Arterinio kraujo spaudimo korekcija visą parą – ar būtina ir ar įmanoma?

Parengta pagal dr. Sigitos Glaveckaitės pranešimą Kraujo spaudimo korekcija visą parą – ar būtina ir ar įmanoma?

Įvadas

Arterinė hipertenzija (AH) yra didelė visuome­nės sveikatos problema, kurios paplitimas suaugu­siųjų populiacijoje siekia 35–40 proc. (1). Priežas­tys, dėl kurių didėja serga­mumas AH, yra įvairios – tai ir nutukimo epidemija, ir ilgėjanti gyvenimo trukmė, ir didelis suvartojamos druskos kiekis, ir mažas fizinis aktyvumas, ir paplitęs nikotino, alkoholio vartojimas (2–4). AH yra didysis ser­gamumo širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirštamumo nuo jų rizikos veiksnys – ši arterinio kraujo spaudimo (AKS) ir prognozės priklausomybė stebima visose po­puliacijose, visose amžiaus grupėse, yra stipri ir nuola­tinė. Šiandien neabejojama AKS korekcijos svarba, nes bet kokio galimo AKS mažinančių vaistų nepageidauja­mo poveikio rizika daug mažesnė nei nekoreguoto AKS įtaka sergamumui bei mirštamumui. 2002 metais atlikta didelė metaanalizė, kurioje išnagrinėtas 61 klinikinis ty­rimas, arba 1 mln. suaugusių žmonių, parodė, kad abso­liuti mirštamumo nuo koronarinės širdies ligos (KŠL) ir kitų kraujagyslinių komplikacijų bei insulto rizika auga didėjant paciento amžiui ir jo AKS (5). Be to, pastaroji analizė parodė, kad ilgalaikis įprastinio sistolinio krau­jo spaudimo sumažinimas 2 mm Hg lemia reikšmingą 7 proc. mirštamumo nuo insulto sumažėjimą ir 10 proc. mirštamumo nuo KŠL ir kitų kraujagyslinių komplika­cijų sumažėjimą (5).

Pirminės (esencialinės) hipertenzijos išsivystymą skatina padidėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris, simpati­nės nervų sistemos hiperaktyvumas, padidėjęs periferi­nių kraujagyslių pasipriešinimas, renino, angiotenzino ir aldesterono sistemos (RAAS) aktyvumo padidėjimas, kt. Daugelio pacientų didelį AKS lemia ne vienas, bet keli veiksniai, todėl gydymas vienu vaistu retai būna veiksmingas, o iki 70 proc. pacientų prireikia gydymo vaistų deriniu (6, 7). Nustatyta, kad AH gydymas 2 skir­tingų klasių vaistų deriniu gali būti veiksmingesnis, nei vieno vaisto dozės didinimas (2, 8), nes derinyje esantys vaistai neretai pasižymi fiziologine bei farmakologine sinergija, o tai lemia ne tik tikslinių AKS verčių pasie­kimą didesniam skaičiui pacientų, bet ir mažesnį skai­čių nepageidaujamų poveikių (2). Net ir gydant 2 vais­tų deriniu, apie pusei ligonių nepavyksta pasiekti tiksli­nių AKS verčių, todėl tenka derinti 3 ar daugiau antihi­pertenzinių vaistų (7).

Neseniai vykusioje konferencijoje dr. Sigita Gla­veckaitė pranešime Kraujo spaudimo korekcija visą parą – ar būtina ir ar įmanoma? apibrėžė paros krau­jo spaudimo stebėsenos svarbą bei gydymo vaistų de­riniais privalumus. Apie tai plačiau šiame straipsnyje.

 AKS paros stebėsenos nauda

Šiandien AKS matuojame 3 skirtingais būdais – na­muose matuojame momentinį AKS, gydytojo kabinete matuojame momentinį AKS ir atliekame ambulatorinį 24 val. AKS stebėjimą. Nuolat keliamas klausimas, kokiu būdu pamatuotas AKS geriausiai atspindi konkretaus pa­ciento širdies ir kraujagyslių ligų riziką. 16 metų trukmės tyrimas parodė, kad paros kraujo spaudimas yra geresnis prognostinis širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizikos rodiklis, nei gydytojo kabinete (p=0,001) ar namuose ma­tuojamas kraujo spaudimas (p<0,001) (9). Nors 24 val. AKS stebėjimas yra brangesnis metodas, nei gydytojo kabinete ar namuose matuojamas momentinis AKS, ta­čiau šio metodo teikiama nauda stipriai atsveria jo kainą.

Paros AKS stebėjimas pasižymi daugybę pri­valumų. Šiuo metodu galima įvertinti tiek sis­tolinio, tiek ir diastolinio kraujo spaudimo bei širdies susitraukimų dažnio (ŠSD) kitimą per parą, patikimai įvertinti gydymo efektyvumą, nustatyti naktinę, baltojo chalato bei paslėptą AH ir tiksliausiai diagnozuoti atsparią gydy­mui AH. 1 lentelėje nurodytos 24 val. AKS stebėsenos indikacijos (10). Jau minėtas Nii­ranen ir bendraautorių tyrimas parodė, kad ge­riausias prognostinis širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnys yra nakties kraujo spaudimas, kuris nustatomas stebint AKS per parą (9). Ver­tinant paros AKS stebėjimo rezultatus, reko­menduojama remtis ne paros AKS vidurkiu, o įvertinti tiek nakties AKS, tiek ir dienos AKS vidurkius (10). Taip pat reikia nepamiršti, kad, priklausomai nuo AKS mata­vimo būdo, yra nustatytos skirtingos AH apibrėžiančios slenkstinės vertės (2 lentelė) (2, 10).

Pranešime dr. S. Glaveckaitė pažymėjo, kad yra su­kaupta nemažai duomenų, įrodančių natūralų cirkadinį AKS ritmą (11, 12). Nustatyta, kad vyrų kraujo spaudi­mas per parą yra didesnis nei moterų (p<0,05) (11, 12). AKS greitai kyla 6–9 val. ryto. Dieną fiksuojami 2 krau­jospūdžio pikai – 2 val. po pabudimo ir praėjus 12 val. po pabudimo. Mažiausias AKS būna 3 val. ryto. Naktį AKS turi sumažėti mažiausiai 10 proc. Pagal naktinio AKS pobūdį skiriamos 4 pacientų grupės: 1) vadinamieji diperiai (angl. dipper), kuriems sis­tolinis ir diastolinis AKS sumažėja 10–20 proc., palyginti su dienos AKS atitinkamomis vertėmis (1 pav.); 2) minimalūs diperiai, kuriems naktį sistolinis ir / ar diastolinis AKS sumažėja 1–10 proc. (toks kitimas susijęs su padidėjusia širdies ir kraujagyslių ligų rizika); 3) ne diperiai (angl. non-dipper) ir raizeriai (angl. riser), kuriems sistolinis ir / ar diastolinis AKS ne­sumažėja ar net padidėja nakties metu (toks kitimas taip pat susijęs su padidėjusia širdies ir kraujagyslių ligų rizika); 4) ekstremalūs diperiai, kuriems naktį sistolinis ir / ar diastolinis AKS sumažėja >20 proc. (dėl tokio AKS kitimo įtakos širdies ir kraujagyslių ligų rizikai tebe­siginčijama) (10).

Normotenziniai pacientai, kurie turi diperiai) atspindi paradoksą, nes jų AKS dieną lyg ir normalus, tačiau širdies ir krau­jagyslių rizika yra padidėjusi. Pacientai, sergantys pa­slėpta hipertenzija, turi 2 kartus didesnę širdies ir krau­jagyslių ligų riziką negu normalų AKS turintys pacien­tai, nes įprastai lieka nediagnozuoti ir negydomi (2). Jų širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizika yra panaši kaip sergančiųjų nuolatine AH.

Apibendrindama dr. S. Glaveckaitė paros kraujo spaudimo stebėseną įvertino kaip tiksliausią, prognos­tiškai reikšmingiausią ir šiuo metu rekomenduojamą kraujo spaudimo matavimo metodą tiek diagnozuojant AH specifinėse pacientų grupėse, tiek vertinant jau ži­nomos AH gydymo efektyvumą (1 lentelė).

AH gydymo pasirinkimas specifinėse pacientų grupėse

AKFI nauda didelės rizikos pacientams

Dr. S. Glaveckaitė pranešime pabrėžė, kad tiek Europos kardiologų draugijos (EKD), tiek ir Ame­rikos 8-ojo jungtinio nacionalinio komiteto (JNC 8) AH gydymo gairės angiotenziną konvertuojančio fer­mento inhibitorius (AKFI) ar angiotenzino receptorių blokatorius (ARB) (jei pacientas netoleruoja AKFI) vertina kaip vienus pirmojo pasirinkimo vaistų AH gydyti (2, 13). Per pastaruosius 10 metų atlikta ir pa­skelbta daugybė tyrimų ir metaanalizių, kuriose ly­ginti AKFI ir ARB. Į daugiau kaip 108 tūkst. pacien­tų gydymą apibendrinusią metaanalizę įtraukti didelę širdies ir kraujagyslių riziką turintys, bet širdies nepa­kankamumu nesergantys pacientai. Vertinta šių paci­entų širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizika priklau­somai nuo skirto gydymo AKFI ar ARB (14). Meta­analizė parodė, kad abi vaistų klasės sumažina širdies ir kraujagyslių ligų riziką, tačiau, vertinant miokardo infarkto riziką, statistiškai reikšmingai ją sumažina tik AKFI (–19,9 proc., p<0,001), iš kurių ypač išsiskiria perindoprilis (–27,6 proc., p=0,001), o ARB gydomų pacientų grupėje statistiškai reikšmingo miokardo in­farkto rizikos sumažėjimo nestebėta (14). Dr. S. Gla­veckaitė pacitavo prof. Roberto Ferrari (buvusį EKD prezidentą), kad nebėra abejonių: nors abi vaistų kla­sės mažina kraujo spaudimą, tačiau AKFI geriau nei ARB mažina širdies ir kraujagyslių įvykių riziką ir ben­drąjį mirštamumą.

Kitoje cukriniu diabetu ir AH sergančių pacientų metaanalizėje (daugiau nei 55 tūkst. pacientų) taip pat nustatyta, kad AKFI statistiškai reikšmingai sumažina tokių pacientų mirštamumą nuo širdies ir kraujagys­lių ligų, širdies ir kraujagyslių įvykių riziką ir miokar­do infarkto dažnį, o gydymas ARB nebuvo susijęs su reikšmingu minėtų rodiklių sumažėjimu (15). Tai pa­grindžia įsitikinimą, kad gydymui AKFI turi būti tei­kiama pirmenybė, nes ši vaistų klasė ne tik pasižymi puikia AKS korekcija, bet ir apsaugo pacientą nuo ga­limų širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijų. Jei ski­riant AKFI nėra pasiekiama tikslinė AKS vertė, kaip šiam maksimalia perindoprilio 10 mg doze gydomam pacientui (2 pav.), skiriamas 2 vaistų derinys. Didžio­sios Britanijos NICE gairės rekomenduoja jaunesniems nei 55 metų pacientams skirti AKFI ir kalcio kanalų blokatoriaus (KKB) derinį (16). Remiantis gairėmis (2) ir kasdiene klinikine praktika, fiksuotų dozių de­riniai supaprastina gydymo schemą ir leidžia greičiau pasiekti tikslinį kraujospūdį didesniam skaičiui paci­entų bei pagerina pacientų gydymo režimo laikymą­si. Derinyje esantys vaistai dažnai veikia sinergiškai ir rečiau sukelia nepageidaujamų reakcijų nei kiekvienas vaistas atskirai (2).

Vyresnio amžiaus žmonių AH gydymas

Pranešime dr. DS. Glaveckaitė atkreipė dėmesį į vy­resnio amžiaus pacientų AH gydymo ypatumus. Aki­vaizdu, kad bėgant metams arterijos standėja ir neretai vystosi izoliuota sistolinė hipertenzija (3 pav.), susijusi su padidėjusia insulto rizika. RASS inhibitoriai veikia didžiąsias arterijas, o jos vyresniems pacientams yra standžios ir iš esmės nebesugeba dilatuoti. KKB ir in­dapamidas efektyviai bei sinergistiškai dilatuoja mikro­cirkuliaciją ir sumažina sistolinį kraujo spaudimą, todėl pastarieji vaistai labai tinka vyresnio amžiaus izoliuota sistoline hipertenzija sergantiems pacientams. EKD AH gydymo gairėse nurodoma, kad vyresnio amžiaus paci­entams gali būti skiriami visų klasių antihipertenziniai vaistai, tačiau diuretiko ir KKB derinys turėtų būti pir­mo pasirinkimo sergantiems izoliuota sistoline AH (2). Placebu kontroliuojamuose tyrimuose įrodyta, kad tia­zidiniai diuretikai ir KKB, palyginti su beta adrenoblo­katoriais ar AKFI, labiau sumažina insulto riziką (17). O tai itin svarbu gydant vyresnio amžiaus pacientus, ku­riems insulto rizika yra itin didelė ir net gerokai viršija miokardo infarkto riziką (18).

Nuolat netyla diskusijos, kurį diuretiką pasirinkti? Indapamidas priskiriamas į tiazidinius panašių diure­tikų grupei (kartu su chlortalidonu) ir jo kraujo spau­dimą mažinantis poveikis pasireiškia 2 būdais – maži­nant volemiją per inkstus ir plečiant kraujagysles per prostaglandinų ir azoto oksido (NO) sintezės padidė­jimą. Tiazidiniai diuretikai (pvz., hidrochlorotiazidas (HCTZ)) mažina kraujospūdį tik dėl volemiją mažinan­čio (natriurezinio) poveikio. Indapamido veikimo tru­kmė yra 24 val., o HCTZ – 6–9 val. Taip pat šie diure­tikai tarpusavyje skiriasi poveikiu kalio koncentracijai kraujo plazmoje – HCTZ mažina kalio koncentraciją kraujyje (p=0,05), o indapamido poveikis kalio kon­centracijai kraujo plazmoje yra minimalus (19). 2015 metais paskelbtoje didelės apimties metaanalizėje, ku­rioje lygintas į tiazidus panašių ir tiazidinių diuretikų (HCTZ, chlorotiazido ir bendrofluazido) kardioprotek­cinis poveikis (20), nustatyta, kad į tiazidus panašūs diuretikai (tarp jų ir indapamidas) daug stipriau ir sta­tistiškai reikšmingai sumažina širdies ir kraujagyslių komplikacijų, širdies nepakankamumo ir insulto rizi­ką (atitinkamai 22 proc. (p<0,001), 43 proc. (p<0,001) ir 18 proc. (p<0,016)).

Lietuvoje registruotas vienintelis fiksuotų dozių diure­tiko ir KKB derinys – Natrixam® (indapamidas SR 1,5 mg ir amlodipinas 5 arba 10 mg). Dėl sinerginio poveikio šis derinys ypač veiksmingai mažina sistolinį kraujospūdį (4 pav.) (21). Natrixam® tabletė yra unikali – sudaryta iš 2 sluoksnių. Vienas jų yra amlodipino, kitas indapamino SR su hidrofiline matrica, dėl kurios indapamido atsipa­laidavimas yra lėtas ir tolygus. Taip net 62 proc. sumažė­ja hipokalemijos rizika, o indapamidas veikia net 32 val. Kadangi amlodipinas taip pat yra ilgai veikiantis vaistas (iki 48 val.), Natrixam® skiriamas 1 k./d. Net jei vyresnio amžiaus pacientas pamirštų išgerti Natrixam® tabletę, jam nebūtų didelio kraujospūdžio pakilimo tą dieną dėl ilgo abiejų vaistų, esančių derinyje, veikimo.

Gydymui atspari AH

Pranešime dr. S. Glaveckaitė pateikė pacientės, sergančios gydymui atsparia AH, 24 val. AKS ste­bėsenos kreivę (5 pav.). Gydymui atspari hipertenzi­ja diagnozuojama tuomet, kai tikslinis kraujospūdis (<140/90 mm Hg) nėra pasiekiamas skiriant 3 skirtin­gų klasių vaistus nuo hipertenzijos optimaliomis (mak­simaliai toleruojamomis) dozėmis, kai vienas tų vaistų yra diuretikas (2). Žinoma, reikia nepamiršti ir pseudo­rezistencijos, kai pacientas nesilaiko paskirto gydymo – vaistų nevartoja ar vartoja nereguliariai. Stebint 10 metų AH sergančių pacientų gydymosi rezultatus, pastebėta, kad apie 60 proc. pacientų vaistų nevartoja arba vartoja juos nereguliariai (22). Tuo tarpu gydymui atspari AH yra susijusi su daug didesne širdies ir kraujagyslių įvy­kių rizika, kuri siekia 18,5 proc. 5 metų stebėjimo lai­kotarpiu, palyginti su 4,7 proc. kontroliuojamos AH atveju (23). Šiame tyrime pacientai stebėti vidutiniškai 5 metus, o skirtumas tarp grupių išryškėjo labai greitai, tad galima daryti išvadą, kad pacientams, sergantiems gydymui atsparia AH, būtina kuo greičiau pasiekti op­timalią AKS kontrolę.

Remiantis šiuolaikinėmis AH gairėmis, opti­malus 3 antihipertenzinių vaistų derinys yra KKB, AKFI (ar ARB, jei netoleruoja AKFI) ir diuretiko derinys (2, 13, 16). Nepaisant šių rekomendacijų, remiantis 2013 metais Lietuvoje atlikta analize, tik 11,3 proc. Lietuvos gyventojų gydomi šiuo optimaliu 3 vaistų deriniu. Triplixam® yra perindoprilio, amlo­dipino ir indapamido derinys. Visi 3 vaistai, esantys derinyje, yra ilgiausiai veikiantys savo klasių atsto­vų, jų duobės ir piko santykis yra arti 100 proc., to­dėl šis derinys sumažina tolygiai AKS visą parą bei skiriamas 1 k./p. Daugiacentriame, prospektyvinia­me 4 mėnesių trukmės stebimajame PAINT tyrime (24) dalyvavo 7 357 pacientai, kuriems taikant gydy­mą kitais vaistais nuo hipertenzijos, nebuvo pasiekta AH kontrolė. Į tyrimą įtraukti pacientai pradėti gy­dyti perindorilio, amlodipino ir indapamido deriniu. Nustatyta, kad gydant šiais medikamentais gydytojo kabinete matuojamas kraujospūdis statistiškai reikš­mingai sumažėjo: sistolinis AKS nuo 158,1±13,0 iki 131,4±8,4 mm Hg, diastolinis AKS – nuo 92,6±8,8 iki 79,7±6,2 mm Hg (AKS kitimas, atitinkamai 26,7±13,3 ir 12,9±9,4 mm Hg (p<0,001)). Daliai pa­cientų šiame tyrime buvo stebimas paros kraujospū­dis (n=62). Pakeitus prieš tai buvusį neveiksmingą hi­pertenzijos gydymą 3 vaistų deriniu Triplixam®, sta­tistiškai reikšmingai per 4 mėnesius buvo sumažin­tas vidutinis paros sistolinis ir diastolinis AKS, ati­tinkamai, iki 125,5±12,8 mm Hg ir 70,4±8,7 mm Hg (p<0,0001). Daugiau nei 80 proc. pacientų (n=50) pavyko normalizuoti gydytojo kabinete matuojamo kraujospūdžio vertes. Lyginant kraujo spaudimo ki­timą per parą iki gydymo 3 vaistų deriniu ir taikant gydymą juo, nustatyta, kad paros AKS sumažėjo sta­tistiškai reikšmingai per visas 24 val. (6 pav.).

Kitu klinikiniu tyrimu PIANIST, kuriame dalyvavo 4 731 didelės rizikos pacientas, sergantis nekontroliuoja AH, įrodyta, kad, pakeitus hipertenzijos gydymą kitų 2 vaistų deriniu į Triplixam®, apie 81 proc. pacientų pa­siektas tikslinis kraujospūdis (25). Taigi, nelieka abejo­nių, kad perindoprilio, amlodipino ir indapamido deri­nys efektyviai sumažina AKS, taip pat sumažina didelės rizikos AH sergančių pacientų (2 tipo cukriniu diabetu sergančių) tiek bendrąjį mirštamumą, tiek ir mirštamu­mą nuo širdies ir kraujagyslių ligų, ką įrodė ADVAN­CE tyrimas (26).

Pranešimo pabaigoje lektorė akcentavo, kad yra tam tikra pacientų grupė, kurių AKS naktį kyla (7 pav.). Naktinė hipertenzija yra būdinga pacien­tams, turintiems padidėjusią simpatinės nervų siste­mos aktyvumą – sergantiems metaboliniu sindromu, cukriniu diabetu, nutukusiems, sergantiems neurode­generacinėmis ligomis, lėtine inkstų liga, kt. Įrodyta, kad naktinė hipertenzija labai padidina paciento šir­dies ir kraujagyslių įvykių riziką. Todėl naktinio krau­jo spaudimo korekcija yra būtina ir šiuo atveju rei­kia neužmiršti, kad tik 24 val. AKS stebėsena pade­da diagnozuoti šią būklę, o ją nustačius, būtina skirti kraujo spaudimą mažinantį vaistą nakčiai.

Apibendrinimas

Apibendrindama pranešimą, dr. S. Glaveckaitė akcentavo, kad ne momentinis gydytojo kabinete iš­matuotas AKS, o paros AKS stebėjimas turi būti lai­komas auksiniu standartu tiek diagnozuojant AH, tiek ir įvertinant paciento širdies ir kraujagyslių ligų riziką bei gydymo efektyvumą. Šiandien neabejojama, kad naktinis kraujo spaudimas turėtų būti AH gydymo tiks­las ir vertintinas kaip reikšmingiausias širdies ir krau­jagyslių prognostinis veiksnys ir esminis dėmuo AH diagnostikoje. Svarbiausia, kad gydydami savo pacien­tus, turėtumėme personalizuoti gydymą, siekdami ap­saugoti ne tik nuo AH sukeliamų komplikacijų, bet ir koreguoti tokius svarbius paciento prognozę neigiamai veikiančius veiksnius, kaip dislipidemija ar su priešir­džių virpėjimu susijusių insultų rizika.

Parengta pagal dr. Sigitos Glaveckaitės pranešimą Kraujo spaudimo korekcija visą parą – ar būtina ir ar įmanoma?

Leidinys "Internistas" (160)