Afliberceptas: antros eilės metastazavusio kolorektalinio vėžio gydymo galimybė Lietuvoje

Įvadas

Storosios žarnos (gaubtinės ir tiesiosios žarnos) vėžys (SŽV), arba kolorektalinis vėžys, yra vienas dažniausių žmogaus piktybinių navikų ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse. Bendrojoje populiacijoje susir- gimo SVŽ rizika yra 5–6 proc. Kasmet nustatoma apie 600 tūkst. naujų šios lokalizacijos vėžio atvejų. JAV ir Vakarų Europoje SŽV yra antra pagal dažnį mirties nuo vėžio priežastis. Remiantis Nacionalinio vėžio institu- to duomenimis, Lietuvoje pastaraisiais metais stebimas nuoseklus sergamumo žarnyno vėžiu didėjimas, kasmet diagnozuojama apie 1 600 SŽV atvejų, per metus nuo jo miršta apie 1 tūkst. žmonių. Mūsų šalyje žarnyno vėžys užima trečią vietą tarp susirgimų visais navikais, o tarp mirčių nuo vėžio ši liga yra antra pagal dažnį mirties priežastis [1, 2].

Gydymas

Pastarąjį dešimtmetį kolorektalinio vėžio gydymas labai pasikeitė. Tam įtakos turėjo naujausių citotok- sinių preparatų ir biologinės terapijos prieinamumas. Atsiradus naujam gydymui, pasiektas ženkliai geres- nis SŽV sergančių pacientų išgyvenamumas, kurio vidurkis padidėjo nuo 5–6 mėnesių, taikant simptominį gydymą, iki 30 mėnesių, gydant šių vaistų deriniais. Perversmą gydant kolorektalinį vėžį padarė biologinė terapija. Biologinė, arba taikinių, terapija yra vienas naujausių ir sparčiai besivystančių gydymo metodų, selektyviai veikiantis subtiliausius vėžinio proceso mechanizmus ląstelių receptorių lygiu. Biologinės te- rapijos vystymuisi postūmį davė šiuolaikiniai mokslo pasiekimai, jais pagrįstos naujos technologijos. Įgyta gilių nuoseklių žinių apie sveikos ir vėžio ląstelės biologinius procesus, apie naviko formavimosi mode- lius. Remiantis šiomis žiniomis ir naudojant biotechnologijas, atsirado galimybė sukurti vaistus, kurie, veikdami tam tikrus receptorius, blokuoja įvairius navikinėse ląstelėse vykstančius procesus.

Vienas pagrindinių taikinių terapijos vaistų veikimo mechaniz- mų yra naviko angiogenezės slopinimas. SŽV gydyti yra keletas biologinės terapijos vaistų (kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus inhibitoriai, pvz., bevacizumabas, ir epidermio augimo faktoriaus inhibitoriai, pvz., cetuksimabas, panitumumabas, regorafenibas). Šių vaistų veiksmingumas yra įrodytas, jie dažnai skiriami, tačiau nemažėjant sergamumo ir mirtingu- mo nuo SŽV rodikliams ir siekiant pagerinti pacientų išgyvenamuo rezultatus, kuriami vis nauji preparatai. Afliberceptas – vienas naujausių taikinių terapijos preparatų, kurio veiksmingumas ir saugumas, gydant metastazavusį SŽV, yra įrodytas klinikiniais tyrimais.

Lietuvoje ilgą laiką paliatyviajam antros eilės metastazavusio kolorektalinio vėžio gydymui nebuvo kom- pensuojama biologinė terapija. Galime pasidžiaugti, kad šiais metais Lietuvos Respublikos sveikatos ap- saugos ministro įsakymu yra patvirtintas šio vaisto kompensavimas. Straipsnyje apžvelgsime aflibercepto farmakodinamines savybes, terapines indikacijas, mokslinių tyrimų duomenis, kuriais remiantis įrodytas preparato saugumas bei veiksmingumas.

Afliberceptas

Farmakodinaminės savybės Kraujagyslių endotelio augimo faktorius A ir B (angl. Vascular endothelial growth factor A and B – VE- GF-A, VEGF-B) ir placentos augimo faktorius (angl. Placental growth factor – PlGF) yra VEGF angiogeni- nių faktorių grupės nariai, kurie endotelio ląstelėse gali veikti kaip stiprų poveikį sukeliantys mitogeniniai, che- motaksiniai ir kraujagyslių laidumą veikiantys faktoriai.

VEGF-A veikia per dvi receptoriaus tirozino kinazes – VEGFR-1 ir VEGFR-2, kurių yra endotelių ląstelių pa- viršiuje, todėl sukeliamas per stiprus šių receptorių su- aktyvinimas gali sukelti patologinę neovaskuliarizaciją ir per didelį kraujagyslių pralaidumą. Afl iberceptas yra rekombinacinis sulietas baltymas, kurį sudaro žmogaus kraujagyslių endotelio augimo faktorius (angl. Vascular endothelial growth factor – VEGF), recepto- rių 1 ir 2 ekstraceliulinės srities VEGF dalis, sulieta su žmo- gaus IgG1 Fc dalimi. Jis jungiasi prie VEGFA ir VEGF-B ir taip blokuoja VEGF receptorių aktyvinimą, endotelio ląstelių proliferaciją, todėl slopinamas naujų kraujagyslių, naviko audinius aprūpinančių deguonimi ir maistinėmis medžiagomis, augimas [3]. Indikacijos Pagal vaistinio preparato indikaciją, afl iberceptas skiriamas su irino- tekano / 5-fl uorouracilo (5-FU) / folino rūgšties (FOLFIRI) chemoterapija rezistentiškam arba progresavusiam po gydymo, kuriame vienas iš vartotų vaistinių prepa- ratų buvo oksaliplatina, metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui gydyti suaugusiems pacientams [3].

Klinikinių tyrimų duomenys

Afl ibercepto veiksmingumas ir saugumas analizuotas atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo tyrimo VELOUR, kuria- me dalyvavo metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sirgę ir anksčiau oksaliplatina paremta chemoterapija su bevacizumabu arba be jo gydyti pacientai, metu. Iš viso 1 226 pacientai buvo suskirstyti į atsitiktines imtis (santykiu 1:1). Pirmai grupei (N=612) taikytas gydymas afl ibercep- to / FOLFIRI schemos deriniu (afl ibercepto dozė – 4 mg/kg kūno svorio, vaistas buvo infuzuojamas 1 dieną į veną per 1 val.), antra buvo kontrolinė grupė (N=614), kuri gydyta placebo / FOLFIRI schema. Buvo taikomas įprastinis FOL- FIRI chemoterapijos režimas: 1 dieną tuo pačiu metu per 90 min. į veną infuzuojama 180 mg/m2 irinotekano dozė, per 2 val. – 400 mg/m² folino rūgšties dozė, po to į veną sušvirkščiama 400 mg/m² smūginė 5-FU dozė ir 46 val. nuolatinės infuzijos būdu infuzuojama 2 400 mg/m² 5-FU dozė.

Abiejose grupėse gydymo ciklai buvo kartojami kas 2 savaites. Pacientai buvo gydomi iki ligos progresavimo ar nepriimtino toksinio poveikio pasireiškimo. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo bendrasis išgyvenamumas. Iš 1 226 į atsitiktines imtis suskirstytų pacientų, kurių metastazavu- si / progresavusi liga jau buvo gydyta oksaliplatina paremta chemoterapija, 89,4 proc. ir 90,2 proc. buvo gydomi naudo- jant atitinkamai placebo / FOLFIRI ir afl ibercept / FOLFI- RI schemą. Apie 10 proc. pacientų (10,4 proc. ir 9,8 proc., gydytų naudojant atitinkamai placebo / FOLFIRI ir afl iber- cepto / FOLFIRI schemą) anksčiau buvo skirta oksaliplatina paremta adjuvantinė chemoterapija ir ligos progresavimas pasireiškė adjuvantinės chemoterapijos metu ar per 6 mė- nesius po jos pabaigos.

Oksaliplatina paremtos chemotera- pijos metu 373 pacientai (30,4 proc.) kartu vartojo ir beva- cizumabą. Ilgesnis bendrojo išgyvenamumo rodiklis buvo pasiektas afl ibercepto / FOLFIRI grupėje, palyginti su pla- cebo / FOLFIRI grupe (atitinkamai 13,5 mėnesių, palyginti su 12,06 mėnesių (p<0,0032). Be to, afl ibercepto / FOL- FIRI grupėje stebėtas ilgesnis laikas iki ligos progresavimo – 6,9 mėnesiai, atitinkamai lyginant su 4,67 mėnesio placebo / FOLFIRI grupe (p<0,0001). Taip pat gydymo atsakas procentiškai buvo didesnis afl ibercepto / FOLFIRI grupėje (19,8 proc.,), palyginti su placebo / FOLFIRI grupe (11 proc., p<0,001). Bendri gydymo veiksmingumo, naudo- jant afl ibercepto / FOLFIRI ir placebo / FOLFIRI schemą, rezultatai apibendrinti 1 pav. ir 1 lentelėje [4, 5].

Vaisto saugumas ir gyvenimo kokybė

Afl ibercepto / FOLFIRI grupėje, palyginti su placebo / FOLFIRI grupe, stebėtas gerokai didesnis nepagei- daujamų reiškinių, susijusių su virškinimo trakto simptomais, dažnis. 3–4 laipsnio diarėja atitinkamai stebėta 83,4 proc. vs. 62,5 proc. Kitos dažniausios nepageidauja- mos reakcijos (bet kokio laipsnio), kurių rodikliai taip la- bai nesiskyrė afl ibercepto / FOLFIRI grupėje, palyginti su placebo / FOLFIRI grupe, buvo hematologinio toksiškumo reiškiniai (leukopenija, neutropenija, trombocitopenija), laboratorinių rodiklių pokyčiai kraujo serume ar šlapime (proteinurija, aspartataminotransferazės (AST), alanina- minotransferazės (ALT) aktyvumo bei kreatinino kiekio serume padidėjimas), kiti reiškiniai (stomatitas, nuovargis, hipertenzija, kūno svorio sumažėjimas, apetito sumažėjimas, pilvo ir galvos skausmai). Dauguma nepageidaujamų reiškinių yra specifi ški VEGF inhibitorių klasei, todėl yra reiškinius ir jų kontrolę su bendrojo išgyvenamumo (BI) bei išgyvenamumo be ligos progresavimo (IBLP) laiku, galime teigti, jog gydymas afl ibercepto / FOLFIRI schema yra gerokai efektyvesnis nei gydymas placebo / FOLFIRI schema ir nepablogina pacientų gyvenimo kokybės [5]. Vaisto nepageidaujami reiškiniai apibendrinti 2 lentelėje.

Išvados

Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, matome, kad afl iberceptas derinyje su FOLFIRI chemoterapi- ja labai pagerina pacientų, sergančių metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu BI, IBLP ir gydymo atsako rodiklius, palyginti su placebo / FOLFIRI chemoterapija, kai ši buvo skirta po ligos progresavimo, kurios gydymui vienas vartotų vaistinių preparatų buvo oksaliplatina. Be to, afl ibercepto sukelti nepageidaujami reiškiniai yra gerai žinomi ir kontroliuojami, dėl to nepabloginama pacientų gyvenimo kokybė. Taigi belieka pasidžiaugti, kad Lietuvoje pacientams, sergantiems metastazavusiu SŽV, bus skiriamas naujausias efekty- vus antros eilės gydymas afl ibercepto ir FOLFIRI che- moterapijos deriniu.

Žurnalo INTERNISTAS priedas ONKOLOGIJA, 2016 / 2 (19)