Nauja apie lerkanidipiną: poveikis uždegimui ir insulino atsparumui – geresnė kraujagyslių apsauga
Pirminė arterinė hipertenzija (PAH) yra viena labiausiai paplitusių ligų (serga kas ketvirtas suaugęs žmogus) ir svarbiausias širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos veiksnys. PAH pasižymi sudėtinga patofiziologija, kurioje svarbus vaidmuo tenka neurohumoraliniams ir homeostazės veiksniams: uždegimui, atsparumui insulinui ir oksidaciniam stresui. Nustatyta, kad, sergant PAH, oksidacinį stresą (OS ) sužadina ir palaiko specifinės imuninės ląstelės – periferiniai polimorfonukleariniai leukocitai (PP L), sukeliantys nekontroliuojamą superoksido anijonų išsiskyrimą. PPL skaičius tiesiogiai susijęs su atsparumu insulinui ir kalcio kiekiu PP L. Naujausi tyrimai rodo, kad naujos, trečiosios, kartos kalcio kanalų blokatorius lerkanidipinas gali būti išskirtinai naudingas šioje situacijoje, nes pasižymi ne tik antihipertenziniu, bet ir antioksidaciniu poveikiu. Šį kliniškai labai svarbų papildomą lerkanidipino poveikį – atsparumo insulinui ir su PP L susijusio uždegimo mažinimą – įrodė dviejų mėnesių trukmės tyrimas, kuriame dalyvavo nerūkantys ir niekada negydyta lengva ar vidutinio sunkumo PAH sergantys pacientai. Mažo laipsnio uždegimą atspindėjo leukocitų ir PPL skaičius bei PPL apoptozė. Sisteminis uždegimas vertintas plazmos fibrinogeno, C reaktyviojo baltymo (CR B) ir albumino tyrimais. Serumo insulino kiekis nevalgius buvo atsparumo insulinui žymuo. Dviejų mėnesių trukmės gydymas lerkanidipinu reikšmingai sumažino padidėjusį kraujospūdį, leukocitų ir PP L skaičių bei PP L apoptozę, CR B ir serumo insulino koncentracijas, reikšmingai padidino serumo albumino kiekį. Nustatyta, kad superoksido išsiskyrimo ir PP L intensyvumas, leukocitų bei PPL skaičius ir insulino kiekis tiesiai siejosi su pacientų arterinio kraujo spaudimo (AKS ) vidurkiu. Naujausių tyrimų duomenimis, stiprios ekonomikos šalyse padidėjusį AKS turi kas ketvirtas suaugęs žmogus [1]. Arterinės hipertenzijos atsiradimą ir eigą lemia daug veiksnių, tarp jų genetiniai ir paveldimi. PAH yra daugelio ligų (insulto, miokardo infarkto, lėtinio širdies nepakankamumo ir galutinės stadijos inkstų nepakankamumo), lemiančių aukščiausius sergamumo ir mirtingumo rodiklius, svarbiausias rizikos veiksnys [2]. Daugiau kaip 50 proc. PAH sergančių asmenų nustatomas atsparumas insulinui [3]. PAH patogenezė daugeliu aspektų lieka nežinoma, nors jos neigiama įtaka sveikatai akivaizdi. Įrodyta, kad PAH patogeneziškai artimai susijusi su ateroskleroze, abiejų šių ligų atsiradimui svarbi endotelio disfunkcija [4]. Endotelio disfunkciją skatina oksidacinis stresas, kuris sutrikdo nuo endotelio priklausomą vazodilataciją, todėl ryškėja uždegimas ir didėja audinių atsparumas insulinui [5].
PPL vieta arterinės hipertenzijos patogenezėje
Pirminiai PP L yra vienos svarbiausių imuninių ląstelių. Suaktyvėjusios jos pradeda gausiai išskirti reaktyviuosius deguonies radikalus, todėl ryškėja oksidacinis stresas, mažo laipsnio uždegimas, endotelio pažeidimas, o ilgainiui ir ateroskleroziniai kraujagyslių pakitimai. Nustatyta, kad PPL skatina oksidacinį stresą ir uždegimą, koreliuoja su atsparumu insulinui ir kalcio kiekiu PP L [6, 7]. Naujausiais duomenimis, PPL dalyvauja mažo laipsnio uždegimo ir oksidacinio streso reakcijose, kurios susijusios su inkstų nepakankamumu. PP L yra bendras patofiziologinis vardiklis tokių patologinių būklių kaip arterinė hipertenzija, inkstų disfunkcija, cukrinis diabetas ir rūkymo sukelti pažeidimai. PP L skatina endotelio disfunkciją ir aterosklerozę [6, 7, 8]. Anksčiau atliktais klinikiniais tyrimais įrodyta, kad ilgai veikiantys dihidropiridininiai kalcio kanalų blokatoriai (KKB) gali stabdyti aterosklerozės procesą [9, 10]. R. Farah su bendr. tyrė monoterapijos trečios kartos vazoselektyviuoju KK B lerkanidipinu klinikinį poveikį [11]. Lerkanidipinas sukelia sisteminę vazodilataciją blokuodamas kalcio jonų (Ca++) įplauką pro ląstelių apvalkalėlių L tipo kalcio kanalus. Lerkanidipinas yra labai lipofiliškas, o tai turi įtakos jo farmakokinetikai bei klinikinėms savybėms: lerkanidipinas pradeda veikti nuosaikiai, iš lėto, veikia ilgiau ir sukelia mažiau nepageidaujamų šalutinių reakcijų, lyginant su kitais dihidropiridininiais KKB [12]. Patikimais placebu kontroliuojamais tyrimais nustatyta, kad vieną kartą per dieną vartojamas lerkanidipinas (10 arba 20 mg) reikšmingai labiau negu placebas sumažino AKS sergant lengva arba vidutinio sunkumo PAH ir neturėjo įtakos širdies susitraukimų dažniui [13].
Lerkanidipino poveikis PPL
R. Farah su bendr. pirmieji tyrė 2 mėn. trukmės gydymo lerkanidipinu poveikį sisteminiam ir nuo PPL priklausomam uždegimui bei atsparumui insulinui [11]. Tyrime dalyvavo 15 iki tol negydyta lengva arba vidutinio sunkumo PAH sirgusių pacientų. Tyrimo dalyvių amžius – nuo 20 iki 65 metų, 12 vyrų, 3 moterys. Kontrolinę grupę sudarė 15 atitinkamo amžiaus ir lyties asmenų. Įtraukimo į tyrimą kriterijai: diastolinis AKS sėdint >90 mm Hg, sistolinis AKS sėdint >140 mm Hg; kūno masės indeksas <30; nėra kliniškai pastebimų organų taikinių pažeidimų; normalios glikemijos, cholesterolio ir trigliceridų koncentracijos nevalgius; nesutrikusios kepenų ir inkstų funkcijos.
Rezultatai ir išvados
Jau anksčiau atlikti tyrimai atskleidė, kad, esant PAH, pasireiškia PPL sukeliami oksidacinis stresas ir uždegimas. Šie homeostazės pokyčiai būdingi ir cukrinio diabeto, rūkymo atvejais, jie patofiziologiškai susiję su endotelio disfunkcija, ateroskleroze, aukštesniais sergamumo ir mirtingumo rodikliais [6, 10]. Naujausiais duomenis, PP L bei oksidacinis stresas dalyvauja ir inkstų nepakankamumo atsiradimo bei progresavimo procesuose [8]. Uždegimas. Neseniai pastebėta, kad, sergant PAH, PPL apoptozių skaičius reikšmingai didesnis, lyginant su sveikais asmenimis. Gydant lerkanidipinu, jau po vieno mėnesio pastebimai sumažėjo PPL apoptozių, o po 2 mėnesių gydymo PPL apoptozių skaičius normalizavosi (1 pav.). Nustatyta, kad PPL apoptozių skaičius tiesiai siejasi su mažo laipsnio uždegimo žymenimis, leukocitų ir PP L skaičiumi [8]. PP L apoptozės yra ir dializuojamų pacientų mirštamumo prognozinis žymuo. Šio tyrimo duomenimis, sergant PAH, reikšmingai padidėja leukocitų ir PP L skaičius, o gydant lerkanidipinu PP L ir leukocitų skaičius mažėja, kartu mažėja ir nuo PP L priklausomo mažo laipsnio uždegimo aktyvumas.
Kartu su šiais buvo įvertinta ir kitų sisteminių uždegimo žymenų kaita gydant lerkanidipinu: CRB, fibrinogeno, transferino.
Gydant lerkanidipinu:
. nereikšmingai sumažėjo fibrinogeno kiekis;
. nepakito transferino kiekis;
. reikšmingai sumažėjo CR B kiekis (iki apatinės normos ribos), taigi ir ŠKL rizika (2 pav.), nes jau ankstesniais tyrimais nustatyta, kad padidėjęs CR B kiekis reikšmingai susijęs su vyrų ir moterų ŠKL rizikos padidėjimu [14]. Įdomu tai, kad nuo PP L priklausomo mažo laipsnio uždegimo CRB neatspindi. Tai rodo, kad uždegimo mechanizmai labai sudėtingi ir juose dalyvauja įvairūs patofiziologiniai veiksniai. Cukrinis diabetas ir jautrumas insulinui. Tyrimu nustatyta, kad, gydant lerkanidipinu, reikšmingai sumažėjo insulino kiekis nevalgius (3 pav.). Esant PAH, insulino atsakas į gliukozę esti stipresnis, nesvarbu, ar kūno masė padidėjusi ar normali. Hiperinsulinemija atspindi sumažėjusį audinių jautrumą insulinui, blogesnę periferinę gliukozės utilizaciją ir sutrikusią gliukozės apykaitą kepenyse [15]. Atsparumas insulinui ir padidėjęs Ca++ kiekis būdingi įvairioms patologinėms būklėms: cukriniam diabetui, PAH, uremijai. Naujausi tyrimai rodo, kad Ca++ bei insulinas dalyvauja ir arterinės hipertenzijos skatinamuosekraujagyslių pažeidimo procesuose, kurie būna ryškūs sergant PAH. Gydant lerkanidipinu, po 2 mėnesių pastebėtas nereikšmingas plazmos gliukozės koncentracijos padidėjimas, bet jis neperžengė normos ribų, nė vienam lerkanidipinu gydytam pacientui netgi po kelių mėnesių nebuvo diagnozuotas cukrinis diabetas ar prediabetas.
Apibendrinimas
Lerkanidipinas yra vienas dažniausiai vartojamų dihidropiridininių KK B, nes veiksmingai sumažina padidėjusį AKS sergant lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija, veikia ilgai ir stabiliai, gerai toleruojamas. Įvairių autorių atlikti tyrimai rodo, kad lerkanidipinas pasižymi antiišeminiu, antioksidaciniu ir galimai antiateroskleroziniu poveikiu [11, 16, 17, 18, 19], o tai lemia kraujagyslių sienelių lygiųjų raumenų ląstelių augimo ir migracijos slopinimą. Lerkanidipinas ne tik veiksmingai sumažina padidėjusį AKS , bet ir slopina sisteminį bei nuo PP L priklausomą uždegimą, gali sumažinti audinių atsparumą insulinui. Šie efektai tik iš dalies susiję su AKS sumažėjimu.
Parengė gyd. J. Kastys
Nr. LT Ler 2015 01
Šaltinis "Lietuvos gydytojo žurnalas"
