Gastroezofaginio refliukso įtaka stemplės adenokarcinomai susiformuoti

Pastaruosius dešimtmečius stemplės ir kardijos adenokarcinomos dažnumas Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Vakarų Europoje didėja [1–4]. Dažniau nustatoma stemplės adenokarcinoma [1–5]. Šio didėjančio dažnumo priežastys nėra aiškios, tačiau žinomi keli rizikos veiksniai, turintys tam įtakos [6]. Histologiniu požiūriu, dažniausi yra 2 stemplės navikai: plokščiųjų ląstelių vėžys, iki šiol vyravęs, pastaruoju metu nustatomas rečiau, ir adenokarcinoma, kuri, priešingai, dabar sparčiai dažnėja. Ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse, įskaitant Lietuvą, GER L tebėra vienas svarbiausių stemplės adenokarcinomos rizikos veiksnių. Kadangi sergamumas GER L sparčiai didėja, tikėtina, kad dėl to daugėja ir stemplės adenokarcinoma sergančių asmenų. Remiantis 2012 m. statistikos duomenimis, pasaulyje stemplės vėžys yra 8 pagal dažnumą onkologinė liga, per metus diagnozuojama 456 tūkst. naujų jos atvejų [22]. Stemplės adenokarcinomos dažnumą galėtų sumažinti tinkamas GERL sergančių ligonių stebėjimas, diagnostika ir gydymas. Jiems privalu reguliariai atlikti fibroezofagoskopiją su biopsija, kad laiku būtų pastebėta sunki displazija ar ankstyvas vėžys ir pradėtas radikalus gydymas. Be to, ligoniai, kuriems yra GER L klinikinių simptomų ar aktyvaus ezofagito požymių, turi nuolat vartoti protonų siurblio inhibitorių veiksmingomis dozėmis [7].

Klinikinis tyrimas refliukso, kaip stemplės vėžio rizikos veiksniui, įvertinti

 Trūkstant epidemiologinių duomenų apie refliukso įtaką adenokarcinomos išsivystymui, Švedijoje inicijuotas didelės apimties klinikinis tyrimas, skirtas įvertinti stemplės ir kardijos adenokarcinomos rizikos veiksnius ir išsiaiškinti, kokio dydžio įtaką susirgti šių sričių vėžiu turi patiriami refliukso simptomai. Tyrime dalyvavo jaunesni nei 80 metų gyventojai. Iš viso apklausta 618 pacientų, kuriems nustatyta stemplės ar kardijos adenokarcinoma, bei 820 kontrolinės grupės asmenų. Tyrimui tinkami buvo 451 pacientai, sergantys stemplės arba kardijos adenokarcinoma, tai sudarė 85 proc. visų surinktų šio tyrimo adenokarcinomos atvejų. Iš likusių pacientų kontrolinei ir plokščiųjų ląstelių karcinomos grupei tinkami buvo 73 proc. apklaustųjų. Tyrimo dalyvių charakteristika pateikta 1 lentelėje.

Stemplės adenokarcinoma

Stemplės adenokarcinomos dažnumas buvo beveik 8 kartus didesnis pacientams, kurie skundėsi rėmeniu, refliuksu ar abiem šiais simptomais bent kartą per savaitę, lyginant su pacientais, kurie šių nusiskundimų neturėjo (2 lentelė). Naktinis refliuksas riziką didino 11 kartų. Norint detaliau įvertinti refliukso įtaką esant stemplės adenokarcinomai, simptomai sugrupuoti pagal sunkumą balais: tik rėmuo (1 balas), tik refliuksas (1 balas), rėmuo su refliuksu (1,5 balo), naktiniai simptomai (taip – 2, ne – 0), simptomų dažnumas (kartą per savaitę – 0 balų, 2–6 kartai per savaitę – 1 balas, 7–15 kartų per savaitę – 2 balai, >15 kartų per savaitę – 3 balai) (3 lentelė). Pacientams, kurių simptomų balų skaičius ≥4,5 (rėmuo su refliuksu, naktiniai simptomai kartojasi 2–6 kartus per savaitę), adenokarcinomos rizika buvo 20 kartų didesnė nei tiems, kurie refliukso simptomų nepatyrė. Stemplės adenokarcinomos rizika didėja ilgėjant simptomų trukmei. Pacientams, kuriems simptomai truko ilgą laiką (ilgiau nei 20 metų) ir jų sunkumas įvertintas 4,5 ir didesniu balu, stemplės adenokarcinomos koreguotas šansų santykis buvo 43,5 (95 proc. PI 18,3–103,5), lyginant su sveikais asmenimis (3 lentelė). Bareto stemplė yra būdingas, bet ne visais atvejais pasireiškiantis tarpinis pažeidimas formuojantis stemplės adenokarcinomai [12, 13]. Adenokarcinomos rizika pacientams, kuriems nustatyta Bareto stemplė, buvo 30–60 proc. didesnė, lyginant su bendrąja populiacija [14–16]. Vis dėlto, kadangi labai ryškūs ilgą laiką besitęsiantys refliukso simptomai stemplės adenokarcinomos riziką didino nepriklausomai nuo to, buvo nustatyta Bareto stemplė ar ne, manoma, kad esminis veiksnys, skatinantis šį onkologinį procesą yra refliuksas, o ne Bareto stemplė. Mechanizmas, kuriuo gastroezofaginis refliuksas gali padidinti stemplės adenokarcinomos riziką nesant Bareto stemplės, nėra žinomas. Pirminis veiksnys, nuo kurio prasideda procesas, gali būti submukozinių liaukų ar ektopinio skrandžio epitelio ląstelės. Lėtinis dirginimas ir uždegimas yra karcinogeniniai veiksniai [8, 9]. Tyrimuose su gyvūnais įrodyta, kad tulžies refliuksas taip pat yra rizikos veiksnys stemplės adenokarcinomai susiformuoti [10, 11].

Kardijos adenokarcinoma

Refliukso simptomai susiję ir su kardijos adenokarcinomos rizika, tačiau ne taip stipriai kaip su stemplės (2 lentelė). Pacientams, patiriantiems sunkių refliukso simptomų, adenokarcinomos rizika 2 kartus didesnė nei jų nepatiriantiems. Rizika didėja ilgėjant simptomų trukmei ir esant didesniam jų sunkumui, tačiau ne taip ženkliai kaip stemplės adenokarcinomos atveju. Pacientams, kuriems simptomai tęsėsi labai ilgą laiką arba buvo labai ryškūs, šansų santykis susirgti buvo 3 (3 lentelė), o tiems, kuriems simptomai buvo ir labai ryškūs, ir tęsėsi labai ilgą laiką, koreguotas šansų santykis susirgti buvo 4,4 (95 proc. PI 1,7–11,0).

Stemplės plokščiųjų ląstelių karcinoma

Tai vienas histologinių stemplės karcinomos tipų. Skiriamos tam tikros ikivėžinės plokščiųjų ląstelių stemplės vėžio ligos: „. Stemplės striktūros po korozinio ar spindulinio ezofagito jauniems žmonėms – vėžy pasireiškia po keliasdešimties metų;

„. Stemplės achalazija – vėžys pradeda formuotis išsiplėtusioje stazinėje stemplės dalyje;

„. Ryklės ar gerklės vėžys – stemplės vėžys šiems ligoniams dažnesnis negu kitiems žmonėms;

„. Plummer-Winsono sindromas – lėtinė geležies stokos anemija, pasireiškianti glositu ir disfagija.

Visos šios ligos yra retos, todėl aktyvi šių ligonių priežiūra kartojant ezofagoskopiją iš esmės negali pakeisti sergamumo plokščiųjų ląstelių vėžiu. Stemplės plokščiųjų ląstelių karcinoma nesusijusi su refliukso simptomų dažnumu, sunkumu ar trukme. Esant sunkiems refliukso simptomams, šansų santykis yra 1,1 (95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI ) 0,7–1,9), lyginant su atvejais, kai simptomų nėra (2 lentelė).

Klinikiniais tyrimais įrodytas omeprazolio poveikis

Kadangi, kaip minėta, stemplės adenokarcinomai formuotis didelę reikšmę turi refliuksas, pacientams, kurie patiria ryškių simptomų, būtinas gydymas veiksmingomis antisekrecinių vaistų dozėmis. Histamino H2 antagonistai nuslopina histamino receptorius pasieninių ląstelių paviršiuje, o omeprazolis dar ląstelės viduje blokuoja paskutinius skrandžio rūgšties susidarymo etapus [17]. Jis slopina skrandžio rūgšties sekreciją selektyviai slopindamas skrandžio pasieninių ląstelių paviršiuje esančios sekrecinės membranos fermentų sistemos H+/K+ adenozintrifosfatazę, todėl blokuojama paskutinė vandenilio jonų pernašos į skrandį fazė. Vaistas slopina bazinę ir įvairių dirgiklių sukeltą skrandžio rūgšties sekreciją ir neveikia acetilcholino bei histamino receptorių. Išgertas omeprazolis pradeda veikti po valandos, po dviejų valandų poveikis būna stipriausias, tačiau nuo dozės priklausomas sekrecijos slopinimas trunka ilgiau nei 24 valandas. Didžiausias vaisto veiksmingumas pasireiškia per 4 paras [18]. Gioteborge atlikto klinikinio tyrime vertintas įvairių omeprazolio dozių poveikis skrandžio rūgšties sekrecijai. Vertinant omeprazolio veikimo trukmę, nustatyta, kad praėjus dviem valandoms po 20 mg omeprazolio dozės išgėrimo maksimalus rūgšties poveikis sumažėjo 51 } 9 proc., o išgėrus 40 mg dozę – 86 } 4 proc. Praėjus 24 valandoms rūgšties poveikis išliko susilpnėjęs atitinkamai 26 } 12 proc. ir 48 } 9 proc. (pav.). Vartojant 20 mg omeprazolio dozę, skrandžio rūgšties slopinimas trečią ir ketvirtą dieną nesiskyrė nuo placebo, o vartojant 40 mg dozę rūgštį slopinantis poveikis išliko efektyvus (atitinkamai 34 } 7 proc. ir 18 } 4 proc.). kuriuose omeprazolio skirta pacientams, sergantiems pepsiniu ezofagitu. Pirmame tyrime 63 pacientai vartojo 20 mg ar 40 mg omeprazolio (n = 31) arba placebo (n = 32). Po 4 savaičių 81 proc. pacientų, kuriems skirtas gydymas omeprazoliu, nustatytas klinikinis ir endoskopinis pagerėjimas, lyginant su 6 proc. placebo grupės pacientų (p < 0,0001). Lyginant dvi omeprazolio dozes, per 4 gydymo savaites ženkliai geresnis terapinis efektas pasireiškė pacientams, vartojusiems 40 mg dozę. Kitame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 165 pacientai, sergantys eroziniu ar opiniu ezofagitu, pirmiausia buvo skirtas gydymas 20 mg omeprazolio. 159 tiriamieji atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į tris grupes: pirmos grupės pacientams skirta 150 mg ranitidino 2 kartus per dieną, kitai grupei – 20 mg omeprazolio per dieną, trečios grupės pacientams – 20 mg omeprazolio tik savaitgaliais (penktadienį, šeštadienį ir sekmadienį). Pacientai buvo stebimi 12 mėnesių arba iki atkryčio. Nei ranitidinas, nei savaitgaliais vartojamas omeprazolis remisijos nepalaikė. Kasdien vartojant 20 mg omeprazolio, 12 mėnesių remisija truko 89 proc. pacientų, lyginant su 25 proc. vartojusiųjų ranitidiną ir 32 proc. – omeprazolį savaitgaliais. Visos trys gydymo schemos pacientų buvo gerai toleruojamos [19]. Kai po sėkmingo trumpalaikio gydymo vaisto vartojimas nutraukiamas, yra didelė atkryčio rizika (80 proc. per 6 mėnesius). Dėl to, siekiant ilgalaikės remisijos, būtina gydyti ilgai [20]. 2013 m. GER L gydymo gairėse nurodoma, kad 8 sav. gydymo protonų siurblio inhibitoriais kursas esant eroziniam ezofagitui yra labai efektyvus ir rekomenduojamas (aukštas įrodymų lygmuo) [21]. Klinikiniais tyrimais įrodžius didelę refliukso įtaką stemplės adenokarcinomos formavimuisi, pacientams, kurie patiria sunkius refliukso simptomus, rekomenduojama skirti 40 mg omeprozolio paros dozę. Vieną kartą per parą išgertas omeprazolis greitai ir veiksmingai slopina skrandžio rūgšties dienos ir nakties sekreciją [18].

Apibendrinimas

„. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, sergamumas ir mirtingumas nuo stemplės ir kardijos adenokarcinomos pastaruoju metu didėja.

„. Stemplės ir kardijos adenokarcinomos riziką didina rėmuo, refliuksas. Jų įtaka adenokarcinomos išsivystymui priklauso nuo simptomų ryškumo bei trukmės.

„. Klinikiniais tyrimais įrodžius didelę refliukso įtaką stemplės adenokarcinomos susiformavimui, pacientams, patiriantiems ryškių refliukso simptomų, būtinas gydymas veiksmingomis protonų siurblio inhibitorių dozėmis.

„. Atliktų klinikinių tyrimų duomenimis, ilgalaikis gydymas omeprazoliu yra efektyvus siekiant ilgalaikės ezofagito remisijos.

 Parengė gyd. D. Kasperavičiūtė

Šaltinis "Lietuvos gydytojo žurnlas"