Ranolazino vaidmuo gydant stabiliąją krūtinės anginą

Įvadas

Koronarinė širdies liga (KŠL) – dažniausia mir­ties priežastis Europoje ir kitose išsivysčiusiose ša­lyse. Viena dažniausių KŠL klinikinių išraiškų yra krūtinės angina (KA). Sergamumas ja didėja sens­tant ir yra didžiausias 65–84 metų vyrų ir moterų gretose. KA pasireiškia, kai miokardo deguonies poreikis viršija gaunamo deguonies kiekį. Tipinis angininis skausmas apibūdinamas kaip spaudimas, sunkumas, veržimas, diskomfortas už krūtinkaulio, kuris atsiranda patiriant fizinę ar emocinę įtampą ir praeina kelias minutes pailsėjus ar pavartojus nitro­glicerino. Europos kardiologų draugija (EKD) reko­menduoja stabiliosios KŠL simptomams palengvinti skirti trumpo veikimo nitratus su beta adrenorecep­torių blokatoriais (BAB) arba širdies susitraukimų dažnį (ŠSD) retinančiais kalcio kanalų blokatoriais (KKB). Išliekant KA, prie BAB rekomenduojama pridėti dihidropiridininius KKB. Jei simptomų kon­troliuoti nepavyksta, rekomenduojami antros eilės antiangininiai vaistai t. y. ranolazinas, ivabradinas, ilgai veikiantys nitratai, nikorandilis arba trimeta­zidinas (1 pav.) (1).

Ranolazinas

Ranolazinas (piperazino darinys) – tai gerai tole­ruojamas vaistas, kuris veikia selektyviai blokuoda­mas vėlyvąją įeinamąją natrio srovę miokardo ląste­lėse. Tai sumažina viduląstelinio kalcio perkrovą ir su ja susijusią diastolinę disfunkciją, padidėjusią kai­riojo skilvelio sienelės įtampą, kuri lemia miokardo aprūpinimo krauju sumažėjimą. Taip pat ranolazinas pasižymi naudingomis metabolinėmis savybėmis, neveikia ŠSD ir arterinio kraujospūdžio (AKS) (2).

Pavartojus ranolazino, didžiausia vaisto kon­centracija plazmoje pasiekiama per 2–6 val., pa­stovi koncentracija susidaro po 3 dienų vartojimo. Ranolazinas vartojamas 2 k./d., jo pusinės elimina­cijos laikas yra 7 val. Ranolazinas metabolizuoja­mas kepenyse citochromo P450, daugiausiai išski­riamas pro inkstus (75 proc.) (3). Amžius, lytis ir širdies nepakankamumas neturi įtakos ranolazino farmakokinetikai.

Atliktuose tyrimuose ranolazinas buvo gerai toleruojamas (4). 746 pacientai buvo stebimi vi­dutiniškai 2,83 metų, dažniausiai pastebėtos ne­pageidaujamos reakcijos buvo galvos svaigimas (11,8 proc.), vidurių užkietėjimas (10,9 proc.) ir periferinė edema (8,3 proc.) (5). Ranolazino plaz­mos koncentracija padidėja iki 50–60 proc., jei yra vidutinio sunkumo kepenų ar inkstų funkcijos su­trikimas, todėl šiai atvejais vaisto turėtų būti skiria­ma atsargiai. Ranolazinas kontraindikuotinas paci­entams, kurių glomerulų filtracijos greitis yra ma­žesnis nei 30 ml/min., pacientams, kuriems atlie­kamos dializės, taip pat tiems, kuriems nustatyta kepenų cirozė.

Europos medicinos agentūra 2008 metais patvir­tino ranolaziną (375–500–750 mg) stabiliajai KA gydyti, pradžioje skiriant 375 mg 2 k./d., dozę didi­nant iki maksimalios – 750 mg 2 k./d. Dozę didinti rekomenduojama kas 2–4 savaites (6).

 Ranolazino veiksmingumo tyrimai

Ranolazino veiksmingumas tirtas keliuose atsi­tiktinės imties tyrimuose gydant pacientus, sergan­čius lėtine stabiliąja krūtinės angina (LSKA) (7– 13). Šių tyrimų pagrindinės vertinamosios baigtys:

● fizinio krūvio mėginio rezultatai (trukmė, laikas iki KA pasireiškimo, laikas iki ST segmento nusileidimo) (7–10, 12);

● gyvenimo kokybė (11);

● KA, reikalaujančios nitroglicerino pavartojimo, dažnis (7, 11, 13).

 Tyrimas MARISA

MARISA (angl. Monotherapy Assessment of Ra­nolazine in Stable Angina) tyrime pirmą kartą tirtas ranolazino monoterapijos veiksmingumas (7). Anks­tesniuose tyrimuose tirti pacientai kartu vartojo ni­troglicerino tabletes (7), BAB ir KKB (8). Į šį dvi­gubai aklą, atsitiktinės imties tyrimą įtrauktas 191 pacientas, sergantis LSKA. Pacientams paskirta 500, 1 000 arba 1 500 mg ranolazino 2 k./d. 1 savaitę. Iki tyrimo pradžios 52 proc. pacientų buvo persirgę miokardo infarktu (MI), 27 proc. buvo atlikta aor­tokoronarinių jungčių operacija (AKJO) ir 32 proc. atlikta perkutaninė koronarinė intervencija (PKI). Pirminė tyrimo vertinamoji baigtis buvo bendra fi­zinio krūvio trukmė, kuri vertinta praėjus 12 val. po vaisto išgėrimo. Kitas vertinamąsias baigtis su­darė laikas iki KA pradžios ir laikas iki 1 mm ST segmento nusileidimo. Nepageidaujamos reakcijos (ypač galvos svaigimas, pykinimas, astenija, vidu­rių užkietėjimas) buvo dažnesnės skiriant didesnes ranolazino dozes. Bendras nepageidaujamų reakci­jų dažnis ranolazino 1 500 mg 2 k./d. grupėje buvo 34,2 proc., 1 000 mg 2 k./d. – 21,7 proc., 500 mg 2 k./d. – 16 proc., placebo grupėje – 15,6 proc. Vais­to nutraukimas dėl nepageidaujamų reakcijų buvo dažniausias 1 500 mg 2 k./d. grupėje (11 pacientų, o visose kitose grupėse kartu su placebo grupe – 4 pacientai). Palyginti su placebu, nustatytas reikšmin­gas nuo dozės priklausomas pirminių ir antrinių ver­tinamųjų baigčių pagerėjimas be kliniškai reikšmin­go ŠSD ir AKS pokyčio. Fizinio krūvio trukmė pa­ilgėjo skiriant visas ranolazino dozes (500, 1 000 ir 1 500 mg 2 k./d.), atitinkamai 94, 103 ir 116 sek. – visos ranolazino dozės statistiškai reikšmingai pa­ilgino fizinio krūvio trukmę, palyginti su placebu (70 sek.) (p<0,02, 1 lentelė).

Tyrimas CARISA

CARISA (angl. Combination Assessment of Ra­nolazine In Stable Angina) tyrime dalyvavo 823 pacientai, vartojantys antiangininius vaistus. Prieš pradedant tyrimą, buvo įvertintas KA pasikartojimo dažnis, nitroglicerino vartojimo dažnis, taip pat at­liktas fizinio krūvio mėginys (10). Pacientai suskirs­tyti į grupes atsižvelgiant į vartojamus antiangini­nius vaistus (atenololio 50 mg, diltiazemo 180 mg ar amlodipino 5 mg), atsitiktiniu būdu jiems paskir­tas ranolazinas po 750 mg 2 k./d., 1 000 mg 2 k./d. arba placebas 2 k./d. Kiekviena tiriamųjų grupė var­tojo panašius antiangininius vaistus. Praėjus 12 sa­vaičių, abi ranolazino dozės padidino fizinio krūvio pajėgumą – fizinio krūvio trukmė pailgėjo 115,6 sek. (abiejų dozių vidurkis), palyginti su 91,7 sek. pla­cebo grupėje, p=0,01 (2 pav.). KA dažnis ir nitro­glicerino vartojimas sumažėjo apie 1 k./sav., paly­ginti su placebu, p<0,02 (3 pav.). Tyrimu CARISA įrodytas ranolazino, kaip papildomo antiangininio vaisto, veiksmingumas pacientų, sergančių LSKA ir vartojančių pirmaeilius antiangininius vaistus, grupė­se. Tiesa, pacientams nebuvo skiriamos maksimalios rekomenduojamos antiangininių vaistų dozės – tai galėjo turėti įtakos išoriniam rezultatų svarumui.

Tyrimas ERICA

Į tai buvo atsižvelgta tyrime ERICA (angl. Ef­ficacy of Ranolazine in Chronic Angina). Jame da­lyvavo 565 pacientai, kuriems atsitiktiniu būdu pa­skirtas ranolazinas po 1 000 mg 2 k./d. arba place­bas (11). Visi pacientai vartojo 10 mg amlodipino, taip pat galėjo vartoti ilgo veikimo nitratų. Iki tyrimo pradžios 80 proc. pacientų buvo persirgę MI, 11 proc. atlikta AKJO, 10 proc. – PKI. Pirminė vertinamoji baigtis buvo KA dažnis per 6 savaites. Antrines verti­namąsias baigtis sudarė nitroglicerino vartojimo daž­nis per savaitę ir Sietlo anginos klausimyno (angl. Se­attle Angina Questionnaire – SAQ) rezultatų pokytis. KA pasikartojimo mediana prieš pradedant gydymą ranolazinu buvo 4,5 k./sav. Ranolazinas, palyginti su placebu, reikšmingai sumažino KA dažnį (atitinka­mai 2,88±0,19 k./sav. ir 3,31±0,22 k./sav., p=0,028), taip pat sumažino nitroglicerino vartojimo poreikį (atitinkamai 2,03±0,20 k./sav. ir 2,68±0,22 k./sav., p=0,014) (4 pav.).

Tyrimas TERISA

Tyrime TERISA (angl. Type 2 Diabetes Eva­luation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina) dalyvavo 949 pacientai, sergantys cukriniu diabetu (CD) ir LSKA bei vartojantys vieną (56 proc.) arba du (44 proc.) antiangininius vaistus. Dauguma pacientų vartojo BAB (90 proc.) su KKB (29 proc.), o ilgai veikiantys nitratai buvo vartojami rečiau (34 proc.). Iki tyrimo 73 proc. pacientų buvo persir­gę MI, 40 proc. atlikta PKI, o 18 proc. – AKJO. Pacientai atsitiktiniu būdu suskirstyti į ranolazi­no 1 000 mg 2 k./d. grupę ir placebo 2 k./d. gru­pę. Tyrimo trukmė – 8 savaitės (13). Atliekant tyrimą, ranolazino grupėje, palyginti su place­bo grupe, užfiksuotas statistiškai reikšmingas KA dažnio sumažėjimas (atitinkamai 3,8 k./sav. ir 4,3 k./sav., p=0,008) ir nitroglicerino vartojimo dažnio sumažėjimas (atitinka­mai 1,7 k./sav. ir 2,1 k./sav., p=0,003) (5 pav.).

 Ranolazino vaidmuo gydant mikrovaskulinę anginą

Mikrovaskulinė korona­rinė disfunkcija (MKD) – tai sutrikusi arteriolių vazodila­tacija, sukelianti nepakankamą miokardo kraujotakos padidė­jimą krūvio metu (14). MKD sukelia mikrovaskulinę anginą (MVA), kuri išsivysto dėl iše­mijos, kai nėra angiografiškai reikšmingų stenozių epikar­dinėse arterijose (15). MVA diagnozuojama atme­tus kitas patologijas. Ji gydoma standartiniais anti­angininiais vaistais, t. y. BAB ir KKB, tačiau 20– 30 proc. pacientų KA simptomai išlieka (4). Tyrimų duomenimis, ranolazinas gali sumažinti koronarinės mikrocirkuliacijos mechaninę kompresiją ir taip pa­lengvinti simptomus (16, 17).

Bandomajame tyrime Mehta ir bendraautoriai atsitiktiniu būdu 20 moterų, kurioms dokumentuo­ta išemija nesant epikardinių arterijų stenozių, skyrė ranolaziną nuo 500 iki 1 000 mg 2 k./d. arba place­bą (18). Užfiksuotas statistiškai reikšmingai geres­nis SAQ rezultatas tarp pacienčių, kurios 4 savai­tes vartojo ranolaziną. Taip pat ranolazino grupėje, atlikus širdies magnetinio rezonanso tomografijos tyrimą, nustatyta koronarinės kraujotakos rezervo padidėjimo tendencija.

Tagliamonte ir bendraautoriai nustatė reikšmingą koronarinės tėkmės rezervo padidėjimą 58 pacien­tams, sergantiems MVA (19). Po 8 savaičių ranola­zino vartojimo koronarinės tėkmės rezervas reikš­mingai padidėjo ranolazino, bet ne placebo grupėje. Autoriai nustatė, kad šį teigiamą poveikį daugiau­sia sukėlė koronarinės autoreguliacijos pagerėjimas.

Ranolazino metabolinės savybės

Žinoma, kad CD ir KŠL metabolinė patofiziolo­gija persidengia (20). Neseniai atliktoje 1 957 KŠL sergančių pacientų analizėje nustatyta, kad 28 proc. pacientų taip pat serga CD (21). Tarp jų 44 proc. skundėsi KA. Todėl būtų pravartu turėti vaistą, ku­ris galėtų būti skiriamas abiem patologijoms gydy­ti. Dideliuose atsitiktinės imties tyrimuose nustaty­ta, kad ranolazinas reikšmingai sumažino glikuoto hemoglobino (HbA1c) kiekį kraujyje (10, 23). Tyri­me CARISA nustatytas nuo ranolazino dozės pri­klausomas HbA1c sumažėjimas pacientams, sergan­tiems 2 tipo CD ir LSKA (25). Šis efektas stebėtas ir tyrime MERLIN-TIMI 36 – taip pat nustatytas retesnis naujai pa­didėjusio HbA1c dažnis normalią glikemiją turintiems ir ranolazi­ną vartojantiems pacientams (24).

Eckelis ir bendraautoriai ne­seniai paskelbė atsitiktinės im­ties, dvigubai aklo, placebu kon­troliuojamo tyrimo, kuriame tir­tas ranolazino monoterapijos efektyvumas glikemijos kontro­lei, rezultatus. Tyrime dalyvavo 465 pacientai, sergantys 2 tipo CD (22). Pirminė vertinamoji baigtis buvo HbA1c pokytis po 24 savaičių gydymo. Ranolazi­nas sumažino HbA1c vidutiniš­kai 0,56 proc., perpus padidin­damas pacientų, kuriems pavyko pasiekti rekomenduojamą HbA1c

Apibendrinimas

Ranolazinas, blokuodamas vėlyvąsias natrio sroves, yra efektyvus ir gerai toleruojamas vaistas LSKA gydyti. Pagal EKD rekomendacijas, kai ne­galima pasiekti stabilios KA simptomų kontrolės pirmos eilės medikamentais (BAB, KKB ir / ar nitratais), rekomenduojami antros eilės antiangininiai vaistai – vienas jų yra ranolazinas. Įrodytas ranola­zino potencialus vaidmuo gerinant glikemijos kon­trolę pacientams, sergantiems 2 tipo CD. Taip pat stebėtas teigiamas ranolazino poveikis gydant mi­krovaskulinę KA, tačiau reikalingi didesnės apim­ties atsitiktinės imties tyrimai.

Parengė gyd. Povilas Budrys

Šaltinis: "Internistas" Nr.6, 2016m.