Propafenono vaidmuo gydant prieširdžių virpėjimą

Įvadas

Prieširdžių virpėjimas (PV) yra dažniausiai nustatoma kliniškai reikšminga aritmija (1–3). PV sukelius simpto­mus dažniausiai lemia didelis skilvelių susitraukimų daž­nis, kurį galima suretinti skiriant atrioventrikulinį (AV) mazgą blokuojančius vaistus arba atkuriant sinusinį ritmą (SR) (3–5). Įprastai PV pradedamas gydyti vaistais, ku­rie mažina širdies susitraukimų dažnį (ŠSD), ir laukiama spontaninės kardioversijos (6–8). Tačiau ankstyvas SR at­kūrimas atliekant kardioversiją greičiau palengvina paci­ento simptomus, sumažina tromboembolinių įvykių riziką bei ilgalaikį AV mazgo blokuojančių vaistų skyrimą, taip pat dažnai sutrumpina hospitalizavimo trukmę (9). Elek­trofiziologinė remodeliacija, kurią pirmiausia sukelia prie­širdžių refrakteriškumo pakitimai, prasideda praėjus ke­lioms valandoms nuo PV pradžios ir mažina sėkmingos kardioversijos tikimybę. Todėl SR reikėtų stengtis atkur­ti kaip įmanoma anksčiau (10). Spontaninės kardiover­sijos į SR dažnis per pirmas 24 val. yra 30–50 proc., pri­klausomai nuo PV trukmės. Medikamentai kardioversi­jos dažnį padidina iki 70–80 proc., o elektrinio impulso terapija – iki 80–90 proc. (9, 11, 12). Neseniai prasidėju­sio PV medikamentinė kardioversija yra pranašesnė pa­prastumu, patogumu, galimybe išvengti sedacijos (9, 12). Medikamentinė kardioversija atliekama skiriant IA, IC ar III klasės antiaritminius vaistus (9, 13–16). IC klasės me­dikamentai – propafenonas ir flekainidas, skiriant 1 geria­mąją įsotinamąją dozę, yra patogūs vartoti, taip pat retai sukelia nepageidaujamų reakcijų (13–15, 17).

Propafenonas yra stiprus natrio kanalų blokatorius, pasižymintis silpnu beta adrenerginių receptorių blokavi­mu ir silpnu kalcio kanalų blokavimu (IC, II, IV klasės) (18–20). Propafenonas – tai efektyvus medikamentas, vartojamas SR atkurti, kai yra naujai atsiradęs PV (21) ar kaip ilgalaikis gydymas SR palaikyti ir PV prevenci­jai, jeigu pacientui nenustatyta arba nustatyta minimali struktūrinė širdies liga (22). Propafenono vieta PV gy­dymo algoritme pagal Europos kardiologų draugijos re­komendacijas pateikta 1 pav.

Propafenono farmakokinetikos, farmakodinamikos ypatumai

Išgertas propafenonas greitai absorbuojamas virškini­mo trakte, jo didžiausia plazmos koncentracija (Cmax) pa­siekiama vidutiniškai per 2 val. 95 proc. propafenono su­jungiama su baltymais, 99 proc. metabolizuojama kepe­nyse, kur vyksta jo oksidacija ir susidaro 5-hidroksi-pro­pafenonas bei hidroksi-metoksi-propafenonas. Pusinės eliminacijos laikas – 2–12 val., todėl vaistas vartojamas 3 k./p. po 150–300 mg. Sukurta ir pailginto atpalaidavi­mo propafenono forma, kurios pusinės eliminacijos laikas yra 12 val., todėl ją galima vartoti 2 k./p. (23). Propafe­nono bioprieinamumas svyruoja nuo 5 iki 50 proc. Pro­pafenoną vartojant su maistu, stebimas jo bioprieinamu­mo didėjimas – šio fenomeno mechanizmas nėra žinomas (24). Propafenoną vartojant su maistu, greičiau pasiekia­ma didžiausia plazmos koncentracija. Mažiau nei 1 proc. nepakitusio propafenono pašalinama pro inkstus (25).

Propafenonas mažina širdies veikimo potencialo 0 fazės greitį. Purkinje ir miokardo skaidulose jis mažina greitosios įeinamosios Na srovės greitį. Tai elektrokardio­gramoje atsispindi PR ir QRS intervalų pailgėjimu (26). Elektrofiziologinės studijos, kuriose dalyvavo pacientai, sergantys skilveline tachikardija (ST), parodė, kad pro­pafenonas pailgina AV laidumą, neveikdamas arba ma­žai veikdamas sinusinio mazgo funkciją (tačiau pacien­tams, kuriems įtariamas sinusinio mazgo silpnumas, pro­pafenonas neturėtų būti skiriamas arba skiriamas atsar­giai).

Vartojant propafenoną, pailgėja AV mazgo laidu­mo (AH intervalas) ir Hiso-Purkinje laidumo (HV) lai­kai. Propafenonas neveikia arba mažai veikia prieširdžių funkcinį refrakterinį periodą, bet AV mazgo funkcinis ir efektyvus refrakterinis periodas pailgėja. Pacientams, ser­gantiems Wolffo-Parkinsono-Whiteʼo (WPW) sindromu, propafenonas slopina laidumą ir didina efektyvų refrakte­rinį periodą papildomuose laidumo takuose abiem kryp­timis. Šunų ir izoliuotų organų preparatų studijos atsklei­dė, kad propafenonas pasižymi silpnu beta adrenorecep­torius blokuojančiu poveikiu (prilygsta 1/50 propranolo­lio dozės). Esant didžiausiai propafenono koncentracijai plazmoje, stebėtas ramybės ŠSD sumažėjimas 8 proc.

Propafenonas didina digoksino, varfarino, metopro­lolio ir propranololio plazmos koncentracijas ir stiprina jų farmakodinaminį efektą, todėl minėtų vaistų dozės tu­rėtų būti mažinamos, juos skiriant kartu su propafenonu.

Propafenono efektyvumas ir saugumas gydant PV

Medikamentinė kardioversija

Skubus PV gydymas dažniausiai skiriamas esant neseniai atsiradusiam PV, t. y. <48–72 val. trukmės. In­traveninis propafenono efektyvumas atkuriant SR buvo įrodytas keliose studijose. Jis buvo skiriamas intrave­niniu boliusu (2 mg/kg) vienkartinai arba intraveniniu boliusu (2 mg/kg), po kurio buvo tęsiama propafenono infuzija. Po boliuso suleidimo SR atkurtas 51–88 proc. pacientų, intraveninės infuzijos tęsimas po boliuso su­leidimo padidino sėkmingos kardioversijos dažnį iki 91 proc. (21).

Analizuojant vaisto efektyvumą, svarbu atsižvelgti ir į laiką, per kurį buvo atkurtas SR. Atlik­tos metaanalizės duomenimis, 57 proc. pacientų, ku­riems skirtas intraveninis propafenonas, SR atkurtas per 1 val., 66 proc. – per 2 val., 51 proc. – per 4 val., 69 proc. – per 8 val. Didelių geriamųjų propafenono dozių (450–600 mg) vartojimas yra alternatyva medi­kamento intraveninio skyrimo būdui. 66–76 proc. pa­cientų, kuriems skirta 450–600 mg per os, SR atsikū­rė per 8–12 val. (21).

Geriamojo propafenono efekty­vumas atliekant medikamentinę kardioversiją įrodytas keliose studijose (22). Palyginamuosiuose medikamen­tinės kardioversijos tyrimuose, kuriuose lyginti intrave­ninis ir geriamas propafenonas, intraveninis amiodaro­nas, geriamasis flekainidas ir placebas, nustatyta, kad:

 ● per 1 val. tik intraveninis propafenonas buvo efek­tyvus;

● per 3 val. visi gydymo būdai buvo efektyvūs, išsky­rūs amiodaroną;

● per 8 val. visi vaistai buvo statistiškai reikšmingai efektyvesni nei placebas (21).

Kitoje studijoje propafenonas buvo lyginamas su kitu IA klasės antiaritminiu vaistu – kvinidinu. Į tyrimą įtrauktas 81 pacientas su neseniai atsiradusiu PV (tru­kmė per os, kartojant tą pačią dozę po 8 val., jei iki tol SR nebuvo atkurtas (n=43), antros grupės paci­entams skirtas 1 mg digoksino į veną su 400 mg kvini­dino per os, papildomai skiriant 200 mg kvinidino kas 2 val. (n=38) (27). Gydymo trukmė neviršijo 24 val. Praėjus 8 val., 83,3 proc. pacientų, kuriems skirtas pro­pafenonas, atkurtas SR, palyginti su 53 proc. pacientų, kuriems skirtas kvinidinas (p=0,01). Taip pat propafe­nono grupės pacientams SR atkurtas statistiškai reikš­mingai greičiau negu kvinidino grupės pacientams, ati­tinkamai 165 min. ir 360 min. (p=0,05).

Nacarelis su kolegomis atliko klinikinių tyrimų analizę, kuriuose buvo lyginami skirtingi antiaritmi­niai vaistai, atliekant medikamentinę kardioversiją ir išlaikant SR po jos. Lygintas geriamųjų propafenono, kvinidino, sotalolio, intraveninio amiodarono ir place­bo efektyvumas, atliekant medikamentinę kardioversi­ją pacientams su neseniai atsiradusiu PV (2 pav.) (22).

Nustatyta, kad propafenonas (300 mg skiriant 2 kartus) buvo efektyviausias vaistas tarp minėtų medikamentų. Greita propafenono veikimo pradžia lėmė gydymo stra­tegijos, pavadintos piliulė kišenėje, atsiradimą, t. y. di­delių dozių propafenono (450–650 mg) vartojimą vos tik pajutus ritmo sutrikimą. Šią gydymo strategiją 2004 metais aprašė Albonio su bendraautoriais (28). Gydy­mo taktika piliulė kišenėje namuose turėtų būti taiko­ma tik tiems pacientams, kuriems ši strategija prieš tai saugiai išbandyta ligoninėje.

SR palaikymas ir PV prevencija

SR palaikymas yra naudingas, nes saugo priešir­džius nuo elektrinės remodeliacijos, lėtina ligos pro­gresavimą, atkūrus efektyvią prieširdžių veiklą stebi­mas hemodinamikos pagerėjimas, fizinio krūvio tole­ravimo padidėjimas, gyvenimo kokybės pagerėjimas, sumažėja tromboembolinių įvykių rizika.

Remiantis tarptautinėmis gairėmis, PV prevencijai dažnai siūloma skirti gydymą antiaritminiais vaistais, kurie palaiko SR (29). Atliktuose tyrimuose propafe­nonas pasižymėjo kaip efektyvus medikamentas, pail­ginantis laikotarpį be aritmijos ir laiką iki simptominio PV išsivystymo, todėl jis yra vertingas vaistas paroksiz­minės supraventrikulinės tachikardijos ir paroksizminio PV prevencijai (22). ERAFT (angl. The European Ryth­mol / Rytmonorm Atrial Fibrillation Trial) studijoje ver­tintas propafenono pailginto atpalaidavimo (PA) formos efektyvumas PV prevencijai (30).

Tai daugiacentrinis, prospektyvinis, atsitiktinės imties, dvigubai aklas, pla­cebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame buvo lyginami PA 325 mg propafenonas 2 k./d., PA 425 mg propafeno­nas 2 k./d. ir placebas. Tyrimo tikslas – išsiaiškinti vaisto efektyvumą užkertant kelią simptominiam PV išsivys­tyti. Pirminis efektyvumas vertintas atsižvelgiant į laiko tarpą be aritmijos, t. y. nuo 5 randomizacijos dienos iki 1 PV pasikartojimo (pirminė išeitis). Iš viso 293 pacien­tai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į 3 gydymo grupes:

● 111 pacientų pateko į 325 mg propafenono 2 k./d. grupę;

● 89 pacientai – į 425 mg propafenono 2 k./d. grupę;

● 93 pacientai – į placebo 2 k./d. grupę.

Laikotarpio be aritmijos mediana placebo grupėje buvo 9 dienos, propafenono 325 mg 2 k./d. grupėje – 35 dienos, propafenono 425 mg 2 k./d. grupėje – 44 die­nos (p<0,001 propafenono naudai, lyginant su placebu). ERAFT studijos rezultatai buvo panašūs į studijų, kuriose naudota įprastinė propafenono forma, ją skiriant 3 k./d.

PSVT (angl. Propafenone Paroxysmal Supraven­tricular Tachycardia) studijoje buvo lyginama 300 mg propafenono 2 k./d. su placebu ir 300 mg propafenono 3 k./d. su placebu. Vidutinis laikotarpis iki pirmo ari­tmijos epizodo buvo 11 dienų placebo grupėje ir >98 dienos propafenono grupėje (31).

Saugumas

Daugumoje klinikinių tyrimų propafenonas buvo gerai toleruojamas, fiksuotos tik nereikšmingos nepa­geidaujamos reakcijos (22, 23, 30). RAFT studijoje ne­pageidaujamų reakcijų dažnis pacientams, vartojusiems propafenoną, buvo panašus į pacientų, vartojusių place­bą (30). Lyginant propafenoną su flekainidu, pastarojo pacientų grupėje nustatytas didesnis nepageidaujamų re­akcijų dažnis – 48 proc., palyginti su 8 proc. propafeno­no grupėje (p<0,01). Cochrane bendradarbiavimo gru­pė atliko antiaritminių vaistų efektyvumo ir saugumo sisteminę literatūros apžvalgą ir nustatė, kad vertinant proaritminį poveikį tarp anksčiau minėtų vaistų tik pro­pafenonas ir amiodaronas nesiskyrė nuo placebo (32).

Apibendrinimas

Turimi duomenys leidžia daryti išvadą, kad pro­pafenonas gali būti efektyvi ir saugi priemonė gydant PV ūminiu periodu, t. y. taikant medikamentinę kardio­versiją, ir kaip ilgalaikė terapija – palaikant SR ir už­kertant kelią PV pasikartojimui.

Parengė gyd. Povilas Budrys

Šaltinis: "Internistas" Nr.3, 2016m.