Podagra: nuo diagnostikos iki gydymo

Įvadas

Podagra – purinų apykaitos sutrikimų sukelta lėtinė liga, kuriai būdingas šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas. Dėl padidėjusio šlapimo rūgšties kiekio kraujyje ir kituose organizmo skysčiuose formuojasi natrio uratų kristalai. Jie nusėda sąnariuose, aplinkiniuose audiniuose, vidaus organuose ir sukelia klinikinius simptomus. Podagros dažnis didėja Europoje bei Jungtinėse Amerikos Valstijose ir sudaro apie 0,2 proc. nuo bendrosios populiacijos. Liga gali manifestuoti labai įvairiai – ūmiu natrio uratų pertekliaus sukeltu sinoviitu (ūmi podagra), lėtine artropatija (lėtinis podagrinis poliartritas), podagriniais mazgais (tofusais), podagrine nefropatija.

Tipiniais atvejais ūmūs podagros priepuolis pasireiš- kia vidutinio amžiaus vyrams stipriu pirmojo metatarsofalanginio sąnario skausmu ir paraudimu, tuomet įtarti ir diagnozuoti podagrą nėra sunku. Ta- čiau pasitaiko atvejų, kai diagnostika yra gana sudėtinga. Šiame straipsnyje pateikiama apibendrinta informacija apie podagros epidemiologiją, diagnostiką, kliniką, efektyviausius gydymo metodus, pristatomas vienas skirtinų podagrai gydyti vaistų – febuksostatas

Podagros epidemiologija

Remiantis statistiniais duomenimis, Europoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose podagra serga apie 0,2 proc. suaugusiųjų. Padidėjęs šlapimo rūgš- ties kiekis, kai nėra podagrai būdingų simptomų, nustatomas 5 proc. suaugusių asmenų [2]. Pastebėta, kad vyrai serga podagra beveik 10 kartų dažniau nei moterys. Liga retai diagnozuojama vaikams ir moterims premenopauziniu periodu [1–3]. Podagra dažniau nustatoma vyresniems, diuretikus vartojantiems asmenims, tam tikrų etninių grupių atstovams (pvz., maoriams) [2, 3].

Kiti hiperurikemijos ir podagros rizikos veiksniai yra nutukimas, gausus baltyminių produktų vartojimas, piktnaudžiavimas alkoholiu (ypač alumi), gėrimų su fruktoze vartojimas, kartu diagnozuota mišri hiperlipidemija, cukrinis diabetas, išeminė širdies liga, hipertenzija (metabolinis sindromas) [2, 3, 6]. Hiperurikemija diagnozuojama tuomet, kai šlapimo rūgšties koncentracija kraujo serume yra 2 standartinėmis deviacijomis didesnė nei vidutinė ir artėja prie tirpumo koncentracijos (vyrams – 420 mikromol/l, moterims – 360 mikromol/ l) [2, 3]. Dauguma pacientų, kuriems diagnozuota hiperurikemija, neturi podagrai būdingos simptomatikos, net jeigu urato kristalų randama sinoviniame skystyje [2, 6].

Patofiziologija

Šlapimo rūgštis – galinis purinų metabolizmo produktas, kurio koncentracija kraujyje priklauso nuo sintezės, maisto vartojimo ir eliminacijos:

-  sintezė. Paskutiniai purinų metabolizmo etapai – hipoksantino konversija į ksantiną ir ksantino konversija į šlapimo rūgštį. Šiuo procesus katalizuoja fermentas ksantino oksidazė. Kitas etapas – šlapimo rūgšties konversija į tirpesnį alantoiną, kurį katalizuoja fermantas urikazė arba uratų oksidazė;

-  ekskrecija. Šlapimo rūgštis filtruojama glomeruluose, 98–100 proc. jos reabsorbuojama proksimaliniuose kanalė- liuose, vėliau apie 50 proc. sekretuojama distaliniuose kanalėliuose. Ma žos aspirino dozės blokuoja sekreciją, didelės kartu blokuoja ir reabsorbciją. Nustatyta, kad rezistencija insulinui ir dėl to padidėjęs cirkuliuojančio insulino kiekis kraujyje (hiperinsulinizmas) didina šlapimo rūgšties reabsorbciją [2, 6]. Pagrindinės hiperurikemijos priežastys pateiktos 1 lentelėje. Ūmus podagros priepuolis išsivysto tuomet, kai dėl labai padidėjusios šlapimo rūgšties koncentracijos kraujyje susidarę natrio uratų kristatai patenka į organizmo audinius ir organus. Ten priplūsta imuninės sistemos ląstelių – polimorfonuklearinių fagocitų. Jie fagocituoja natrio uratų kristalus, išskiria prouždegiminius citokinus, inicijuoja ir palaiko uždegiminį procesą. Kalbant apie uždegimą, svarbų vaidmenį atlieka ir aktyvinto komplemento baltymai [2].

 Podagros klinikiniai simptomai

Podagra gali manifestuoti keliomis klinikinėmis apraiškomis:

-ūmus natrio uratų kristalų sankaupos sukeltas sinoviitas (ūmi podagra) [1–3];

-lėtinė artropatija (lėtinis podagrinis poliartritas);

-tofusiniai uratų kristalų depozitai (podagriniai mazgai, tofusai);

-podagrinė nefropatija (kristalų nusė- dimas inkstų intersticiume) [1].

Tipiniais atvejais ūmus podagros priepuolis pasireiškia vidutinio amžiaus vyrui stipriu pirmojo metatarsofalanginio sąnario skausmu, paraudimu, judesių sutrikimu. Būdinga tai, kad simptomų dažnai atsiranda naktį, jie greitai progresuoja [1, 3]. Priepuolis gali prasidėti bet kuriuo metu, tačiau dažniau ir stipriau pasireiškia po gausaus valgio ar alkoholio vartojimo, netekus daug skysčių ar po gydymo diuretikais [2, 3].

Galima prodrominė aura – dispepsija, karščiavimas, nemiga, nemalonus jutimas sąnariuose [1]. Neskiriant gydymo, paūmėjimas gali trukti apie 3–10 dienų [1, 3]. Daugeliu atvejų sveikstant nusilupa virš sąnario esantis epidermis [2]. Apie 25proc. atvejų pažeidžiami kiti sąnariai – čiurnų, kelių, alkūnių, plaštakų [1–3]. Jei podagros paūmėjimas yra labai stiprus, virš kristalų sankaupos gali išsivystyti pažeistų audinių celiulitas (pseudoflegmona) [1].

Daugeliu atvejų tarp paūmėjimų podagros simptomai visiškai regresuoja [3]. Lėtinis podagrinis artritas išsivysto kur kas rečiau [1, 3]. Jis dažniau dia gnozuojamas vyresnio ir senyvo am- žiaus pacientams po ilgalaikio gydymo diuretikais, esant inkstų nepakankamumui ir tuomet, kai po paūmėjimo greitai pradėtas gydymas alopurinoliu [2]. Dažniausiai lėtinis podagrinis artritas pasireiškia sąnarių deformacijomis, bursitais (peties, mentės, girnelės sąnarių), kaulinėmis išaugomis [1]. Pasitaiko atvejų, kai po dažnai pasireiš- kusių ūmių podagrinių monoartritų ir oligoartritų išsivysto lėtinis nesimetrinis sinoviitas, gana sunkiai atskiriamas nuo reumatoidinio artrito [3]. Viena podagros klinikinių formų – podagriniai mazgai (tofusai). Tai uratų kristalų sankaupos poodyje, sąnariuose, kremzlėse ir (ar) sausgyslėse. Prakiurus mazgams, dažniausiai išteka balkš- va į kreidą panaši medžiaga [1]. Tofusai be sinoviito nustatomi ypač retai.

Diagnostika

Podagra diagnozuojama remiantis klinikiniais simptomais, laboratoriniais ir radiologiniais radiniais.

Laboratoriniai rodikliai, padedantys diagnozuoti podagrą:

-kraujo serumo šlapimo rūgšties koncentracija (>600 mikromol/ l). Po podagros priepuolio ji greitai mažėja (manoma, kad uždegiminiai citokinai veikia urikosuriškai). Rekomenduojama šlapimo rūgšties tyrimą kartoti praėjus kelioms savaitėms po paūmėjimo [2, 3];

-bendrasis kraujo tyrimas: padidėjęs ENG, leukocitozė [1];

-šlapalas ir kreatininas, kepenų fermentai, kiti diagnostiniai tyrimai reikalingi įvertinti lydinčias ligas, galimas pirmines podagros priežastis, komplikacijas [2, 3];

-sąnarių skysčio tyrimas. Atliekat mikroskopiją, įvertinamas drumstumas, ląstelių kiekis, kristalai (poliarizuojanti mikroskopija) [1, 3]. Jeigu įtariama kartu esanti bakterinė infekcija, būtinas sąnarinio skysčio pasėlis [3];

-poodinių depozitų (tofusų) aspiracija ir mikroskopija [3].

Radiologiniai radiniai:

-sąnarių rentgeno nuotraukose randamas minkštųjų audinių paburkimas (ankstyvieji radiniai), pažengus procesui – kaulinė destrukcija, cistinė degeneracija [1, 3];

-ultragarsinis sąnarių ištyrimas, kompiuterinė tomografija ir branduolių magnetinis rezonansas gali parodyti ankstyvus sąnarių pokyčius [3].

Diferencinė diagnostika

Keletas būklių gali imituoti ūmų podagrinį artritą:

-septinis artritas retai lydi podagrinį artritą, tačiau kai kuriais atvejais šias ligas reikia atskirti [3, 4]; -sąnario trauma. Nedidelio intensyvumo podagros paūmėjimas gali būti įvertintas kaip sąnario trauma ar stresinis lūžis [4];

-pirofosfatinė artropatija (kalcio pirofosfatų dihidratų susikaupimo liga, pseudopodagra) – artritas ar periartritas dėl kalcio pirofosfatų kaupimosi. Pirofosfatų kristalai poliarizuojan- čios mikroskopijos metu nematomi dėl smulkaus dydžio ir optinių savybių [3, 4];

-kitos būklės – reaktyvusis artritas, palindrominis reumatas, reumatinė karštinė, reumatoidinis artritas, daktilitas, osteomielitas [4]. Daugeliu atvejų diagnozę patikslinti leidžia sąnarių skysčio aspiracija ir mikroskopinis aspirato ištyrimas [4].

Gydymas

Ūmaus podagros priepuolio gydymas

Diagnozavus ūmų podagros priepuolį, gydymą reikėtų pradėti kuo anksčiau, vos atsiradus pirmiesiems ligos simptomams. Rekomenduojama gydymą tęsti viso paūmėjimo metu ir nutraukti praė- jus 2–3 dienoms po visiško simptomų dingimo (išskyrus atvejus, kai gydymui buvo skiriami kortikosteroidai). Priklausomai nuo paūmėjimo intensyvumo gydymas gali trukti nuo kelių dienų (jeigu pradėtas nedelsiant) iki kelių savaičių (jeigu pradėtas 4–5 dieną nuo simptomų pradžios) [5].

Vieni pagrindinių preparatų, skirtinų skausmui ir uždegimui malšinti, yra nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) (neselektyvūs ir celektyvūs fermento ciklooksigenazės 2 inhibitoriai) [1–3]. Podagros simptomus sumažinti jie padeda apie 90 proc. pacientų [3]. Vis dėlto reikėtų nepamiršti, kad ilgą laiką vartojami NVNU gali pabloginti jau sutrikusią inkstų funkciją, provokuoti kraujavimą iš virškinimo trakto (ypač tais atvejais, kai kartu skiriami geriamieji antikoaguliantai) [1–3, 5]. Dažniausiai skiriami priešuždegiminiai vaistai yra indometacinas, deksketoprofenas, naproksenas, diklofenakas, ibuprofenas, celekoksibas (minėtų vaistų rekomenduojamos dozės podagros priepuolio simptomams malšinti pateikiamos 2 lentelėje). Iš čia išvardintų NVNU grupei priklausančių vaistų reikėtų plačiau paminėti deksketoprofeną. Tai vandenyje tirpaus ketoprofeno R enantiomeras, sujungtas su trometamoliu, fermentą ciklooksigenazę slopiantis 3 tūkstančius kartų labiau nei S enantiomeras.

Deksketoprofeno trometamolis lengvai tirpsta vandenyje ir yra gerai pasisavinamas per virškinamojo trakto gleivinę. Įprastai skiriama 25 mg deksketoprofeno trometamolio 3 kartus per parą (esant nestipriam skausmui galima skirti ir perpus mažesnę dozę). Maistas gali sulėtinti deksketoprofeno pasisavinimą, todėl šį vaistą rekomenduojama vartoti 30 min. prieš valgį. Deksketoprofenas periferiniame lygmenyje, t. y. pažeidimo vietoje (trauma, uždegimas ir pan.), ir centriniame lygmenyje (centrinė nervų sistema) blokuoja nervinio impulso perdavimą į aukštesnius nervinius centrus, slopindamas prostaglandinų gamybą CNS (11, 12). Taigi deksketoprofenas veikia ir kaip uždegimą slopinantis, ir kaip stiprus skausmą malšinantis preparatas, pasižymintis greita veikimo pradžia. Dėl šių priežasčių tai yra vienas iš efektyvesnių vaistų ūmiam podagros priepuoliui malšinti [8]. Yra šalių, kuriose podagros priepuoliams gydyti skiriamas kolchicinas. Lietuvoje šis vaistas neregistruotas dėl duomenų apie mielosupresinį poveikį [1, 3, 5]. Kai kuriais atvejais ūmiems podagros priepuoliams malšinti gali būti skiriami kortikosteroidai (per os, į veną ar leidžiami į sąnario ertmę). Šie vaistai yra labai efektyvūs, juos galima skirti tuomet, kai pacientas netoleruoja ar negali vartoti NVNU (pvz., pacientui skiriamas gydymas hemodializėmis, nustatyta terminalinė lėtinės inkstų ligos stadija). Vis dėlto dėl sisteminio nepageidaujamo poveikio kortikosteroidai gali būti skiriami tik trumpais kursais [3, 5]. Vienas naujesnių podagros paūmė- jimų gydymo būdų yra biologinė terapija. Šiuo metu gydymui skiriami interleukino-1 (IL-1) antagonistai, monokloniniai antikūnai [5].

Ilgalaikis podagros gydymas ir paūmėjimų profilaktika

Pagrindinės ilgalaikio podagros gydymo užduotys: nustatyti hiperurikemijos priežastį, mažinti uždegimą, normalizuoti šlapimo rūgšties koncentraciją kraujyje [6]. Galima išskirti kelias ilgalaikio podagros gydymo kryptis – tai mitybos ir gyvenimo būdo korekcija bei medikamentinis gydymas.

Mitybos ir gyvenimo būdo korekcija

Nutukimas yra vienas svarbiausių podagros rizikos veiksnių. Nustatyta, kad pacientui numetus svorio, labai suretė- ja podagros paūmėjimai [2, 3, 6]. Rekomenduojama vengti produktų, turinčių daug purinų (gyvulių vidaus organai, ikrai, žuvis, pupelės, rūgštynės, špinatai) [1, 3, 6]. Vis dėlto pacientams, kurių mitybos įpročiai yra normalūs ir yra diagnozuota hiperurikemija, sumažinus purinų turinčių produktų kiekį maiste, uratų koncentracija kraujyje sumažėja tik apie 59 mikromol./l [6]. Jei pacientas sumažina bendrąjį paros kalorijų kiekį, padidina augalinių ir pieno baltymų proporciją maiste rafinuotų angliavandenių ir sočiųjų riebalų sąskaita, uratų koncentracija kraujyje gali sumažėti 100 mikromol./l [6]. Taip pat reikėtų vengti vartoti alkoholio (ypač alaus), negerti vaisvandenių [2, 3, 6].

Medikamentinis gydymas

 -Urikozuriniai medikamentai.

Jie didina uratų ekskreciją su šlapimu. Urikozurinių medikamentų negalima skirti pacientams, sergantiems inkstų akmenlige. Kartu su šiais vaistais būtina vartoti daug skysčių [1]. Šiai klasei priklauso: – benzbromaronas po 50–100 mg/d. [1, 6]. Vartojamas retai, kadangi yra registruoti hepatotoksiškumo atvejai [6];

 – losartanas po 50 mg/d. Turi vidutinį urikozurinį poveikį [6];

– fenofibratas po 200 mg/d. derinyje su alopurinoliu efektyviai skatina šlapimo rūgšties išskyrimą su šlapimu.

 – Urikostatiniai medikamentai. Tai fermento ksantino oksidazės inhibitoriai – alopurinolis ir febuksostatas. Pastarasis yra naujos kartos urikostatinis medikamentas. Įprasta febuksostato dozė yra 80–120 mg/d. [6]. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad, skiriant febuksostatą po 80–120 mg/d., tikslinė šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje pasiekiama greičiau, nei skiriant alopurinolį po 300 mg/d. Svarbu tai, kad, esant lengvam ir vidutinio sunkumo inkstų ir kepenų funkcijos nepakankamumui, febuksostato dozės koreguoti nereikia [7]. Nepageidaujamo poveikio reiškiniai yra panašūs į sukeliamus alopurinolio, tačiau jų dažnis yra kur kas mažesnis [6]. Febuksostatas gali būti pasirinkimo medikamentais tais atvejais, kai pacientai netoleruoja alopurinolio arba tuomet, kai net ir skiriant maksimalias alopurinolio dozes nepavyksta pasiekti efektyvaus šlapimo rūgšties koncentracijos kraujyje sumažėjimo [6].

 Apibendrinimas

 Podagra sergama vis dažniau. Tai lemia populiacijos senėjimas, gausus alkoholio vartojimas, didėjantis nutukusių žmonių skaičius. Gydant podagrą, svarbu ne tik greitai numalšinti priepuolius, bet ir užtikrinti ilgalaikę simptomų kontrolę. Kadangi liga yra lėtinė, gydymas neretai trunka labai ilgai arba net visą gyvenimą. Alopurinolis šiuo metu yra dažniausiai skiriamas vaistas ilgalaikei podagros simptomų kontrolei, tačiau reikėtų nepamirši ir apie kitas galimybes. Naujesnis šlapimo rūgšties gamybą mažinantis vaistas febuksostatas – puikus pasirinkimas. Šis vaistas efektyviau sumažina padidėjusį šlapimo rūgšties kiekį kraujyje, yra gerai toleruojamas, dozės nereikia koreguoti pacientams, sergantiems lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų ar inkstų funkcijos nepakankamumu.

Parengė gyd. Olesia Gaidej

Šaltinis „Reumatologija“ žurnalo „Internistas“ priedas