Zofenoprilis ir diuretikas: naujų galimybių derinys

Moksliniais tyrimais įrodyta, kad padidėjęs arterinis kraujospūdis tiesiogiai susijęs su santykine insulto ir širdies ligų rizika. Beveik prieš ketvirtį amžiaus (1990 m.) atlikta devynių perspektyviųjų observacinių tyrimų (420 tūkst. pacientų) metaanalizė parodė, kad įprastinį diastolinį kraujospūdį sumažinus 5 mm Hg, 7,5 mm Hg ir 10 mm Hg, insulto rizika sumažėjo atitinkamai 34, 46 ir 56 proc., o išeminės širdies ligos rizika – atitinkamai 21, 29 ir 37 proc.

Kitos metaanalizės duomenimis (17 atsitiktinių imčių tyrimų, 37 tūkst. hipertenzija sirgusių pacientų), 5 metų trukmės gydymas beta adrenoblokatoriumi arba diuretiku reikšmingai sumažino svarbiausių širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) komplikacijų riziką: •    insulto – 42 proc.; •    išeminės širdies ligos – 14 proc.; •    mirštamumą nuo ŠKL – 21 proc. Vėlesniais tyrimais buvo įrodyta, kad ŠKL komplikacijų dažnumą galima reikšmingai sumažinti gydant hipertenziją ir RAAS veikiančiais vaistais – angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKFI), angiotenzino II receptorių blokatoriais (ARB) bei kalcio kanalų blokatoriais (KKB). Patikimas kardioprotekcinis šių vaistų poveikis nustatytas įvairaus amžiaus pacientams, taip pat turintiems didelę širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymo riziką. Klinikiniai tyrimai rodo, kad pasiekti ir išlaikyti tikslinį kraujospūdį dažniausiai (60–70 proc. atvejų) pavyksta tik gydant dviejų ar daugiau antihipertenzinių vaistų deriniais, monoterapija – veiksmingai vos 30 proc. atvejų. Gydymas antihipertenzinių vaistų deriniu beveik visada reikalingas didelės ŠKL rizikos pacientams: vyresnio amžiaus asmenims; sergantiesiems širdies ir kraujagyslių ligomis; esant metaboliniam sindromui, dislipidemijai bei kitoms gretutinėms klinikinėms būklėms. Tyrimas HOT (angl. Hypertension Optimal Treatment) parodė, kad taikant antihipertenzinį gydymas 85 proc. pacientų galima pasiekti normalaus diastolinio kraujospūdžio (<= 90 mm Hg), tačiau tik kas trečiam pacientui buvo veiksminga monoterapija. Tiek pat pacientų (30 proc.) hipertenzija buvo efektyviai kontroliuojama dviejų vaistų mažų dozių deriniu. Tyrimo UKPDS (ngl. UK Prospective Diabetes Study) duomenimis, efektyvus arterinės hipertenzijos ir kartu 2 tipo cukrinio diabeto gydymas per 8,4 m. laikotarpį reikšmingai sumažino mirtinų ir nemirtinų smulkiųjų ir stambiųjų kraujagyslių komplikacijų dažnumą, 2/3 šių pacientų buvo gydomi antihipertenzinių vaistų deriniu. ALLHAT (angl. Antihypertensive and Lipid – Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) tyrimas, kuriame dalyvavo 33 tūkst. 357 pacientai, sergantys arterine hipertenzija ir turintys mažiausiai dar vieną ŠKL rizikos veiksnių, buvo gydomi tiazidiniu diuretiku chlortalidonu (Lietuvoje neregistruotas, - redaktoriaus pastaba), amlodipinu arba lizinopriliu. Tyrimo pabaigoje (po 4,9 m.) apie 40 proc. pacientų, siekiant išlaikyti tikslinį kraujospūdį, vartojo antihipertenzinių vaistų derinį. CONVINCE (angl. Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular End points) duomenimis, iš 16 602 pacientų, sirgusių arterine hipertenzija, turėjusių vieną arba daugiau ŠKL rizikos veiksnių ir atsitiktinės atrankos būdu gydytų verapamiliu, atenololiu ar hidrochlortiazidu, po 3 metų nuo tyrimo pradžios 80 proc. vartojo vaistų derinį tiksliniam kraujospūdžiui palaikyti. Beveik visi VALUE (angl. Valsartan Antihypertensive Long – term Use Evaluation) dalyviai, didelės ŠKL rizikos pacientai, šio tyrimo pabaigoje vartojo dviejų arba daugiau antihipertenzinių vaistų derinį, kad būtų išlaikyta pastovi normotenzija. Viename naujausių tyrimų HYVET (angl. HYpertension in the Very Elderly), kuriame buvo sekami 80 metų ar vyresni pacientai, sergantys izoliuota sistoline hipertenzija, po 1,8 m. nuo tyrimo pradžios 73 proc. pacientų vartojo sudėtinį antihipertenzinį gydymą.Deriniai – pasirinktinis gydymas Dabar svarbia hipertenzijos kontrolės taktika tapo gydymas antihipertenzinių vaistų deriniais, nes jis: •    veiksmingas; •    teiktinas kaip alternatyva monoterapijos dozių didinimui; •    saugesnis, geriau toleruojamas, rečiau sukelia nepageidaujamų poveikių, nei skiriant vieną vaistą maksimaliomis dozėmis. Naujausiose hipertenzijos gydymo gairėse gydymas antihipertenzinių vaistų derinais rekomenduojamas daugumai arterine hipertenzija sergančių pacientų kaip pasirinktinis, ypač jei pradinė monoterapija neveiksminga. Minėtose gairėse nurodoma, kad gydymą antihipertenzinių vaistų deriniu reikėtų pradėti iš karto, jei: •    nustatoma 2 laipsnio (arba vidutinio sunkumo) hipertenzija: sistolinis kraujospūdis 160–179 mm Hg ir (arba) diastolinis kraujospūdis 100–109 mm Hg; •    nustatoma 1 laipsnio (arba lengva) hipertenzija (sistolinis kraujospūdis 140–159 mm Hg ir (arba) diastolinis kraujospūdis 90–99 mm Hg), bet pacientas serga gretutinėmis ligomis, ar nustatyta organų taikinų pažaida: cukriniu diabetu, išemine širdies liga ar kt.AKF inhibitorių ir diuretikų deriniai: klinikinė reikšmė Klinikinėje praktikoje arterinei hipertenzijai gydyti dabar vartojami įvairių farmakologinių grupių vaistų deriniai, kurių veiksmingumas ir saugumas įrodyti patikimais moksliniais tyrimais. Dažniausiai rekomenduojami: •    beta adrenoblokatorius ir diuretikas; •    kalcio kanalų blokatorius ir beta adrenoblokatorius; •    kalcio kanalų blokatorius ir angiotenzino II receptorių blokatoriai; •    kalcio kanalų blokatorius ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius. Pastaraisiais metais atlikti tyrimai parodė, jog kai kuriais svarbiais klinikiniais aspektais AKF inhibitoriaus ir diuretiko deriniai gali pranoksti kitus populiarius derinius. AKF inhibitoriaus ir diuretiko derinys: •    labai veiksmingai sumažina padidėjusį kraujospūdį (esant lengvai ar vidutinio sunkumo hipertenzijai teigiamo terapinio atsako dažnumas > 80 proc.); •    derinio komponentai veikia sinergiškai, bet skirtingai renino-aldosterono-angiotenzino sistemos (RAAS) grandis; •    vartojant diuretiko, plazmoje sumažėja natrio, tai stimuliuoja RAAS, sustiprėja AKF inhibitoriaus poveikis; •    AKF inhibitorius slopina angiotenzino II susidarymą, o sumažėjus angiotenzino II, didėja diuretiko antihipertenzinis poveikis; •    AKF inhibitorius mažina diuretiko išprovokuotą reaktyvinę hiperreninemiją, todėl mažėja kraujospūdis; •    veikiant išvien AKF inhibitoriui ir diuretikui, pasiekiama maksimalaus antihipertenzinio efekto, susijusio su natrio kiekio plazmoje sumažėjimu; •    net ir vartojamo ilgesnį laiką AKF inhibitoriaus ir diuretiko derinio poveikis nemažėja; •    dėl farmakologinio sinergizmo tam pačiam hipotenziniam efektui pasiekti reikalingos mažesnės komponentų dozės, nei reikėtų skiriant šių vaistų po vieną, todėl geriau toleruojamas gydymas; •    nedidelių hidrochlortiazido dozių (12,5 arba 25 mg/d.) nepageidaujamų metabolinių poveikių rizika daug mažesnė lyginant su 50 mg/d.; •    slopindami RAAS sistemos aktyvumą, AKF inhibitoriai sumažina kalio ir bikarbonatų praradimą, sukeliamą diuretikų, taigi stabdo nepageidaujamą diuretiko poveikį elektrolitų pusiausvyrai. Pastarųjų metų klinikiniai tyrimai parodė, kad AKF inhibitoriaus ir diuretiko deriniai ne tik veiksmingai mažina padidėjusį kraujospūdį, bet ir pasižymi organų taikinių, pirmiausia širdies ir inkstų, tausojančiu poveikiu. Įrodyta, kad gydymas AKF inhibitoriaus ir diuretiko deriniu reikšmingai stabdo diabetinės ir kitos etiologijos nefropatijos progresavimą.Zofenoprilis ir hidrochlortiazidas: savitumai ir galimybės Klinikinėje praktikoje vartojama zofenoprilio kalcio druska yra provaistas – organizme jis verčiamas farmakologiškai aktyvia medžiaga zofenoprilatu (druska). Zofenoprilio kalcio druska (zofenoprilis, Zofistar) yra labai lipofiliška AKF inhibitorius, pasižymintis ilgai trunkančia penetracija į audinius ir stabiliu miokardo AKF slopinimu. Tai suteikia zofenopriliui kliniškai reikšmingų antioksidacinių ir kardioprotekcinių savybių, kaip antai: savybę gerinti endotelio veiklą ir galimybę efektyviai jį panaudoti gydant ne tik hipertenziją, bet ir miokardo infarktą. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad zofenoprilis gerai toleruojamas ir naudingas pacientams, sergantiems ūminiu miokardo infarktu, širdies nepakankamumu, pirmine arterine hipertenzija. Šešių dvigubai aklų placebu kontroliuojamųjų kintamų dozių tyrimų, kuriuose dalyvavo apie 1600 pacientų, sirgusių lengva ar vidutinio sunkumo pirmine hipertenzija, duomenimis, 6–8 savaičių trukmės gydymas 30–60 mg/d. zofenopriliu reikšmingai labiau sumažino padidėjusį kraujospūdį lyginant su placebu.Dvylikos atsitiktinių imčių dvigubai aklų aktyviai kontroliuojamų palyginamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo apie 3200 pacientų, sirgusių lengva arba vidutinio sunkumo hipertenzija (diastolinis kraujospūdis 90–114 mm Hg), zofenoprilis taip pat veiksmingai sumažino padidėjusį kraujospūdį kaip atenololis, amlodipinas, hidrochlortiazidas, enalaprilis, lizinoprilis, losartanas ar kandesartanas [1 pav. = figure 1]. Lipofilinės zofenoprilio savybės farmakologiškai labai dera prie hidrochlortiazido, nes šis vaistas daro įtaką AKF inhibitorių plazmos ir audinių koncentracijai, kuri priklauso nuo konkretaus vartojamo AKF inhibitoriaus.Antai eksperimentiniai tyrimai su žiurkių miokardo infarkto modeliais parodė, kad hidrochlortiazidas padidino lipofiliško zofenoprilio koncentraciją širdies ir inkstų audiniuose, bet ne plazmoje. Skiriamas deriniu su hidrofilišku lizinopriliu hidrochlortiazidas padidino lizinoprilio koncentraciją plazmoje, bet ne organų taikinių audiniuose. Eksperimentiškai nustatyta, kad zofenoprilio ir hidrochlortiazido derinys pasižymi specifiniu inkstus tausojančiu poveikiu, kuris patikimai atsiskleidžia esant inkstų pažeidimui (nefropatijai). Daugėja klinikinių duomenų apie antioksidacinį ir kardioprotekcinį zofenoprilio poveikį.Fiksuotų dozių zofenoprilio ir hidrochlortiazido 30/12,5 mg deriniai, skirti vartoti vieną kartą per parą, užregistruoti keliose Europos Sąjungos šalyse lengvai arba vidutinio sunkumo hipertenzijai gydyti, jei monoterapija zofenopriliu arba hidrochlortiazidu nepakankamai veiksminga. Dabar atliekami didesnių zofenoprilio dozių (60 mg/d.) derinio su 12,5 mg/d. hidrochlortiazidu veiksmingumo tyrimai pacientams, sergantiems arterine hipertenzija ir turintiems mažiausiai tris papildomus ŠKL rizikos veiksnius iš šių: hiperglikemiją, hiperlipidemiją, nutukimą, šeiminę ankstyvų ŠKL anamnezę, rūkantiems. Tyrimai parodė, kad zofenoprilio ir hidrochlortiazido 30/12,5 mg/d. (Z/HCT 30/12,5 mg) derinys yra reikšmingai veiksmingesnis nei gydymas šiais vaistais pavieniui. Tyrimo, kuriame dalyvavo 600 pacientų, sergančių lengva arba vidutinio sunkumo hipertenzija, duomenimis, Z/HCT 30/12,5 mg derinys: •    veikė aktyviau antihipertenziškai nei zofenoprilis ar hidrochlortiazidas monoterapija; •    buvo veiksmingas ir tiems pacientams, kuriems zofenoprilio 30 mg monoterapija nebuvo efektyvi; •    buvo veiksmingesnis nei monoterapija zofenopriliu ir hidrochlortiazidu didelės ŠKL rizikos pacientams (sergantiems metaboliniu sindromu, cukriniu diabetu, aterogenine dislipidemija, lėtine inkstų liga ar turintiems kitų ŠKL riziką didinančių veiksnių).Optimalios dozės paieškos Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad antihipertenzinių vaistų deriniai, kuriuose yra 12,5 mg hidrochlortiazido, reikšmingai veiksmingesni už gydymą vienu antihipertenziniu vaistu. Vieno tyrimo duomenimis, skiriant Z/HCT 30/12,5 mg arba zofenoprilio ir hidrochlortiazido 60/12,5 mg vieną kartą per parą 12 savaičių, normalaus diastolinio kraujospūdžio pasiekta atitinkamai 57 ir 79 proc. pacientų.Dalis pacientų, kuriems diastolinis kraujospūdis normalizavosi arba sumažėjo > 10 mm Hg, lyginant su pradiniu (bet išliko 90 mm Hg arba didesnis), gydant zofenoprilio ir hidrochlortiazido deriniu, buvo atitinkamai 80 ir 93 proc. Siekiant nustatyti optimalias zofenoprilio ir hidrochlortiazido derinio dozes, atlikta keletas tyrimų, kuriuose pacientams, sergantiems lengva arba vidutinio sunkumo hipertenzija, buvo skiriama zofenoprilio 15, 30 arba 60 mg ir hidrochlortiazido 12,5 arba 25 mg vieną kartą per parą įvairiais deriniais. Tyrimas parodė, kad geriausios paros kraujospūdžio kontrolės pasiekta vartojant 30 arba 60 mg zofenoprilio ir 12,5 mg hidrochlortiazido vieną kartą per parą.Taip pat nustatyta, kad zofenoprilio ir hidrochlortiazido derinys užtikrina nuosaikią ir tolygią (homogenišką) kraujospūdžio kontrolę visą parą. Apibendrinus įvairių tyrimų rezultatus nustatyta, kad Z/HCT 30/12,5 mg derinys yra optimalus efektyvumo ir saugumo požiūriu, todėl vėlesniuose palyginamuosiuose tyrimuose buvo vartojama būtent ši derinio dozė.Palyginamieji tyrimai Dviejuose daugiacentriuose III fazės dvigubai akluose tyrimuose buvo vertintas Z/HCT 30/12,5 mg derinio veiksmingumas ir saugumas, lyginant su kiekvieno iš komponentų monoterapija. Viename šių tyrimų dalyvavo 463 pacientai, sergantys lengva arba vidutinio sunkumo hipertenzija (diastolinis kraujospūdis 95–110 mm Hg), kurie 12 savaičių buvo gydomi Z/HCT 30/12,5 mg deriniu arba pavieniui. Po 12 savaičių pacientų, kuriems kraujospūdis normalizavosi arba buvo teigiamas terapinis atsakas, buvo reikšmingai daugiau Z/HCT 30/12,5 mg vartojusiųjų grupėje, lyginant su pacientais, vartojusiais tik zofenoprilio. Antrame tyrime dalyvavo 369 pacientai, sergantys lengva arba vidutinio sunkumo hipertenzija, kuriems buvo neveiksmingas 4 savaites taikytas dvigubai aklas gydymas vien 30 mg/d. zofenopriliu (kraujospūdis išliko 130/80 mm Hg arba didesnis; arba atsakas į gydymą buvo nepakankamas: sistolinis kraujospūdis sumažėjo < 20, o diastolinis < 10 mm Hg).Šie pacientai 8 savaites buvo gydomi Z/HCT 30/12,5 mg deriniu arba tik zofenopriliu. Nustatyta, kad Z/HCT 30/12,5 mg derinys reikšmingai labiau sumažino kraujospūdį nei monoterapija zofenopriliu, taip pat Z/HCT 30/12,5 mg derinio grupėje reikšmingai dažniau pasiekta terapinio atsako nei zofenoprilio monoterapijos grupėje. Tęsiant gydymą dar 6 savaites, Z/HCT 30/12,5 mg derinio vartojusiems pacientams kraujospūdis toliau mažėjo, o zofenoprilio grupėje nebesikeitė (plato).Antihipertenzinis gydymas ir metabolinis sindromas Pacientui, sergančiam arterine hipertenzija ir metaboliniu sindromu, turėtų būti parenkamas toks gydymas, kuris ne tik nepablogintų, bet netgi pagerintų lipidų ir glikemijos apykaitą. Metabolinis sindromas 2–3 kartus didina mirtinų ir nemirtinų ŠKL komplikacijų riziką, lyginant su sveikais asmenimis. Esant dar ir cukriniam diabetui, ŠKL rizika padidėja 5 kartus.Tyrimai rodo, kad vienas geriausių pasirinkimų tokiems pacientams būtų AKF inhibitorius. Viena naujausių metaanalizių (12 atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamųjų tyrimų) parodė, kad gydant šiuos pacientus AKF inhibitoriumi naujų cukrinio diabeto atvejų suretėjo 27 proc. Įrodyta AKF inhibitorių nauda esant hipertenzijai, komplikuotai nutukimu arba dislipidemija. Turint omenyje ankstesniais tyrimais įrodytą AKF inhibitoriaus zofenoprilio naudą esant cukriniam diabetui ir miokardo infarktui, post hoc analizės metu buvo įvertintas zofenoprilio poveikis kitoms pacientų subgrupėms: sergantiesiems cukriniu diabetu, metaboliniu sindromu, aterogenine dislipidemija be akivaizdžių širdies ir kraujagyslių ligos požymių. Analizė parodė, kad: •    Z/HCT 30/12,5 mg fiksuotų dozių derinys vienodai efektyviai sumažino padidėjusį kraujospūdį pacientams, turintiems metabolinį sindromą ir jo neturintiems; •    nepriklausomai nuo metabolinio profilio Z/HCT 30/12,5 mg fiksuotų dozių derinys labiau sumažino padidėjusį kraujospūdį nei gydymas vien zofenopriliu 30 mg; •    Z/HCT 30/12,5 mg fiksuotų dozių derinio antihipertenzinis pranašumas, lyginant su monoterapija zofenopriliu 30 mg, buvo ryškesnis metabolinį sindromą turintiems asmenims, palyginti su pacientais, sirgusiais hipertenzija nesant metabolinio sindromo (esant metaboliniam sindromui, Z/HCT 30/12,5 mg derinys sistolinį kraujospūdį sumažino 9,8 mm Hg, o diastolinį – 4,4 mm Hg labiau nei monoterapija zofenopriliu 30 mg; nesant metabolinio sindromo – atitinkamai 3,5 ir 8,5 mm Hg) [2 pav. = figure 2]. Z/HCT 30/12,5 mg derinio pranašumas, lyginant su monoterapija, buvo nustatytas ir didžiausios ŠKL rizikos asmenims.Tai pasireiškė ir ryškesniu sistolinio kraujospūdžio sumažėjimu. Metabolinį sindromą turintys pacientai dažniau nei kiti serga gydymui atsparia hipertenzija, adekvačiai jų kraujospūdžio kontrolei dažniausiai reikia daugiau nei vieno antihipertenzinio vaisto. Įrodyta Z/HCT 30/12,5 mg derinio nauda pacientams, turintiems padidėjusią glikemiją nevalgius. Į šią grupę įeina asmenys, kuriems sutrikusi gliukozės tolerancija arba sergantys cukriniu diabetu – abi šio būklės dažnai būna susijusios su metaboliniu sindromu. Analizė parodė, kad 12 savaičių trukmės gydymas Z/HCT 30/12,5 mg deriniu labiau sumažino šių pacientų kraujospūdį, ypač sistolinį, nei monoterapija zofenopriliu 30 mg. Padidėjusi mažo tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija yra svarbus veiksnys, skatinantis aterosklerozės vystymąsi ir progresavimą. Kartu su šios lipidų frakcijos pagausėjimu neretai nustatomas padidėjęs trigliceridų ir sumažėjusi didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija. Šios trys lipidų frakcijos metaboliškai susijusios ir gali veikti aterogeniškai, bet skirtingu būdu.Saikingai padidėjęs trigliceridų kiekis, padidėjusi mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-Ch) koncentracija ir maža didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-Ch) koncentracija turi bendrą terminą – aterogeniškų lipoproteinų fenotipas.Aterogeniška dislipidemija vadinama lipidų triada: •    maža DTL-Ch koncentracija (< 40 mg/dl vyrams ir < 50 mg/dl moterims); •    padidėjusi MTL-Ch koncentracija (100 mg/dl arba daugiau); •    padidėjusi trigliceridų koncentracija (150 mg/dl arba daugiau). Post hoc analizės duomenimis, esant aterogeninei dislipidemijai, Z/HCT 30/12,5 mg derinys labiau sumažino padidėjusį kraujospūdį nei zofenoprilis 30 mg, o sistolinio kraujospūdžio sumažėjimo skirtumas tarp abiejų pacientų grupių buvo statistiškai reikšmingas.Taigi, esant metaboliniam sindromui ar didelei ŠKL rizikai, kada hipertenzijos kontrolė dažnai būna sunkesnė, Z/HCT 30/12,5 mg derinys efektyviau sumažino padidėjusį kraujospūdį nei monoterapija zofenopriliu 30 mg. Kita vertus, gydymą Z/HCT 30/12,5 mg ir zofenoprilį 30 mg pacientai toleravo panašiai vienodai gerai ir šių vaistų toleravimas nepriklausė nuo metabolinio paciento profilio.Inkstų disfunkcija Sergantiesiems arterine hipertenzija dažnai nustatomas inkstų veiklos sutrikimas. Moksliniai tyrimai rodo, kad inkstų disfunkcija esant hipertenzijai patikimai atspindi tikimybę kilti ŠKL komplikacijoms ateityje. Naujausios metaanalizės rodo, kad AKF inhibitoriai arba ARB patikimai gali sulėtinti inkstų disfunkcijos progresavimą, nes pasižymi inkstus tausojamuoju poveikiu.Remiantis šių tyrimų rezultatais, Europos AH diagnostikos ir gydymo gairėse nurodoma, kad sergantiesiems arterine hipertenzija rutiniškai turėtų būti atliekamas kreatinino klirenso įvertinimas siekiant nustatyti organų taikinių pažeidimo riziką. Gairėse taip pat nurodoma, kad AKF inhibitoriai ir ARB (sartanai), monoterapija arba deriniais su kitais vaistais, yra pasirinktiniai vaistai hipertenzijai ir inkstų ligai gydyti. Post hoc analizė parodė, kad: •    Z/HCT 30/12,5 mg derinys panašiai vienodai efektyviai sumažino padidėjusį kraujospūdį nepriklausomai nuo inkstų veiklos sutrikimo laipsnio; •    Z/HCT 30/12,5 mg derinys šiems pacientams hipotenziškai veikė aktyviau nei zofenoprilio 30 mg monoterapija, ypač esant lengvam ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimui (kreatinino klirensas atitinkamai 60–89 ir 30–59 ml/min.). Apibendrinant galime teigti, kad gydymas zofenopriliu arba zofenoprilio ir tiazidinio diuretiko deriniu efektyviai sumažina padidėjusį kraujospūdį esant hipertenzijai ir inkstų disfunkcijai.Gydymas esant širdies ir kraujagyslių ligų  rizikai Pacientai, turintys didelę ŠKL riziką, dažniau serga gydymui, ypač monoterapijai, atsparia hipertenzija. Pasiekti adekvačios kraujospūdžio kontrolės ir sumažinti ŠKL komplikacijų riziką jiems pavyksta tik vaistų deriniais.Post hoc analizė parodė, kad per 12 gydymo savaičių gydymas Z/HCT 30/12,5 mg deriniu, vertinant pagal sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimą, reikšmingai labiau sumažino ŠKL komplikacijų per ateinančius 10 metų riziką (Heart Score), lyginant su monoterapija zofenopriliu 30 mg (sumažėjo atitinkamai 1,9 ir 0,2 proc.), nors tyrimo pradžioje rizika abiejose grupėse statistiškai nesiskyrė (7 vs 9 proc.).Gydant Z/HCT 30/12,5 mg deriniu labiau sumažėjo didesnės ŠKL rizikos popgrupėse. Z/HCT 30/12,5 mg derinio pranašumas lyginant su monoterapija zofenopriliu 30 mg ŠKL rizikos sumažėjimo požiūriu išliko ir po 24 gydymo savaites. Taigi, Z/HCT 30/12,5 mg derinys labiau sumažino ŠKL riziką didesnės rizikos asmenims.Toleravimas Remiantis tyrimų, kuriuose dalyvavo per 60 pacientų, duomenimis, kaip ir kiti AKF inhibitoriai, Z/HCT 30/12,5 mg derinys dažniausiai sukėlė šių nepageidaujamų poveikių: galvos skausmą, svaigimą ir sausą kosulį. Šie nepageidaujami poveikiai dažniausiai buvo lengvi (64,3 proc. atvejų) arba vidutinio sunkumo ir nepriklausė nuo paciento amžiaus ar lyties.Apie juntamus nepageidaujamus poveikius pranešė 9,9 proc. Z/HCT 30/12,5 mg vartojusių pacientų, ir 61,9 proc. atvejų šie nepageidaujami poveikiai buvo patvirtinti kaip susiję su vaisto vartojimu. Įdomu tai, kad Z/HCT 30/12,5 mg derinys rečiau sukėlė nepageidaujamų poveikių (nė vieno registruoto atvejo) nei monoterapija zofenopriliu 30 mg/d. (3 proc.) ar Z60/HCT12,5 mg/d. (12 proc.). Gydymą Z/HCT 30/12,5 mg nutraukė tik 1,7 proc. pacientų. Dviejų palyginamųjų tyrimų duomenimis, Z/HCT 30/12,5 mg buvo taip pat gerai toleruojamas kaip monoterapija zofenopriliu 30 mg. Didesnis antihipertenzinis Z/HCT 30/12,5 mg efektyvumas nebuvo susijęs su didesniu tokių šalutinių poveikių, kaip refleksinė tachikardija, dažnumu.Gydymą Z/HCT 30/12,5 mg deriniu pacientai nutraukė netgi rečiau nei gydyti monoterapija zofenopriliu 30 mg (atitinkamai 6 ir 11 proc.). Atvejų be atsako dažnumas abiejose grupėse nesiskyrė (2 proc.). Gydymą dėl nepageidaujamų šalutinių poveikių nutraukė 4 proc. monoterapiją zofenopriliu 30 mg ir 2 proc. Z/HCT 30/12,5 mg derinį gavusių pacientų. Apibendrinus galima teigti, kad arterine hipertenzija sergantys pacientai Z/HCT 30/12,5 mg derinį toleravo taip pat gerai kaip ir monoterapiją zofenopriliu 30 mg. Gydymo toleravimas nepriklausė nuo metabolinio pacientų profilio.Išvados: •    Z/HCT 30/12,5 mg derinys pasižymi stipriu antihipertenziniu poveikiu; •    Z/HCT 30/12,5 mg derinys normalizuoja kraujospūdį didesnei daliai hipertenzija sergančių pacientų nei monoterapija zofenopriliu 30 mg; •    Z/HCT 30/12,5 mg efektyviai mažina kraujospūdį ir didelės ŠKL rizikos pacientams, t. y. tiems, kurių hipertenzijos gydymą reikėtų pradėti vaistų deriniu; •    Z/HCT 30/12,5 mg derinį sergantieji hipertenzija toleruoja taip pat gerai kaip monoterapiją zofenopriliu 30 mg, o toleravimas nepriklauso nuo pacientų metabolinio profilio; •    Z/HCT 30/12,5 mg derinys rekomenduotinas pirmiausia tiems pacientams, kuriems monoterapija zofenopriliu 30 mg neužtikrina geros kraujospūdžio kontrolės bei didelės ŠKL rizikos asmenims, kuriems reikalingas greitas ir intensyvus hipertenzijos gydymas. Dabar atliekami tyrimai, kuriais siekiama nustatyti Z/HCT 30/12,5 mg derinio poveikį kairiojo skilvelio masei, inkstų veiklai (mikroalbuminurijai), kraujagyslėms (miego arterijų intimos/medijos storiui ir plokštelių dydžiui), pirmiausia esant nepakankamai veiksmingai monoterapijai zofenopriliu 30 mg. Taip pat analizuojamos kitos organoprotekcinės Z/HCT 30/12,5 mg savybės.Pagal “Zofenopril Plus Hydrochlorthiazide Fixed Combination in the Treatment of Hypertension and Associated Clinical Conditions. Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 275-288, parengė gyd. J. Kastys