Ar yra ryšys tarp benzodiazepinų vartojimo ir vėžio?
Įvadas
Nuo 1959 metų, kai buvo pradėtas vartoti chlordiazepoksidas, benzodiazepinai (BZD) tapo plačiai žinomi ir išrašomi šimtams milijonų žmonių. Dėl aukšto terapinio indekso, galimybės panaudoti flumazenilį kaip antagonistą perdozavus BZD, greito poveikio ši vaistų klasė tapo sunkiai pakeičiama kasdienėje medicinos praktikoje. Priklausomai nuo šalies, BZD vartojimo dažnis svyruoja nuo 10 iki 40 proc. tarp vyresnio amžiaus žmonių. BZD rutiniškai skiriami esant miego, nerimo sutrikimams bei deriniuose su kitais psichotropiniais medikamentais (1).
Tačiau gana greitai po BZD pasirodymo atsirado pranešimų apie jų sukeliamą priklausomybę bei pavienių pranešimų apie galimą BZD ryšį su onkologinėmis ligomis. Buvo analizuoti konkrečių BZD ryšiai su onkologinės ligos išsivystymu, panaudojant medicininių duomenų bazes. Pateikdami išvadas tyrėjai BZD suskirstė į dvi grupes – „saugius“ ir „nesaugius“. „Saugių“ grupei priskirti medazepamas, diazepamas, chlordiazepoksidas, nitrazepamas, oksazepamas. Klonazepamas, bromazepamas, alprazolamas, lorazepamas, zopiklonas, zolpidemas buvo įvardyti kaip „nesaugūs“, t. y. susiję su didesne vėžio rizika. Taigi šiame straipsnyje trumpai apžvelgiami prieštaringi mokslinių tyrimų rezultatai apie BZD indukuotą kancerogenezę.
Tyrimai, kuriuose nustatyta BZD įtaka vėžio išsivystymui
Panaudojant 1996–2000 metų Taivano nacionalinio sveikatos draudimo duomenų registro bazėje esančius duomenis vykdytas tyrimas, kurio tikslas buvo nustatyti galimus ryšius tarp BZD vartojimo ir vėžio rizikos. Buvo sudarytos dvi viena kitą pagal amžių ir lytį atitinkančios grupės: tiriamoji grupė (59 647 pacientai, amžiaus vidurkis 47,9 metų), kurios nariai vartojo BZD, ir kontrolinė grupė (59 592, vidutinis amžius 46,4 metų), kurios nariai nevartojo BZD. Kiekvienas tyrimo dalyvis stebėtas tol, kol nustatyta vėžio diagnozė arba tiriamasis iškrito iš tyrimo dėl duomenų trūkumo ar mirties. Atlikę statistinius skaičiavimus tyrėjai nustatė, kad BZD vartojusiųjų grupėje bendra vėžio rizika buvo 19 proc. didesnė nei kontrolinėje grupėje (3).
Kitame tyrime analizuoti konkrečių BZD ryšiai su onkologinės ligos išsivystymu. Tam naudota medicininių duomenų bazė. Pateikdami išvadas tyrėjai BZD suskirstė į 2 grupes – „saugius“ ir „nesaugius“. „Saugių“ grupei priskirti medazepamas, diazepamas, chlordiazepoksidas, nitrazepamas, oksazepamas. Klonazepamas, bromazepamas, alprazolamas, lorazepamas, zopiklonas, zolpidemas buvo įvardyti kaip „nesaugūs“, t. y. susiję su didesne vėžio rizika. Daugiau informacijos apie saugius ir nesaugius BZD pateikiama 1 lentelėje. Be to, pastebėtas dėsningumas tarp BZD vartojimo ir tam tikrų lokalizacijų vėžio, palyginti su BZD nevartojančiais: smegenų navikų pasitaikė 98 proc., storosios žarnos vėžio – 25 proc., plaučių vėžio – 10 proc. dažniau. Taip pat atkreiptas dėmesys į tai, kad ilgalaikis BZD vartojimas gali didinti onkologinės ligos riziką. BZD vartojimo ir laiko ryšys grafiškai pavaizduotas 1 pav. (2).
Kitos taip pat Taivane vykdytos mokslinės studijos tikslas buvo įvertinti ryšius tarp BZD vartojimo ir smegenų vėžio rizikos. Tyrimui panaudota 2000–2009 metais Nacionaliniame medicininių duomenų registre sukaupta informacija. Rasta, kad tarp BZD vartojusių asmenų smegenų vėžys pasitaikė 3,33 kartų dažniau nei tarp nevartojusių. Daugiau vėžio atvejų aptikta 50–59 metų žmonių grupėje. Tiriant dozės įtaką rasta, kad didesnė nei 36 mg metinė dozė labai padidina naviko riziką tiems pacientams, kurie skundžiasi nerimu (4).
Kelios studijos tyrė nebenzodiazepininių migdomųjų vartojimo ryšį su vėžiu. Vieni autoriai nurodo, kad vartojant hipnotikus vėžio tikimybė didesnė 35 proc (5). Šią nuomonę palaiko ir kai kurie kiti autoriai, nurodantys, kad didelės zolpidemo dozės (daugiau nei 300 mg per metus) padidina vėžio riziką 2,38 karto. Zolpidemo ryšys su tam tikros lokalizacijos vėžio išsivystymu pateikiamas 2 lentelėje (6).
Danijos tyrimas: BZD neturi įtakos onkologinių ligų rizikai
Paskelbus anksčiau minėto tyrimo rezultatus, kad BZD net 35 proc. padidina vėžio išsivystymo riziką, Danijoje atliktas kitas tyrimas, taikant panašią metodologiją. Šio tyrimo rezultatai pateikė visai kitokią išvadą – ilgalaikis BZD vartojimas ar vartojimas didelėmis dozėmis nėra susijęs su vėžio išsivystymu. Išimtį sudarė tie atvejai, kai buvo kitų veiksnių, pasižyminčių kancerogeniniu poveikiu, pavyzdžiui, rūkymas (7). Tiriamosios ir kontrolinės grupės palyginimai pateikiami 3 lentelėje.
Periferinio tipo BZD receptorių reikšmė
Periferinio tipo BZD receptorius (angl. peripheral-type benzodiazepine receptor – PBR) – tai 18 kDa baltymas, kurio gausu steroidinius hormonus sintezuojančiuose audiniuose (gonados, antinksčiai, placenta ir smegenys). PBR buvo identifikuotas dėl gebėjimo sujungti diazepamą periferiniuose audiniuose, nepaveikiant centrinių BZD receptorių (8). PBR dar vadinamas pernešimo baltymu (angl. translocator protein), nes lokalizuojasi išorinėje mitochondrijų membranoje ir yra vienas svarbiausių cholesterolio pernešėjų į mitochondrijos vidų. Taigi PBR yra reikšmingas cholesterolio sintezėje (9).
PBR disreguliacija yra susijusi su padidėjusia vėžinių ląstelių proliferacija. Pavyzdžiui, vienoje studijoje tirta PBR įtaka žmogaus krūties vėžio ląstelėms. Laboratorijos sąlygomis buvo išskirtos 2 ląstelių kultūros – neagresyvi MCF-7 ląstelių linija, pasižyminti labai žemu PBR raiškos lygmeniu, ir labai agresyvi MDA-MB-231 ląstelių linija, turinti daug didesnį PBR raiškos lygmenį. Tyrimais nustatyta, kad PBR tiesiogiai dalyvauja žmogaus krūties vėžio ląstelių išlikimo ir augimo cikle (8).
Hipotezės, bandančios paaiškinti BZD įtaką kancerogenezei
Prielaidos, galinčios paaiškinti, kaip BZD susiję su onkologinių ligų rizika:
● yra didesnė tikimybė, kad besiskundžiantiems nerimo ir miego sutrikimais bus atliktas neurovizualinis tyrimas ir atsitiktinai aptinkamas jau esantis navikas;
● lėtai augantys gerybiniai navikai dažnai pasireiškia galvos svaigimo priepuoliais, miego sutrikimais ir kitomis būklėmis, kurioms gydyti skiriama BZD. Tokiu atveju BZD tiesiog „maskuoja“ nediagnozuoto naviko simptomus;
● BZD padidina gama aminosviesto rūgšties neurotransimisiją, veikdami per GABA chloro jonų kanalus. GABA yra ne tik neurotransmiteris, bet ir turi įtakos ląstelių augimui bei diferenciacijai. Taigi tai gali būti susiję su navikų augimu veikiant per receptorius (4).
Apibendrinimas
Pastaruoju metu diskutuojama apie galimas BZD vartojimo ir padidėjusios vėžio rizikos sąsajas. Kol kas negalima vienareikšmiškai patvirtinti arba paneigti BZD ir hipnotikų įtakos onkologinių ligų vystymuisi. Autoriai, aprašydami studijų trūkumus, mini, kad nebuvo išsamiai įvertinti kiti rizikos veiksniai, tokie kaip rūkymas, paveldimumas, persirgtos ligos, kurie turi įtakos tam tikrų onkologinių ligų vystymuisi. Be to, BZD yra vieni iš plačiausiai vartojamų medikamentų, kuriuos, staiga uždraudus vartoti kaip skatinančius kancerogenezę, kiltų labai daug medicininių ir etinių problemų.
Logiška, kad dažnai pirmieji onkologinių ligų simptomai būna bendri, nespecifiniai skundai, tokie kaip nerimas, nemiga, irzlumas ir pan. Tokiais atvejais pirmo pasirinkimo medikamentas yra vienoks ar kitoks BZD. Todėl BZD vartojančiam pacientui diagnozavus naviką neįmanoma tvirtai teigti, kad BZD kaip nors paskatino šį procesą.
PBR – ateities tyrimų taikinys, kadangi jų vaidmuo nėra visai aiškus. Akivaizdu, kad šie receptoriai vienaip ar kitaip yra svarbūs ląstelės dalijimosi, augimo cikluose. Šių molekulinių mechanizmų nustatymas gali suteikti naują kryptį gydant onkologines ligas.
Taigi BZD ryšys su onkologinėmis ligomis – nuodugnių ir ilgalaikių tyrimų reikalaujanti sritis, turėsianti įtakos kasdienei klinikinei praktikai. Gydytojui svarbu žinoti, kad kai kurie BZD gali didinti onkologinių ligų riziką, ypač esant gretutinėms ligoms ar rizikos veiksniams, kurių kancerogeninis poveikis jau yra įrodytas.
Šaltinis: "Interistas", 2016m.
