinama (5).

Antihipertenzinio gydymo tikslas – sumažinti kraujospūdį iki įrodymais pagrįstų tikslinių ver­čių, siekiant sumažinti ilgalaikę bendrąją kardio­vaskulinių įvykių ir mirties riziką (6–8). Tam ti­krų klasių antihipertenziniai vaistai, be kraujo­spūdį mažinančio poveikio, turi ir kitų privalu­mų gydant kardiovaskulines ligas (9, 10). Anti­hipertenziniai vaistai turi ne tik veiksmingai ir greitai mažinti kraujospūdį, bet ir turėti įrodytą kardiovaskulinių įvykių rizikos mažinamąjį po­veikį. Yra nustatyta, kad intensyvesnis hiper­tenzijos gydymas siekiant tikslinio kraujospū­džio, mažina kardiovaskulinių įvykių riziką (6, 8). Taip pat rekomenduojama intensyviai gydy­ti (didesnėmis dozėmis ir / ar antihipertenzinių vaistų deriniais) pacientus, kurie turi bent vieną širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnį (6, 8).

Renino ir angiotenzino sistema (RAS) atlie­ka pagrindinį vaidmenį hipertenzijos patogene­zėje. Vaistai, veikiantys RAS, plačiai naudoja­mi kaip pirmo pasirinkimo gydant hipertenziją, kardiovaskulines ligas, taip pat mažinant širdies ir kraujagyslių ligų riziką (11, 12). Angiotenzi­ną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) rekomenduojami pacientams, kurie turi kitų rizi­kos veiksnių, pavyzdžiui, serga išemine širdies liga, širdies nepakankamumu, lėtine inkstų liga ir cerebrovaskuline liga (6, 8).

Perindoprilio farmakodinamika

Perindoprilis mažina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą ir sisteminį kraujospūdį. Dėl to su­stiprėja periferinė kraujotaka, o širdies susitrauki­mų dažnis nepakinta. Inkstų kraujotaka paprastai sustiprėja, bet glomerulų filtracijos greitis (GFG) dažniausiai nepakinta.

Išgėrus vieną perindoprilio dozę, stipriausiais antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 4–6 val. ir išlieka bent 24 val. Liekamasis poveikis atitin­ka maždaug 87–100 proc. stipriausio poveikio. Kraujospūdis sumažėja greitai. Pacientų, kurių organizmas reaguoja į perindoprilį, kraujospūdis dažniausiai sunormalėja per mėnesį. Toliau gy­dant, poveikis nesilpnėja, tachifilaksija nepasi­reiškia. Nutraukus gydymą, atoveiksminio krau­jospūdžio padidėjimo nebūna.

Perindoprilio (4 mg ir 8 mg) svarbiausių klinikinių tyrimų rezultatų apžvalga

Tyrimas ASCOT

Tyrimas ASCOT (angl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) sukėlė didžiulį viso pa­saulio AH specialistų susidomėjimą (20). Prelimi­narūs tyrimo rezultatai paskelbti dar 2005 metų kovo mėnesį Floridoje per Amerikos kardiologų kolegijos metinį suvažiavimą, o galutiniai – 2005 metų rugsėjo mėnesį Stokholme (Švedija) per Eu­ropos kardiologų draugijos kongresą.

ASCOT – tai didžiausias Europoje atliktas ty­rimas su pacientais, kurie sirgo AH. Tyrime daly­vavo 19 257 pacientai. Tyrimas sustabdytas anks­čiau laiko, nes duomenų ir saugumo stebėjimo ta­ryba tiesiog negalėjo stebėti didžiulio bendrojo mirštamumo skirtumo tarp tiriamų vaistų grupių.

Tyrimas ASCOT yra labai artimas mūsų kas­dienei praktikai. Vidutinis tyrime dalyvavusių pa­cientų arterinis kraujo spaudimas prieš pradedant gydymą buvo 164/95 mm Hg, o gydant abiejose tyrimo grupėse sumažintas <140/90 mm Hg. Pa­cientai buvo ir vyrai (81 proc.), ir moterys, o jų amžius svyravo nuo 40 iki 70 metų (vidutinis am­žius – 63 metai). Svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad parinkti pacientai buvo labai charakteringi – jie turėjo bent 3 kardiovaskulinės rizikos veiksnius. Be to, pacientai nebuvo anksčiau sirgę miokardo infarktu, jiems nebuvo nustatyta koronarinių šir­dies ligų (KŠL) ar širdies nepakankamumo.

Tyrime ASCOT buvo lyginamas gydymas kalcio kanalų blokatoriumi (KKB) (amlodipi­nu) ir AKFI (perindopriliu 4–8 mg) su beta ad­renoblokatoriumi (BAB) ir diuretiku. Mat anks­čiau atlikti tyrimai rodė, kad tradiciniai vaistai (BAB ir diuretikai), skiriami AH gydyti, patiki­mai mažino insulto riziką, tačiau neturėjo povei­kio KŠL įvykiams (21–23). Taikant abu gydymo režimus, buvo siekiama tikslinio kraujospūdžio (<140/90 mm Hg cukriniu diabetu nesergantiems ir <130/80 mm Hg cukriniu diabetu sergantie­siems pacientams).

Pirminė tyrime vertinta sudėtinė išeitis – ne­mirtino miokardo infarkto dažnis ir mirštamumas nuo kraujagyslių ir širdies ligų. Skiriant KKB (amlodipino)+AKFI (perindoprilio 4–8 mg) ste­bėtas pirminės sudėtinės išeities santykinės rizi­kos sumažėjimas 10 proc. Išeičių dažnio skirtu­mas KKB+AKFI grupėje „nespėjo“ pasiekti sta­tistinio patikimumo, palyginti su BAB+diuretiko grupe, nes tyrimas buvo sustabdytas anksčiau lai­ko dėl akivaizdaus KKB+AKFI pranašumo. Įvy­kių skaičius spėjo pasiekti „tik“ 930 vietoj 1 150 (būtent tokiam skaičiui buvo suplanuotas tyri­mas).

KKB+AKFI (perindorpilis 4–8 mg), palygin­ti su BAB+diuretiku, taip pat statistiškai reikš­mingai sumažino:

● antrinių išeičių dažnį (insulto dažnį net 23 proc.!) (1 lentelė);

● tretinių išeičių dažnį (nestabiliosios krūtinės anginos, periferinių kraujagyslių ligos, naujų cukrinio diabeto atvejų (net 30 proc.!) ir naujų inkstų pažeidimo atvejų) (1 lentelė).

Taigi tyrimo ASCOT rezultatai parodė, kad pasirinkus hipertenzijai gydyti KKB+AKFI (amlodipino+perindoprilio 4–8 mg) derinio stra­tegiją, užuot BAB+diuretiko strategiją, stebima ryški nauda daugeliui asmenų, t. y. pirmoji stra­tegija yra daug pranašesnė (24, 25) ( 1 pav.).

Tyrimas EUROPA Daugelio pasaulio regionų populiacijos pagrin- dinė mirtingumo priežastis yra širdies ir kraujagys- lių ligos, ypač KŠL (14). Kardiovaskulinių ligų gy- dymas ir profilaktika per pastaruosius 2 dešimtme- čius labai pagerino tokių pacientų prognozę (15, 16). Ankstesni AKFI tyrimai leido manyti, kad gydant šiais vaistais, sumažėja miokardo infarkto dažnis ir revaskuliarizacijos poreikis pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu ir kairiojo skilvelio disfunkcija (17, 18). EUROPA (angl. EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in patients with stable coronary Artery disease) tyrimas įvertino AKFI perindoprilio 8 mg dozės gebėjimą sumažin- ti kardiovaskulinį mirštamumą, miokardo infarkto ir širdies sustojimo dažnį didelėje stabiliąja KŠL sergančių pacientų, kuriems nebuvo diagnozuotas širdies nepakankamumas ir reikšminga hipertenzi- ja, populiacijoje. Dalyvauti tyrime EUROPA (angl. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease) atrinkti pacientai 4 savaites buvo gydomi perindo- priliu. Vėliau 12 218 pacientų atsitiktinai paskirstyti į 2 grupes: vieniems (n=6 110) skirta perindoprilio po 8 mg 1 k./d., kitiems (n=6 108) – placebas. Vi- dutinė stebėjimo trukmė – 4,2 metų (19). Pirminė tyrime vertinta sudėtinė išeitis – kar- diovaskulinės mirties, nemirtino miokardo infark- to ir širdies sustojimo sėkmingo gaivinimo dažnis. Antrinės išeitys:

● sudėtinis bendrojo mirštamumo, nemirtino miokardo infarkto, hospitalizacijos dėl nestabi- lios krūtinės anginos ir sėkmingo gaivinimo po širdies sustojimo dažnis;
● sudėtinis bendrojo mirštamumo ir nemirtino miokardo infarkto dažnis;
● visų antrinių išeičių dažnis atskirai;
● revaskuliarizacijos dažnis,
● insulto dažnis;
● hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo dažnis.

Gydant perindopriliu 8 mg doze, statistiš- kai reikšmingai sumažėjo pirminės išeities dažnis (p=0,0003, 2 pav.). Perindopriliu gydytų pacientų grupėje pirminė išeitis nustatyta 8,0 proc., placebo grupėje – 9,9 proc. Santykinis rizikos (SR) sumažė- jimas sudarė 20 proc. (95 proc. PI 9–29 proc.) (2 lentelė), o absoliučios rizikos sumažėjimas – 1,9 proc. Nauda išryškėjo jau po 1 metų ir laipsniškai didė- jo tyrimo metu.

Pacientams, kurie patyrė miokardo infarktą ir / arba kuriems atlikta revaskuliarizacijos pro­cedūra, absoliutus pirminės išeities sumažėjimas buvo 2,2 proc., tai atitiko 22,4 proc. SR sumažė­jimą (95 proc. PI 12,0–31,6, p<0,001), palyginti su placebu (2 lentelė). Gydymas perindopriliu, palyginti su place­bu, buvo susijęs su visų antrinių išeičių dažnio sumažėjimu, nors ne visų statistiškai reikšmin­gai (2 lentelė).

Taigi tyrimas EUROPA parodė, kad gydymas perindopriliu labai naudingas didelei stabilią­ja KŠL sergančių, bet nesergančių širdies nepa­kankamumu ar ryškia hipertenzija, pacientų po­puliacijai.

Tyrimas HYVET

Ilgą laiką nebuvo tiksliai apibrėžta, kokią AH gydymo strategiją rinktis 80 metų ir daugiau su­laukusiems pacientams. Ankstesnių klinikinių ty­rimų metaanalizė parodė, kad hipertenzijos gy­dymas sumažina mirtinų ir nemirtinų širdies ir kraujagyslių sistemos įvykių, tarp jų ir insulto, dažnį 80 metų ar vyresnių pacientų grupėje, nors bendrasis mirštamumas nemažėja ar net reikš­mingai didėja.

Atsakyti į šį klausimą skirtas HYVET (angl. Hypertension in the Very Elderly Trial) – senyvo amžiaus (≥80 metų) žmonių, sergančių hipertenzija, sergamumo ir mirštamumo tyri­mas (26).

HYVET buvo atsitiktinės imties, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas klinikinis tyri­mas, vykdytas 195 centruose 13 valstybių Va­karų ir Rytų Europoje, Kinijoje, Australijo­je ir Šiaurės Afrikoje. Į tyrimą buvo įtraukiami 80 metų ar vyresni AH (sistolinis kraujospūdis >160 mm Hg) sergantys pacientai. Po atsitikti­nės atrankos pacientams buvo skiriamas indapa­midas SR (1,5 mg) arba tik placebas. Jeigu tiksli­niam arteriniam kraujospūdžiui pasiekti reikėdavo papildomo gydymo, tyrėjo nuožiūra buvo skiria­ma 2 mg arba 4 mg perindoprilio arba atitinkamo placebo. Tikslinis sistolinis arterinis kraujospūdis buvo

Pagrindinis tyrimo tikslas buvo visų insul­tų (mirtinų ir nemirtinų) dažnis. Praeinantieji smegenų išemijos priepuoliai nebuvo vertinami. Kiti tikslai buvo bendrasis mirštamumas, mirš­tamumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų, mirš­tamumas dėl širdies patologijos ir mirštamumas nuo insulto.

3 845 pacientai atsitiktinai buvo suskirstyti į 2 klinikinio tyrimo grupes. Stebėjimo trukmės mediana buvo 1,8 metų.

Po 2 metų aktyvaus gydymo grupėje įvyko 51 mirtinas ir nemirtinas insultas (pirminė tyrimo išeitis), o placebo grupėje – 69, t. y. pirmoje gru­pėje insultų įvyko 30 proc. mažiau (95 proc. PI, nuo –1 iki 51; p=0,06) (3 lentelė, 3 pav.). Vadina­si, gydant 2 metus 1 000 pacientų buvo išvengta 11 insultų (95 proc. PI nuo 0 iki 21).

Aktyvaus gydymo grupėje bendrasis miršta­mumas sumažėjo statistiškai patikimai 21 proc. (95 proc. PI nuo 4 iki 35, p=0,02) (4 pav.). Mirtimi pasibaigusių insultų šioje grupėje buvo 39 proc. mažiau (95 proc. PI nuo 1 iki 62, p=0,05). Mir­čių dėl širdies ir kraujagyslių sutrikimų sumažėjo 23 proc. (95 proc. PI nuo – 1 iki 40, p=0,06). Mir­tį lėmusio ir mirtimi nepasibaigusio širdies nepa­kankamumo dažnis sumažėjo 64 proc. (95 proc. PI nuo 42 iki 78, p<0,001) (5 pav.)., o įvykių dėl bet kokios širdies ir kraujagyslių patologijos (mir­čių dėl širdies ir kraujagyslių sutrikimų ar insul­to, miokardo infarkto, širdies nepakankamumo) dažnis sumažėjo 34 proc. (95 proc. PI nuo 18 iki 47, p<0,001). Teigiamas aktyvaus gydymo po­veikis pradėjo aiškėti jau pirmaisiais metais (27).

Taigi HYVET klinikinio tyrimo rezultatai rodo, kad senyvų asmenų hipertenzijos gydy­mas indapamidu SR 1,5 mg, kartu skiriant ar neskiriant 2–4 mg perindoprilio, reikšmingai sumažina mirties nuo insulto riziką ir bendrą­jį mirštamumą.

Tyrimas ADVANCE

Dar viena svarbi pacientų, sergančių hiper­tenzija, grupė yra diabetikai. Cukrinis diabetas 2–4 kartus padidina mirštamumą nuo kardio­vaskulinių ligų ir yra pagrindinė terminalinio inkstų nepakankamumo bei hemodializės prie­žastis, todėl jų kraujospūdžio optimali kontro­lė yra itin svarbi. Tokiems pacientams įpras­tai tenka skirti gydymą vaistų nuo hipertenzi­jos deriniais.

Tyrimo ADVANCE (angl. Action in Diabe­tes and Vascular Disease: Preterax and Diami­cron Controlled Evaluation) tikslas buvo įver­tinti indapamido ir perindoprilio (2–4 mg) deri­nio efektyvumą 2 tipo cukriniu diabetu sergan­tiems pacientams (28).

Klinikiniame daugiacentriame, atsitiktinės imties, placebu kontroliuojamame tyrime da­lyvavo 11 140 2 tipo diabetu sergančių pacien­tų iš 20 įvairių pasaulio valstybių (taip pat 118 pacientų iš Lietuvos). Į klinikinį tyrimą buvo įtraukti hipertenzija sergantys pacientai bei pa­cientai, kuriems nebuvo padidėjęs kraujo spau­dimas. Prieš įtraukiant į klinikinį tyrimą, paci­entams jau buvo taikomi dažniausi įprastiniai diabeto gydymo būdai (įskaitant ir kraujo spau­dimą mažinančius vaistus).

Tyrimo ADVANCE rezultatai parodė, kad šis perindoprilio (2–4 mg) indapamido derinys veiks­mingai mažina kraujospūdį sergantiesiems cukri­niu diabetu, be to, gerokai sumažino kardiovasku­linį mirštamumą, visų inkstų komplikacijų riziką, o turintiems inkstų pažeidimą pacien­tams liga net regresavo (28, 13) (4 len­telė). Viso tyrimo ADVANCE metu (4,3 metų) perindoprilio ir indapamido de­rinys buvo puikiai toleruojamas: neki­to gliukozės, lipidų, cholesterolio kon­centracija.

 Apibendrinimas

Nepaisant to, kad hipertenzijos gy­dymo galimybės yra labai plačios, pa­saulyje hipertenzijos kontrolė nėra labai gera. Ypatingą dėmesį reikėtų skirti pacientams, kuriems būdingas bent vienas kardiovaskulinės ri­zikos veiksnys – jų tiksliniam kraujospūdžiui pa­siekti taikytinos didesnės antihipertenzinių vaistų dozės arba vaistų deriniai. Įrodymais pagrįsta, kad tam tikrų klasių antihipertenziniai vaistai ne tik ma­žina kraujospūdį, bet ir sumažina kardiovaskulinių įvykių dažnį ir mirtingumą dėl jų. Todėl renkantis antihipertenzinius vaistus, reikėtų atsižvelgti ne tik į jų kraujospūdį mažinančias savybes, bet ir į sa­vybes mažinti tam tikrų išeičių riziką. Perindopri­lis (4 mg, 8 mg) pasižymi visomis šiomis savybė­mis – greitai ir efektyviai koreguoja kraujospūdį, mažina kardiovaskulinių išeičių riziką ir yra pir­mo pasirinkimo grupės vaistas ne tik gydant izo­liuotą hipertenziją, bet ir esant komorbidiškumui.

Šaltinis: "Internistas" Nr.3, 2016m.