Magnio vaidmuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų patogenezėje (II dalis)

Magnis, ketvirtas pagal paplitimą žmogaus organizme katijonas, dalyvauja keliuose gyvybiškai svarbiuose fiziologiniuose, biocheminiuose ir ląsteliniuose procesuose, kontroliuojančiuose širdies ir kraujagyslių sistemos funkciją. Jis vaidina esminį vaidmenį reguliuojant kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusą, endotelio ląstelių funkciją bei miokardo dirglumą, todėl yra labai reikšmingas širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL), kaip antai: arterinės hipertenzijos, aterosklerozės, išeminės širdies ligos, širdies nepakankamumo, širdies ritmo sutrikimų, patogenezei. Šiame apžvalginiame straipsnyje aptariamos vazodilatacinės, uždegimą slopinančios, antiišeminės ir antiaritminės magnio savybės bei dabartinis šio mikroelemento vaidmuo ŠKL profilaktikoje ir gydyme.

Taigi galima manyti, kad maža Mg2+ koncentracija prisideda prie vainikinių arterijų aterosklerozės patogenezės. Be to, ARIC studijos metu ištyrus ryšį tarp Mg2+ ir išeminio insulto nustatyta, kad maža Mg2+ koncentracija serume yra susijusi su padidėjusia išeminio insulto rizika.

Neseniai atliktoje perspektyviųjų kohortinių studijų metaanalizėje Qu su bendr. nagrinėjo ryšį tarp Mg2+ suvartojimo su maistu bei Mg2+ koncentracijos serume ir bendros ŠKL komplikacijų rizikos. 11 pirminių studijų analizė atskleidė nelinijinį atvirkštinį ryšį tarp Mg2+ suvartojimo su maistu ir bendros ŠKL komplikacijų rizikos (pnelinijinis = 0,024). Ryškiausias ŠKL komplikacijų rizikos sumažėjimas fiksuotas grupėje pacientų, kurie suvartodavo 150–400 mg Mg2+ per dieną. Didesnis suvartojamo Mg2+ kiekis nebuvo susijęs su tolesniu ŠKL komplikacijų rizikos mažėjimu. Mg2+ koncentracijos serume padidėjimas 0,1 mEq/l buvo linijiniu ryšiu susijęs su 9 proc. ŠKL komplikacijų rizikos sumažėjimu. Vis dėlto autoriai pastebėjo reikšmingą duomenų, pagrindžiančių koreliaciją tarp Mg2+ suvartojimo su maistu ir Mg2+ koncentracijos serume, trūkumą. Taigi, žinant ŠKL paplitimo ir Mg2+ stokos mityboje mastus, nedelsiant reikalingos gerai organizuotos kohortinės studijos, kurios galėtų nustatyti ryšį tarp Mg2+ suvartojimo su maistu, Mg2+ koncentracijos serume (ar intraląstelinio) ir ŠKL komplikacijų rizikos.

Magnis ir miokardas

Antiišeminis poveikis

Mg2+ kardioprotekcinis poveikis gerai žinomas. Keliose mokslinėse studijose nustatyta, kad reperfuzija po miokardo išemijos sukelia Ca2+ perteklių ląstelių citoplazmoje. Mg2+ miokardo išemijos atveju prie ląstelių apsaugos prisideda taip: 1) veikdamas kaip Ca2+ antagonistas ir mažindamas Ca2+ perteklių, 2) saugodamas ląstelinį adenozino trifosfatą (ATF) magnio druskos pavidalu ir tokiu būdu palaikydamas nuo energijos priklausomų ląstelinių procesų vyksmą, 3) mažindamas miokardo deguonies suvartojimą (mažina širdies susitraukimų dažnį, miokardo kontraktiliškumą, sisteminį pokrūvį bei katecholaminų indukuotą deguonies poreikį) ir 4) saugodamas išemiją patyrusį miokardą nuo oksidacinio pažeidimo. Atsižvelgiant į šias Mg2+ savybes, nėra nieko keista, kad gydymas Mg2+ buvo plačiai tyrinėjamas ūminio miokardo infarkto (MI) aplinkybėmis. LIMIT- 2 (angl. Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial-2) buvo pirmoji atsitiktinių imčių placebu kontroliuojama dvigubai akla studija, kurioje atskleistas į veną skiriamo magnio veiksmingumas mažinant ankstyvą mirštamumą po ūminio MI. 2316 pacientų, kuriems įtartas ūminis MI, buvo atsitiktine tvarka suskirstyti į MgSO4 ir placebo grupes. MgSO4 grupėje nustatytas 24 proc. santykinio mirštamumo per 28 dienas sumažėjimas ir 25 proc. kairiojo skilvelio nepakankamumo dažnumo sumažėjimas. Šios studijos metu padaryta išvada, kad į veną skiriamas MgSO4 yra paprastas, saugus ir priimtinas ūminio MI gydymo komponentas, o jo veiksmingumas mažinant ankstyvąjį mirštamumą yra panašus į (tačiau nepriklausomas nuo) trombolizės ar antitrombocitinio gydymo.

Vis dėlto vėliau atliktų dviejų didelės apimties studijų – ISIS- 4 (angl. International Study of Infarct Survival) ir MAGIC (angl. Magnesium in Coronaries) – metu gydymo magniu naudos ūminio MI atveju įrodyti nepavyko. ISIS- 4 studijoje 58 050 pacientų, kuriems įtartas ūminis MI, atsitiktine tvarka suskirstyti į geriamojo kaptoprilio, geriamojo modifikuoto atpalaidavimo mononitrato bei intraveninio MgSO4 grupes. MgSO4 grupėje nustatytas padidėjęs mirštamumas per 35 dienas bei didesnis kardiogeninio šoko ir ŠN paplitimas. Jokios gydymo MgSO4 naudos neužfiksuota nė viename tiriamųjų pogrupyje nepriklausomai nuo gydymo pradžios ar trombolizės taikymo. MAGIC studijoje lygintas trumpalaikis 6213 pacientų, kontroliuojamųjų studijų, lyginusių kartu su įprastu gydymu skiriamų magnio preparatų ir placebo veiksmingumą ūminį MI patyrusiems pacientams, metaanalizės išvados yra tokios: 1) neatrodo, kad magnis galėtų sumažinti ankstyvuoju ar vėlyvuoju periodu gydomų pacientų bei pacientų, kuriems atlikta trombolizė, mirštamumą; 2) neatrodo, kad didelėmis dozėmis (≥75 mmol) skiriamas magnis galėtų sumažinti mirštamumą; 3) magnis gali sumažinti skilvelių virpėjimo, skilvelinės tachikardijos ir skubaus gydymo reikalingų sunkių aritmijų dažnumą, tačiau jis gali padidinti hipotenzijos, bradikardijos ir veido paraudimo atvejų dažnumą; 4) mažomis dozėmis (

Apskritai, remiantis šiuo metu prieinamais mokslo įrodymais, nėra indikacijų ūminį MI patyrusiems pacientams rutiniškai skirti magnio į veną. Vis dėlto, atsižvelgiant į eksperimentinių tyrimų duomenis, kad Mg2+ turi kardioprotekcinių savybių, perspektyvius tyrimų su gyvūnais studijų rezultatus, santykinai mažą kainą, lengvą skyrimo būdą bei gerą toleravimą, prieš galutinai atsisakant šio nebrangaus preparato tikriausiai būtų prasminga naujose klinikinėse studijose pakartotinai įvertinti galimą terapinę Mg2+ naudą gydant ūminį MI.

Antiaritminis poveikis

Plačiausiai kardiologijoje Mg2+ skiriamas širdies aritmijų profilaktikai ir gydymui. Antiaritminės Mg2+ savybės susijusios su miokardo dirglumo reguliavimu. Nuo įtampos priklausomų Na+, Ca2+ ir K+ kanalų vaidmuo generuojant širdies raumens veikimo potencialą bei jų reikšmė širdies aritmijų patogenezėje yra gerai žinomi. Deja, atlikta labai mažai mokslinių studijų, kuriose tirtas Mg2+ poveikis miokardo nuo įtampos priklausomų Na+ kanalų veiklai. Mubagwa ir bendr., tyrę jonų srautus per jūrų kiaulyčių skilvelių miocitų Na+ kanalus, nustatė, kad (Mg2+)i neturėjo įtakos jonų srovei į ląsteles, tačiau sumažino jonų srovės į išorę amplitudę. Taiduoda pagrindo manyti, kad (Mg2+)i pirmiausia būdingas tikatvirus kanalus blokuojantis poveikis, o tiesioginio alosterinio moduliuojamojo poveikio nuo įtampos priklausomiems Na+ kanalams jis beveik ar visai nedaro.

Miokardo ląstelių membranas stabilizuojantis Mg2+ poveikis iš esmės yra susijęs su nuo įtampos priklausomų L tipo Ca2+ kanalų (LCa) moduliacija. Kaip minėta anksčiau, dėl (Mg2+)i pokyčių kinta LCa amplitudė, aktyvacijos / inaktyvacijos kinetika bei moduliacija ir galiausiai per šiuos kanalus mažiau Ca2+ patenka į ląsteles. LCa amplitudę mažina (Mg2+)i koncentracijos didėjimas, o (Mg2+)i koncentracijai mažėjant ji didėja. (Mg2+)i sukeltas jonų srovės amplitudės sumažėjimas pasireiškia dėl kanalo pralaidumo kitimų – nuo įtampos priklausomos inaktyvacijos poslinkio ir (ar) kanalo prieinamumo sumažėjimo. Nustatyta, kad padidėjusi (Mg2+)i koncentracija didina Ca2+ srovės silpnėjimo greitį ir apimtį – šis poveikis siejamas su alosteriškai indukuota inaktyvacija. Be to, atrodo, kad (Mg2+)i stabilizuoja vidinius krūvius, todėl didelė (Mg2+)i koncentracija sukelia ramybės būsenos nuo įtampos priklausomos inaktyvacijos poslinkį į kairę.

(Mg2+)i ir guanozino trifosfatas (GTF), veikdami sinergiškai, slopina LCa. bei Mg2+, ir GTF gali tiesiogiai jungtis prie LCa, tačiau dėl skirtingų krūvių jie turi nepriklausomas tvirtinimosi vietas. Prie daugumos LCa prisijungia Mg2+ ir (ar)GTF, ir šie normaliomis sąlygomis lieka neprieini. Neskaitant poveikio nuo įtampos priklausomiems Na+ ir LCa kanalams, Mg2+ gali turėti įtakos miokardo ląstelių membranoje esantiems K+ jonų kanalams. Padidėjusi (Mg2+)i koncentracija žinduolių kardiomiocituose sumažina K+ jonų srovę (IK), o sumažėjusios (Mg2+)i koncentracijos

poveikis yra priešingas. Nedaug padidėjusi (Mg2+)i koncentracija (fiziologinėse ribose nuo 0,3 iki 1,0 mM) nuslopina jonų srovę 50–60 proc. Kadangi toks efektas pastebėtas tiek nestimuliuotose, tiek cikliniu adenozino monofosfatu prisotintose ląstelėse, daroma prielaida, kad šis (Mg2+) i moduliacinis poveikis IK yra nepriklausomas nuo kanalų fosforilinimo. Manoma, kad IK kanalai turi prisijungimo vietą (Mg2+)i, kuri gali moduliuoti šių kanalų prieinamumą ar pralaidumą.  

Remiantis aprašytu fiziologiniu Mg2+ poveikiu širdyjeesantiems jonų kanalams, akivaizdu, kad Mg2+ turi įtakos elektrinių impulsų formavimuisi bei miokardo elektriniam laidumui, todėl jis vaidina labai reikšmingą vaidmenį širdies aritmijų patogenezėje ir gydyme. Neseniai atliktos studijos, kurioje dalyvavo 3530 pacientų, metu nustatyta, kad maža Mg2+ koncentracija kraujo serume buvo vidutiniškai susijusi su prieširdžių virpėjimu (PV) nesergant ŠKL. Neseniai apžvelgtas į veną skiriamo Mg2+ vaidmuo širdies aritmijų profilaktikoje ir gydyme. 3 lentelėje apibendrinamas elektrofiziologinis Mg2+ poveikis viršskilveliniams ir skilveliniams miokardo laidumo takams.

Naujai atsiradęs PV, prieširdžių plazdėjimas (PP) ir kitos prieširdinės aritmijos nustatomos 15–50 proc. pacientų po kardiochirurginių operacijų ir yra susijusios su padidėjusia ŠN ir insulto rizika, ilgesne hospitalizavimo trukme bei didesnėmis sveikatos priežiūros išlaidomis. Remdamasi atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų klinikinių studijų (1979–2001) metaanalize, Amerikos krūtinės ląstos gydytojų draugija (angl. American College of Chest Physicians, ACCP) PV po kardiochirurginių operacijų profilaktikai rekomenduoja vartoti beta adrenoblokatorius (Vaughn- Williams II klasės antiaritminius vaistus) kaip pirmaeilius vaistus net tiems pacientams, kurie jais ilgą laiką gydyti ir prieš operaciją. Kadangi tik vienoje iš 14 studijų, nagrinėjusių galimą MgCl2 ar MgSO4 naudą mažinant PV riziką po kardiochirurginių operacijų, nustatyta statistiškai reikšminga magnio nauda, ACCP nerekomenduoja PV ir PP profilaktikai po kardiochirurginių operacijų rutiniškai skirti magnio preparatų. Vis dėlto kitos 13 studijų, kurių rezultatai nebuvo statištiškai reikšmingi, turėjo tam tikrų metodologinių trūkumų, įskaitant gydymo beta adrenoblokatoriais nutraukimą po operacijos, taigi bendra magniui nepalankių įrodymų kokybė yra prasta. Pacientams, kuriems atliekamos kardiochirurginės operacijos, ACCP rekomenduoja palaikyti normalią Mg2+ koncentraciją kraujo serume, tikriausiai empiriškai skiriant papildus, nes hipomagnezemija gali sustiprinti pooperacinės hipokalemijos proaritminį efektą.

Kelių kitų metaanalizių duomenimis, į veną skiriamas magnis buvo veiksmingas ir saugus PV po kardiochirurginių operacijų profilaktikai bei skubiam naujai atsiradusio PV gydymui. Vaughn-Williams III klasės antiaritminiai vaistai, kaip antai: sotalolis, amiodaronas, ibutilidas ir dofetilidas, laikomi antros eilės preparatais PV / PP profilaktikai, jie po kardiochirurginių operacijų skiriami tiems pacientams, kuriems yra kontraindikacijų vartoti beta adrenoblokatorius. Cagli su bendr. neseniai nustatė, kad kombinuota terapija mažomis amiodarono ir MgSO4 dozėmis ankstyvuoju pooperaciniu periodu gali būti veiksminga, paprasta, gerai toleruojama ir rentabili taktika PV profilaktikai po kardiochirurginių operacijų didelės rizikos normalų magnio kiekį kraujyje turintiems pacientams. Panašius rezultatus gavo ir Sleeswijk su bendr., nustatę, kad intensyviosos terapijos skyriaus pacientams, kuriems naujai pasireiškė PV, skiriant kartu magnį ir amiodaroną sumažėja bendras amiodarono poreikis ir per 24 val. veiksmingai grąžinamas sinusinis ritmas. Galiausiai, kartu su ibutilidu ir dofetilidu į veną skiriamas Mg2+ padidina  sėkmingos PV ar PP konversijos į sinusinį ritmą tikimybę. Taigi, Mg2+ yra veiksmingas adjuvantas tiek dažnio, tiek ritmo kontrolei gydant PV / PP ir gali sinergiškai veikti kartu su III klasės antiaritminiais vaistais apsaugodamas nuo jų proaritminio efekto bei sumažindamas potencialiai žalingų antiaritminių vaistų, tokių kaip amiodaronas, poreikį.

MgSO4 nauda gydant skilvelines aritmijas, susijusias su pailgėjusio QT sindromu (polimorfinė skilvelinė tachikardija / torsades de pointes) ir digoksino toksiniu poveikiu, yra gerai žinoma. Torsades de pointes yra su ilgu QT ar QTc susijusi skilvelinė tachikardija, kuriai būdingi elektrokardiogramoje matomi apie izoelektrinę liniją besisukiojantys QRS kompleksų pikai. Ilgo QT sindromas gali būti įgimtas (pvz., Jervell ir Lange-Nielsen sindromas) arba įgytas (pvz., sukeltas Ia ir III klasių antiaritminių vaistų ar sutrikusios elektrolitų pusiausvyros, pvz., hipokalemijos, hipomagnezemijos). Dėl savo savybių Mg2+ yra pirmos eilės vaistas ankstyvoms kartotinėms  depoliarizacijoms (angl. afterdepolarizations) slopinti ir aritmijoms nutraukti, jis veiksmingas net tiems pacientams, kurių Mg2+ koncentracija kraujyje normali. 2 paveiksle apibendrinta torsades de pointes aritmogenezė ir veikimo mechanizmas, per kurį Mg2+ slopina ankstyvas pakartotines depoliarizacijas ir nutraukia torsades de pointes.

Digoksinas konkuruoja su K+ dėl tos pačios išorinio prisijungimo vietos prie Na+ / K+ siurblio, todėl hipokalemija sustiprina digoksino toksinį poveikį. Mg2+-ATF yra būtinas normaliam Na+ / K+ siurblio, kuris atsakingas už aktyvią K+ pernašą į ląsteles miokardo veikimo potencialo metu, funkcionavimui. Taigi, esant hipomagnezemijai sumažėja Na+ / K+ siurblio aktyvumas, mažėja intraląstelinio K+ koncentracija, susidaro mažiau neigiamas membranos ramybės potencialas, pailgėja QT intervalas ir miokardas tampa imlesnis skilvelinėms aritmijoms ir jautresnis digoksino toksiniam poveikiui. Vadinasi, kadangi Mg2+ gali veikti kaip netiesioginis digoksino antagonistas prie Na+ / K+ siurblio, jis yra veiksmingas vaistas digoksino sukeltoms širdies aritmijoms gydyti. Magnio pusiausvyros sutrikimų dažnai pasitaiko ŠN sergantiems pacientams. ŠN sergantiems pacientams, turintiems hipomagnezemiją, dažniau pasireiškia skilvelinių ekstrasistolių bei skilvelinės tachikardijos epizodų, lyginant su normalią Mg2+ koncentraciją kraujyje turinčiais asmenimis. Nustatyta, kad į veną papildomai skiriamasMg2+ reikšmingai sumažina skilvelinių ekstrasistolių, kupletų bei trumpalaikės skilvelinės tachikardijos epizodų skaičių pacientams, sergantiems II–IV klasės ŠN pagal  Niujorko širdies asociacijos (NŠA) klasifikaciją. Skilvelinės ekstrasistolės yra dažnos po širdies vainikinių arterijų šuntavimo operacijų, o jų buvimas koreliuoja su pooperaciniu Mg2+ koncentracijos kraujo serume sumažėjimu. Parikka su bendr. nustatė, kad normalizavus Mg2+ koncentraciją kraujo serume sumažėja ankstyvų skilvelinių ekstrasistolių bei kompleksinių skilvelinių aritmijų dažnumas po vainikinių arterijų šuntavimo operacijų, o daugiausia naudos tai duoda pacientams, sergantiems išplitusia vainikinių arterijų liga, anksčiau gydytiems diuretikais. Galiausiai, magnio gydant širdies aritmijas (angl. Magnesium in Cardiac Arrhythmias, MAGICA) studijojenustatyta, kad pacientams, kuriems pasireiškė dažnos skilvelinės aritmijos (>720 skilvelinių kompleksų per 24 val.), 50 proc. padidinus minimalų dienos Mg2+ ir K+ suvartojimą su maistu, reikšmingai sumažėjo skilvelinių ekstrasistolių dažnumas. Šis radinys dar kartą pabrėžia Mg2+ svarbą kontroliuojant skilvelines aritmijas.

Magnio papildai

Mokslinių studijų duomenimis, geriamieji Mg2+ papildai yra nebrangūs, santykinai saugūs ir gerai toleruojami. Pokan su bendr., ištyrę 53 ŠKL sergančius vyrus, nustatė, kad 6 mėnesių trukmės gydymas geriamuoju Mg2+ (15 mmol 2 kartus per dieną) turėjo teigiamos įtakos fizinio krūvio toleravimui ir kairiojo skilvelio išstūmio frakcijai ramybėje ir fizinio krūvio metu. Panašius rezultatus gavo Fuentes ir bendr., tyrę 22 simptominiu ŠNsergančius pacientus (II, III funkcinės klasės pagal NŠA) ir nustatę, kad geriamieji Mg2+ papildai (800 mg) per tris mėnesius pagerino smulkiųjų arterijų tamprumą ir endotelio funkciją. Sisteminėje 6 studijų, tyrusių ryšį tarp Mg2+ papildų ir ŠKL, apžvalgoje Mathers ir Beckstand nustatė tam tikrą atvirkštinį ryšį tarp Mg2+ papildų vartojimo (Mg2+ gausi dieta ar geriamieji preparatai) bei ŠKL rizikos vyrams, nors tarp moterų tokio ryšio nebuvo. Nė vienoje iš studijų nebuvo aprašyta su Mg2+ papildų vartojimu susijusių nepageidaujamų reiškinių. Normalią inkstų funkciją turintiems žmonėms hipermagnezemijos ar Mg2+ toksiškumo rizika yra maža. Vis dėlto, žinant, kad mokslinių įrodymų yra nedaug ir atsižvelgiant į neseniai kilusį susirūpinimą dėl galimo nepageidaujamo kalcio ar vitamino D papildų poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai, šiuo metu per anksti rekomenduoti ar nerekomenduoti rutininio Mg2+ papildų vartojimo pirminei ar antrinei ŠKL profilaktikai. Vis dėlto gausesnis Mg2+ suvartojimas su maistu, siekiant palaikyti aukštą normalią Mg2+ koncentraciją serume, yra itin svarbus ir tiesiog pagrįstas fiziologiniu poreikiu.

Išvados

Mg2+ turi vazodilatacinių, uždegimą slopinančių, antiišeminių ir antiaritminių savybių (2 pav.). Jis yra itin svarbus mikroelementas, potencialiai naudingas gydant ŠKL. Keliomis eksperimentinėmis, epidemiologinėmis ir klinikinėmis studijomis patvirtintas Mg2+ vaidmuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų patogenezėje. Šiuo metu Mg2+ preparatų vartojimas iš esmės apsiriboja širdies aritmijų profilaktika ir (ar) gydymu. Pakankamas Mg2+ vartojimas su maistu turėtų būti kasdienės širdžiai sveikos mitybos dalis. Vis dėlto neabejotinai trūksta kelių gerai organizuotų kohortinių studijų, kurios galėtų apibrėžti ryšį tarp Mg2+ suvartojimo su maistu, Mg2+ koncentracijos kraujo serume (ar intraląstelinio) ir ŠKL rizikos bei suteikti tvirtų įrodymų apie Mg2+ papildų vartojimo riziką ir (ar) naudą. Ateities fundamentaliųjų mokslų tyrinėjimai turėtų būti skirti siekti geriau suvokti Mg2+ vartojimo metabolinį poveikį sveikiems ir ligotiems asmenims. Galiausiai reikalingi didesnės apimties, gerai organizuoti atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai, kurie duotų pagrindą išplėsti šio nebrangaus maisto papildo terapinį spektrą.

Šaltinis "Lietuvos gydytojo žurnalas"