Nėščiųjų proteinurija: klinikinės praktikos metu kylantys pasvarstymai
Įvadas
Periodinė proteinurijos patikra nėštumo metu – vienas svarbiausių žingsnių siekiant nustatyti arba atmesti sveikatai itin pavojingas būkles, pavyzdžiui, preeklampsiją (būdingas tiek didelis sergamumas, tiek mirtingumas).
Šiame straipsnyje aprašomas neįprastas glomerulonefrito atvejis, pirmą kartą pasireiškęs proteinurija būtent nėštumo metu, bei atkreipiamas dėmesys, kaip pritaikyti įvairias priemones, siekiant užtikrinti efektyvią diagnostiką ir pritaikyti tinkamą gydymo strategiją.
Pacientės aprašymas
33 metų moteris 13 nėštumo savaitę kreipėsi į nefrologijos kliniką dėl šlapime nustatytos proteinurijos, mikroskopinės hematurijos ir hialininių cilindrų. Bendrosios praktikos gydytojas 8 nėštumo savaitę atliko pirmąjį tyrimą šlapimo analizės juostelėmis (ŠAJ), kuriomis nustatytas nemaža baltymų koncentracija – 3 g 1 l šlapimo. Remiantis šiais rezultatais, pacientė nusiųsta į didelės rizikos nėštumo kliniką stebėti visą gestacinį laikotarpį. Klinikoje tuo pačiu metodu patvirtinta patologinė proteinurija, siekianti net 5 g 1 l šlapimo. Tuomet pacientė dar kartą nusiųsta pas akušerį-ginekologą išsamiai sveikatos patikrai.
Moters teigimu, iki 8 nėštumo savaitės jokie kraujo ar šlapimo tyrimai nebuvo atlikti. Cukriniu diabetu neserga, retkarčiais vartojo nesteroidinius vaistus nuo uždegimo, šeimos anamnezėje nėra jokių inkstų ligų atvejų. Tai pirmasis jos nėštumas. Prieš jį moteris rūkė.
Apčiuopos metu galūnių edemos ir jokių kitų patologinių pakitimų nenustatyta. Kraujo spaudimas atitiko normos ribas (110/60 mm Hg). Nefrologo pasiūlytas sprendimas – pakartotinės patikros kas mėnesį, inkstų funkcijos ir proteinurijos pokyčių stebėjimas. Kitos konsultacijos metu bus atliekamas papildomas kraujo tyrimas.
Dėl nefrozinį sindromą atitinkančios proteinurijos pradėta taikyti kardiovaskulinių įvykių prevencija – nuo 20 nėštumo savaitės empiriškai paskirtas heparinas (4 000 aktyvumo vienetų natrio enoksaparino per dieną). Vis dėlto šis sprendimas nėra pagrįstas įrodymais – kiti specialistai siūlo naudoti acetilsalicilo rūgštį.
Po 2 mėnesių, kito apsilankymo nefrologijos klinikoje metu, atlikti laboratoriniai tyrimai: baltieji kraujo kūneliai, raudonieji kraujo kūneliai (RBC) ir trombocitai atitiko fiziologines ribas; serumo kreatininas – 51,27 µmol/l; šlapalas – 8,57 mmol/l; šlapimo rūgštis – 220,09 µmol/l; serumo baltymai – 52 g/l; serumo albuminai – 24 g/l; baltymai šlapime – 3,6 g/p.; šlapimo baltymų elektroforezės metu aptiktas didesnis α2 tipo globulinų kiekis; visi imunologiniai tyrimai (C3, C4, antibranduoliniai antikūnai, neutrofilų citoplazmos antikūnai, antikardiolipidiniai antikūnai, antikūnai prieš β2 glikoproteiną bei antifosfolipidiniai antikūnai) buvo neigiami; antikūnai prieš fosfolipazės A2 receptorius buvo neigiami; serumo elektrolitų pusiausvyrą bei kepenų funkciją įvertinantys tyrimai atitiko normą.
Remiantis šiais laboratorinių tyrimų rezultatais ir įvertinus invazinės procedūros naudos ir rizikos santykį, inkstų biopsiją nuspręsta atlikti po nėštumo; pagrindinės priežastys – be nefrozinio sindromo išraiškų, inkstų funkcija nekito, vaisiaus būklė buvo stabili, autoimuniniui procesui būdingų pokyčių nepastebėta. Dėl šios priežasties pacientei atliktas mikroskopinis šlapimo nuosėdų tyrimas. Mėginyje nustatyta hialininių ir eritrocitų cilindrų, 6–10 RBC viename regėjimo lauke (59 proc. jų buvo dismorfiški, 38 proc. – izomorfiški, 3 proc. – akantocitai).
Kartu su paciente ir akušeriu-ginekologu nuspręsta toliau kas mėnesį stebėti proteinurijos ir inkstų funkcijos pokyčių eigą. Po 3 mėnesių proteinurija išaugo iki 6,8 g/p., šlapimo nuosėdų mėginyje rasta ir grūdėtųjų cilindrų, klinikiniais tyrimais patvirtintas nefrozinis sindromas (hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija, hipoproteinemija); dėl progresuojančios klinikinės būklės pradėtas empirinis gydymas steroidais (intraveninė metilprednizolono 300 mg smūginė dozė 3 dienas ir peroralinė 50 mg palaikomoji dozė kasdien, pamažu mažinant skiriamo preparato kiekį).
33 nėštumo savaitę pacientė paguldyta į ginekologijos skyrių dėl sumažėjusio vaisiaus vandenų kiekio (oligohidramniono), nefrozinio sindromo ir apriboto vaisiaus augimo (prognozuojamas svoris gimimo metu priskirtinas žemiau nei 10 procentilis). Siekiant sumažinti riziką, susijusią su sumažėjusiu vaisiaus vandenų kiekiu, apribotu vaisiaus augimu bei sėdmenine pirmeiga, 37 nėštumo savaitę prevencijos tikslais atlikta cezario pjūvio operacija. Naujagimis – moteriškosios lyties, 2 220 g kūno masės, 10/10 APGAR skalėje įvertintas kūdikis. Praėjus 2 dienoms po gimdymo, proteinurija sumažėjo iki 1 g/p., tačiau po 4 mėnesių vėl pasiekė nefrozinio sindromo lygmenį (6,1 g/p.), inkstų funkcija išliko normali (serumo kreatininas – 57,46 µmol/l).
Nuspręsta atlikti inkstų biopsiją – nustatyta membraninė nefropatija su poepitelinėmis IgG sankaupomis, teigiamomis imunohistocheminėmis IgA ir C1q reakcijomis. Nedelsiant pradėtas gydymas ramipriliu po 2,5 mg/d. ir, praėjus mėnesiui po intervencinės procedūros, rituksimabu (2 dozės po 1 g per 2 savaites). Nepaisant šių sprendimų, pacientės gydymas buvo neveiksmingas, po 5 mėnesių proteinurija labai nesikeitė (5,88 g/p.). Pakeitus minėtus preparatus ciklosporinu po 200 mg/d., pastebėtas reikšmingas baltymų kiekio šlapime sumažėjimas (iki 2,65 g/p.).
Apibendrinimas
Nors tai nepritaikoma šiam aptartam atvejui – proteinurija siekė patologines ribas jau nuo pat pradžių, vienas pagrindinių elementų, kuriuos verta apžvelgti siekiant įvertinti inkstų ligas – tai fiziologiniai inkstuose dėl nėštumo vykstantys pokyčiai: suintensyvėjus inkstų kraujotakai, proporcingai didėja ir glomerulų filtracijos greitis; dėl šių priežasčių inkstai padidėja (1–1,5 cm), o kreatinino kiekis serume sumažėja (1). Šie procesai sukelia ir baltymų kiekio šlapime pokyčius: nėščiųjų šlapime, palyginti su nenėščiųjų, nustatytos kur kas didesnės baltymų koncentracijos. Pirmąjį trimestrą vidutinis baltymų kiekis siekė 100 mg/p., nėštumo eigoje šis kiekis išaugo iki 180–200 mg/p. Remiantis šiais duomenimis, nustatyta ribinė patologinės proteinurijos reikšmė – 300 mg/p.
Dėl progesterono tiesioginio atpalaiduojamojo poveikio į šlapimtakių bei šlapimo pūslės lygiuosius raumeninius sluoksnius mažėja šlapimo takų raumenų tonusas, vystosi vezikoureterinis refliukas ir šlapimo stazė – puikios sąlygos bakterijoms augti. Dėl visų šių nurodytų mechanizmų mikroskopiniais tyrimais nemaža tikimybė diagnozuoti tiek hematuriją, tiek proteinuriją. Vis dėlto šie dalykai itin subtilūs: nėštumo metu nustatytą mikroskopinę hematuriją, ypač izoliuotą, gana sunku vertinti, nes iki 20 proc. sveikų nėščiųjų ŠAJ nustatoma teigiamas hematurijos rezultatas, o 15 proc. moterų hematurija patvirtinama ir mikroskopinės analizės metu (2).
Itin svarbu apžvelgti įvairias galimas proteinurijos nėštumo metu priežastis. Šiuo diagnostikos etapu reikšmingais veiksniais laikomi proteinurijos išsivystymo trukmė ir su šlapimu išskiriamų baltymų kiekis. Pavyzdžiui, nepaisant didelio paplitimo ir komplikacijų sunkumo, preeklampsiją kaip potencialią diagnozę šiuo atveju galima atmesti, nes pastaroji apibūdinama kaip ūmiai po 20 nėštumo savaitės prasidėjęs arterinės hipertenzijos (arterinis kraujo spaudimas >140/90 mm Hg) ir proteinurijos (>300 mg/p.) derinys arba pasireiškiantys su organų taikinių pažeidimais susiję klinikiniai požymiai; tai pasitaiko 2–8 proc. nėštumo atvejų, o komplikacijos gali būti susijusios tiek su specifišku organu (kraujavimas į smegenis, kepenų funkcijos nepakankamumas, plaučių edema, ūminis inkstų pažeidimas), tiek išplitusios (pvz., diseminuota intravazalinė koaguliacija). Šis klinikinis vaizdas gali išsivystyti į eklampsiją (traukuliai, sukelti preeklampsijos) arba HELLP sindromą (hemolizė, kepenų pažaida, krešumo sutrikimai dėl trombocitų kiekio sumažėjimo), kuris net 15–20 proc. atvejų visiškai nesisieja su preeklampsija.
Vis dėlto kritiškas mąstymas privalomas: nepaisant griežto apibrėžimo, negalima atmesti tikimybės, kad klinikiniai požymiai pasireiškia jiems neįprastu būdu, pavyzdžiui, preeklampsija be kraujo spaudimo padidėjimo (4). Be to, izoliuota proteinurija (pasireiškianti po 20 nėštumo savaitės) ne tik siejama su padidėjusia preeklampsijos išsivystymo vėlesniu gestaciniu laikotarpiu rizika, bet ir laikomas vienu iš neigiamus nėštumo baigties rezultatus prognozuojančių veiksnių moterims su jau nustatyta preeklampsijos būkle (5). Tai dar kartą patvirtina atidaus proteinurijos, kraujo spaudimo pokyčių ir kitų apsirandančių klinikinių požymių stebėjimo svarbą.
Auksinis standartas objektyviems baltymų išskyrimo matavimams – 24 val. šlapimo mėginių analizė. Tačiau šis metodas turi nemažai trūkumų: sudėtingas, nepatogus bei daug laiko reikalaujantis tyrimas, dėl subjektyvaus vertinimo beveik 50 proc. atvejų įvertinamas netiksliai (6). ŠAJ analizė gana plačiai naudojama akušerinėje praktikoje dėl ekonomiškumo ir paprasto naudojimo, tačiau mažas jautrumas ir specifiškumas nulemia nepakankamą jo efektyvumą. Tokie veiksniai kaip nėščiosios skysčių suvartojimo kiekis ar gretutinės infekcijos gali koreguoti tyrimo tikslumą. Didesniu jautrumu pasižymi automatizuoti juostelių tyrimo metodai. Bene pati svarbiausia šį diagnostikos būdą apibendrinanti idėja – kliniškai reikšmingos proteinurijos diagnozė, vadovaujantis tik šiuo tyrimu, negali būti nei patvirtinama, nei atmetama (7).
Kitas būdas – albumino ir kreatinino santykio (A/K) analizė šlapimo mėginiuose. Tai vienas plačiausiai kasdienėje klinikinėje praktikoje naudojamų lėtinę inkstų pažaidą nustatančių metodų. Nepaisant to, tyrėjų nuomonės šiuo klausimu išsiskiria. Nisell su bendraautoriais nustatė 95 proc. jautrumą bei 100 proc. specifiškumą naudodami viršutinę 27 mg/mmol ribą, leidžiančią nustatyti albuminuriją, viršijančią 300 mg/p., bei taip patvirtinti preeklampsijos diagnozę moterų, kurioms padidėjęs kraujo spaudimas, populiacijoje. Kita vertus, kolegos iš Kinijos gavo kiek mažesnius rodiklius: nėščiųjų, sergančių preeklampsija, populiacijoje 2 kartus naudotų analogiškų tyrimų jautrumas bei specifiškumas buvo atitinkamai 82,4 proc. ir 99,4 proc. (naudojant 22,8 mg/mmol viršutinę diagnostinę ribą, nurodančią proteinuriją, viršijančią 300 mg/p.) bei 90,6 proc. ir 99,6 proc. (pritaikant 155,6 mg/mmol ribą proteinurijos, viršijančios 2 g/p., diagnostikai) (9). Morris su bendraautoriais, atlikę sisteminę tyrimų apžvalgą ir metaanalizę, perspėja, kad trūksta įrodymų, leidžiančių vertinti A/K tikslumą ir pritaikomumą klinikinėje praktikoje. Kur kas daugiau objektyvios informacijos pateikta ir apžvelgta apie baltymų ir kreatinino santykio (B/K) analizės pritaikymą kliniškai reikšmingos proteinurijos nėščiųjų šlapime diagnostiką. Pastebėta glaudi koreliacija tarp B/K ir su nenėščių moterų šlapimu išskiriamo baltymų kiekio per parą. Tyrimo jautrumas ir specifiškumas varijuoja dėl skirtingų diagnostinių ribų ir tiriamosios populiacijos. 2008 metais Papanna ir kiti mokslininkai pritarė, kad vis dar nėra bendros nuomonės, kuris tyrimas – A/K ar B/K – efektyviausias nustatant 300 mg/p. viršijančią proteinuriją ūmių būklių, tokių kaip preeklampsija, atvejais. Sanchez-Ramos ir kolegos metaanalizėje itin teigiamai įvertino šių tyrimų jautrumą bei specifiškumą diagnozuojant proteinuriją, o Morris ir bendraautorių išvados ne tokios optimistiškos (1 lentelė). Abiejų metaanalizių išvados pritaria optimalioms 0,30–0,35 mg/mmol ribinėms B/K reikšmėms, leidžiančioms objektyviai nustatyti proteinuriją, viršijančią 300 mg per 24 val. Nei nėščiosios amžius, nei nėštumo periodas nekeičia B/K tyrimo tikslumo.
Pacientės atveju proteinurijos sąsajos su preeklampsija tikimybė buvo gana maža dėl kelių priežasčių. Pirma, proteinurija nustatyta ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu – kur kas anksčiau, nei po 20 nėštumo savaitės. Antra, be pirmojo nėštumo moteriai nenustatyta jokių kitų šios ligos rizikos veiksnių. Be to, pakartotinės patikros metu pastebėta, kad proteinurija toliau stabiliai didėjo iki nefroziniui sindromui būdingų reikšmių – tai, nors ir įmanoma, neįprasta preeklampsijai. Tiek arterinis kraujo spaudimas, tiek inkstų funkcija atitiko normą; esant preeklampsijai, inkstų funkcija gali sumažėti net iki 40 proc., o serumo kreatinino koncentracija padidėja iki 88,4–132,6 µmol/l. Kiti laboratoriniai radiniai, pavyzdžiui, šlapimo nuosėdų tyrime aptikti grūdėtieji arba RBC cilindrai bei mikroskopinė hematurija, nėra glaudžiai siejami su preeklampsija.
Atmetus preeklampsiją, izoliuotos proteinurijos diferencinė diagnostika tęsiama pereinant prie pirminių inkstų ligų ir su imunine sistema susijusių sisteminių sutrikimų. Nors tai pasitaiko retai, imuninės kilmės sisteminės ligos gali pirmą kartą pasireikšti būtent nėštumo metu. Bene dažniausiai diagnozuojamos – sisteminė raudonoji vilkligė, antifosfolipidinis sindromas, hemolizinis ureminis sindromas ir trombozinė trombocitopeninė purpura. Kiekviena jų gali būti atmesta arba patvirtinta aukšto diagnostinio patikimumo serologiniais tyrimais. Pirminės inkstų patologijos dažniausiai nustatomos atliekant inkstų biopsiją, tačiau šiuo klinikiniu atveju jokios griežtos indikacijos nebuvo – nekintanti inkstų funkcija bei turima preliminari diagnozė po šlapimo nuosėdų analizės nulėmė mažą naudos ir rizikos santykio reikšmę. Svarbiausi radiniai, susiję su glomerulonefritu, buvo RBC ir hialininiai bei grūdėtieji cilindrai, dismorfiniai RBC.
Apibendrinus šią klinikinę situaciją, siekiant atmesti preeklampsijos galimybę, griežtai rekomenduojama itin kruopščiai įvertinti proteinuriją nėštumo metu. Svarbu neparmiršti, kad šiuo laikotarpiu dažnai pirmąkart pasireiškia ir pirminės inkstų ligos. Adekvati diagnostika ir tolesnė pacienčių priežiūra padės užtikrinti saugų gimdymą tiek motinai, tiek vaisiui.
