Refrakterinė gastroezofaginio refliukso liga: kaip gydyti?
Įvadas
Gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) gydymas ne visada gali būti sėkmingas. Net skiriant protono siurblio inhibitorius (PSI), refliukso simptomai ar endoskopinis ezofagito vaizdas išlieka. Apie 10– 40 proc. GERL atvejų negaunama atsako gydant įprastinėmis PSI dozėmis. Daugeliui šių pacientų nustatoma neerozinė GERL forma ar funkcinis rėmuo. Jiems suminis atsakas į gydymą standartine vienkartine PSI doze 4 savaites siekia 37 proc., o esant eroziniam ezofagitui – 56 proc. Refrakterinės (atsparios gydymui) GERL apibrėžimas yra prieštaringas, nes tai yra nuo paciento priklausomas fenomenas, o skirtingas simptomų dažnis ir stiprumas tik apsunkina diagnostiką gydymą. Sergant refrakterine GERL, būtina pacientą ištirti papildomai, o ligos simptomus suvaldyti didesnėmis PSI dozės.
Kodėl patiriame gydymo PSI nesėkmių?
Vartojimo klaidos. Tik 46 proc. pacientų PSI vartoja tinkamai, iš jų 39 proc. vartojo prieš miegą, o 4 proc. pagal poreikį. PSI griežtai turi būti vartojami 30 min. prieš pusryčius, ypač refrakterinės GERL atveju.
Bendradarbiavimas. Pastebėta, kad GERL sergantys pacientai linkę nesilaikyti gydymo instrukcijų – po 1 ir 6 mėnesių atitinkamai tik 55 proc. ir 30 proc. pacientų gydėsi taip, kaip nurodė gydytojas. Svarbu pasiekti bendrą sutarimą su pacientu, ypač tais atvejais, kai atsakas gydant PSI yra per menkas, tad daug reikšmės teikiama paciento mokymui.
Funkcinis rėmuo ir padidėjęs stemplės jautrumas. Tyrimų duomenimis, net 58 proc. pacientų, kuriems nebuvo atsako gydant PSI, nustatytas funkcinis rėmuo. Įrodyta, kad funkcinis rėmuo yra viena dažniausių nesėkmingo gydymo PSI priežasčių. Manoma, kad šiems pacientams pasireiškia padidėjęs stemplės spindžio jautrumas dirgikliams, esantiems spindyje. Ši būklės analogiška visceralinei hiperalgezijai, kuri sutinkama esant nekardialiniam krūtinės skausmui, funkcinei dispepsijai, dirgliąjai žarnai. Pacientus, kuriems padidėjęs stemplės jautrumas, galima sėkmingai gydyti PSI.
Silpnas rūgštinis ar šarminis refliuksas (ne rūgštinis refliuksas). Atliekant stemplės spindžio daugiakanalį impedanso tyrimą, nustatytas silpnai rūgštinis ar šarminis refliuksas, persistuojantis GERL simptomus, nepaisant gydymo PSI. Šią būklę galima paaiškinti 2 mechanizmais – tai stemplės sienelės ištempimas dėl padidėjusio refliuksato tūrio ir padidėjusio jautrumo silpnai rūgštiniam refliuksatui.
Liekamasis rūgšties refliuksas. Pacientams, kuriuos gydant PSI pasireiškia persistuojantis rėmuo, nustatomas liekamasis rūgštinis refliuksas. Pacientams, vartojantiems PSI 1–2 k./d., refrakterinė GERL nustatyta atitinkamai 31 proc. ir 4 proc. atvejų.
Tulžinis refliuksas (biliarinis refliuksas). Tulžinis refliuksas sudaro 10–15 proc. ne rūgštinio refliukso atvejų, taip pat gali pasireikšti kartu su rūgštiniu refliuksu. Tulžies rūgštis esanti refliuksate – svarbiausias veiksnys, palaikantis refrakterinį rėmenį. Gydymas PSI ir visiška skrandžio rūgšties gamybos supresija neapsaugo nuo tulžinio refliukso ir jo sukelto refrakterinio rėmens.
Naktinis rėmuo. Iki 70 proc. pacientų, vartojusių PSI 2 k./d., turi ilgesnius nei 60 min. periodus, ypač naktį, kai skrandžio pH <4. Naktinis rėmuo yra viena pagrindinių refrakterinės GERL priežasčių. Atliekant 24 val. sergančių GERL ir sveikų asmenų, kuriems skirta PSI 2 k./d., pH stebėjimą , nustatyta, kad dėl naktinio rėmens sergantiems GERL ezogfagito simptomai buvo labiau išreikšti (33 proc. pacientų, sergančių GERL, 50 proc. GERL ir Barretto stemple ir tik 8 proc. sveikiems asmenims).
Metabolizmo skirtumai. PSI metabolizuojami per citochromo sistemos CYP2C izoenzimą. Kai kuriais atvejais dėl genetiškai determinuotų priežasčių PSI metabolizuojami greičiau, todėl skrandžio rūgšties gamybą slopinantis poveikis būna menkesnis.
Sumažėjęs bioprieinamumas. Atskirų PSI bioprieinamumas gali skirtis priklausomai nuo aplinkos ir gamybos sąlygų. Skirtingas įvairių PSI bioprieinamumas neturi jokios kliniškai reikšmingos įtakos skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimui, nėra įrodytas vieno kurio nors PSI pranašumas kito atžvilgiu. Antai, omeprazolo 20–40 mg dozių bioprieinamumas atitinkamai 15 iki 60 mg siekia 80 proc. Nepaisant šių skirtumų, abu vaistai vienodai veiksmingai slopina skrandžio rūgšties sekreciją: skiriant 15 mg ir 30 mg lanzoprazolo maistu stimuliuota sekrecija sumažėjo 48 proc. ir 82 proc., o skiriant 20 mg ir 40 mg omeprazolo – 39 proc. ir 83 proc. Kiekvienam organizme PSI bioprienamumas gali skirtis, todėl kai kuriais atvejais nepavyksta efektyviai nuslopinti skrandžio rūgšties sekrecijos, GERL simptomai išlieka net ir taikant gydymą didesnėmis PSI dozėmis.Atsparumas vaistams. Atsparumas gydymui PSI – itin reta būklė. Spėjama, kad ji neturi įtakos refrakterinei GERL išsivystyti.
Uždelstas gijimas. Visiškas simptomų išnykimas gydant PSI – 11,5 proc. per savaitę. Endoskopiškai visiškas išgijimas daugumai pacientų stebimas po 8 savaičių. Esant sunkiai GERL (pagal Los Andželo klasifikaciją C ar D ezofagitas), sveikstama ilgiau.
Psichologinės komorbidinės būklės. Nerimas, isterija, depresija yra susiję su GERL simptomų pasireiškimu. Apie šias būkles reikėtų pagalvoti, kai simptomai silpnai koreliuoja su refliukso įvykiais ir gydymas PSI būna neveiksmingas.
Paciento ištyrimas įtariant refrakterinę GERL
Pirmas žingsnis – bendradarbiavimas su pacientu laikantis paskirto gydymo režimo ir paciento gyvenimo būdo keitimas. Taip pat būtina įvertinti refrakterinės GERL rizikos veiksnius:
● padidėjęs kūno masės indeksas; ● slankiojanti hiatinė išvarža; ● dažnesnis dujų, skysčių, maisto refliuksas; ● neefektyvus skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas PSI; ● pepsinas ar tulžies rūgštis skrandžio sultyse; ● apatinio stemplės sfinkterio hipotenzija; ● neefektyvi stemplės peristaltika; ● žemas porefliuksinio rijimo sukeltas peristaltinės bangos indeksas; ● padidėjęs stemplės jautrumas (centrinis ar periferinis); ● ultrastruktūriniai ir funkciniai stemplės epitelio pakitimai.
Refrakterinę GERL būtina atskirti nuo kitų ligų:● funkcinės dispepsijos; ● achalazijos; ● stemplės vėžio; ● stemplės striktūros (disfagijos); ● kitos ezofagito priežasties (eozinofilinis ezofagitas, candida, pūslelinės viruso, NVNU vartojimo ar radiacijos sukeltas ezofagitas); ● skrandžio stazės.Kai nėra pavojingų simptomų (disfagijos, odinofagijos, anoreksijos, svorio kritimo, kraujavimo), empiriniam gydymui PSI dozės dvigubinamos. Kitais atvejais atliekamas papildomas paciento ištyrimas (1 pav.).
GERL gydymo taktika
GERL gydymą būtų galima suskirstyti į 2 etapus – indukcinį ir palaikantį remisiją. Pastaruoju metu gydant padidėjusį rūgštingumą laikomasi pakopos žemyn principo, kai PSI skiriami iš karto standartinėmis dozėmis, o pereinama prie palaikomųjų dozių. PSI dozavimas pateikiamas 1–2 lentelėse.
GERL gydymo rekomendacijos:
● esant A ir B laipsnio eroziniam ezofagitui (pagal Los Andželo klasifikaciją), rekomenduojama 4–8 savaites skirti standartines PSI dozes. Jei simptomai išlieka, kartojama endoskopija, ir, radus erozijų, gydymas tęsiamas dar 4 savaites; ● diagnozavus C ir D laipsnio erozinį refliuksinį ezofagitą, PSI vartojami 8–12 savaičių, o remisiją palaikantis gydymas trunka 4–8 savaites; ● neerozinę GERL siūloma gydyti PSI 4 savaites, o vėliau vartoti vaistus pagal poreikį arba nedidelėmis palaikomosiomis PSI dozėmis remisijai palaikyti.
Kelias į GERL gydymo sėkmę
Omeprazolo savybės
Skrandžio sulčių išsiskyrimo slopinimas – svarbiausias su padidėjusia skrandžio rūgšties sekrecija susijusių ligų, taip pat ir GERL, gydymo tikslas. PSI geriau nei kiti žinomi vaistai palaiko skrandžio pH didesnį nei 4. Šis parametras objektyviausiai atspindi PSI farmakodinaminius ir klinikinius efektus, gydant pacientus, sergančius ligomis dėl padidėjusio skrandžio rūgštingumo. Omeprazolas stipriai slopina skrandžio rūgšties išsiskyrimą, todėl greičiau išnyksta simptomai ir sugyja ezofagitas. Omeprazolas sukelia tiesioginį, nuo dozės priklausomą fermento H+/K+ adenozintrifosfatazės, nuo kurios priklauso skrandžio sulčių sekrecija pasieninėse skrandžio ląstelėse, slopinimą. Dėl tokio selektyvaus, nepriklausomo nuo membranos receptorių, pvz., jautrių histaminui H2, jautrių muskarinui M1 bei gastrinerginių receptorių, intraceliulinio poveikio omeprazolas priklauso savarankiškai vaistų, slopinančių druskos rūgšties galutinį sekrecijos procesą, grupei. Dėl omeprazolo poveikio mažėja ne tik bazinė, bet ir skatinama bet kokiu stimuliatoriumi druskos rūgšties sekrecija. Medikamentas didina skrandžio sulčių šarmingumą (didina pH) ir mažina skrandžio sekrecijos tūrį. Omeprazolas, kaip silpna bazė, kaupiasi pasieninių ląstelių rūgščiojoje dalyje, čia iš pradžių jonizuojamas ir tik jonizuota vaisto forma slopina fermentų aktyvumą. Jei pH yra mažesnis negu 4, iš omeprazolo greičiau atsiranda veiklioji medžiaga omeprazolo sulfenamidas. Jo buvimo ląstelėje laikas yra ilgesnis už omeprazolo bazės pusinės eliminacijos iš plazmos periodą. Gana didelis rūgštingumas (mažas pH) būna tik pasieninėse ląstelėse, todėl omeprazolo poveikis yra labai selektyvus. Ilgalaikio gydymo omeprazolu metu dėl rūgšties sekrecijos slopinimo vidutiniškai padidėja gastrino koncentracija.
Išgertas omeprazolas pradeda veikti po 1 val., po 2 val. poveikis būna stipriausias, tačiau nuo dozės priklausomas sekrecijos slopinimas trunka 24 val. Jis priklauso nuo dozės. Didžiausias vaisto veiksmingumas pasireiškia po 4 dienų. Vaistas sumažina per 24 val. išsiskyrusių skrandžio sulčių kiekį ne mažiau kaip 80 proc.
Inovatyvi omeprazolo forma užtikrina prognozuojamą vaisto veikimą
Omeprazolas – galingas skrandžio rūgšties slopintojas. Jo stabilumas priklauso nuo terpės pH: omeprazolas yra neatsparus skrandžio rūgšties poveikiui ir iš dalies suyra rūgščioje skrandžio terpėje iki patekimo į plonąją žarną, kur vyksta omeprazolo absorbcija. Tad iki patekimo į kraują jam būtina apsauga nuo agresyvios skrandžio rūgšties terpės. Omeprazolo stabilumui išlaikyti išleidžiamos įvairios jo formos su žarnyne tirpiais apvalkalais. Tačiau šis apsauginis mechanizmas yra veiksmingas, apsaugant omeprazolą nuo skrandžio sulčių, tačiau turi kitą neigiamą savybę – žarnyne tirpus tabletės apvalkalas pats gali ardyti veikliąją medžiagą, kurios apsaugai buvo sukurtas.
Atsižvelgiant į omeprazolo chemines savybes buvo kuriamos įvairios jo formos, kurios turėtų užtikrinti norimą preparato bioprieinamumą. Antai omeprazolą patalpinus į granules specialiu apvalkalu, veiklioji medžiaga saugiai pasiekia plonąjį žarnyną – ten, kur vyksta preparato absorbcija. Tokia inovatyvi kapsulių technologija užtikrina prognozuojamą vaisto veikimą įvairiose virškinimo trakto dalyse. Granulių struktūra padeda išsaugoti cheminį ir mechaninį preparato stabilumą, saugo veikliąją medžiagą nuo rūgščios skrandžio terpės, o granulės gerai tirpsta ir veiklioji medžiaga yra puikiai įsisavinama plonajame žarnyne. Be to, kapsulių gamyboje naudojamas specialiai sukurtas dvigubas apvalkalas, saugantis omeprazolą ir nuo skrandžio rūgšties, ir nuo savo žarnyne tirpaus apvalkalo. Dvigubas kapsulės padengimas užtikrina omeprazolo stabilumą ir maksimalų poveikį. Siekiant ilgą laiką išsaugoti omeprazolo fizinį – cheminį stabilumą aplinkoje, inovatyvios kapsulės pakuojamos į specialius flakonus su drėgmės sugėrėju dangtelyje. Vadinasi, atmosferos drėgmė, patenkanti į flakoną jį atidarius, yra visiškai absorbuojama, preparatas yra apsaugomas nuo tiesioginio kontakto su nepalankia aplinka. Įrodyta, kad omeprazolo stabilumo lygis, saugant nepalankiose sąlygose (temperatūra 40 ˚С, drėgmė 75 proc.), per 6 mėnesius išliko 70 proc., o neapsaugoto preparato – vos 10 proc.
Omeprazolo pritaikymas klinikinėje praktikoje
Viena omeprazolo skiriamųjų savybių – skirtingos jo išleidimo formos, t. y. 20 mg ir 40 mg. PSI poveikis skrandžio rūgšties gamybai ir pH yra priklausomas nuo dozės, todėl vaisto dozė parenkama individualiai. Ligai paūmėjus, galima skirti omeprazolo po 40 mg 1 k./p. (esant reikalui, dozė padidinama perpus) – stipriau slopinama sekrecija ir greičiau palengvinami nemalonūs ligos simptomai. Būklei pagerėjus, preparato dozę galima sumažinti iki 20 mg. Omeprazolas po 20 mg naudojamas palaikomojo gydymo schemose ar gydant Helicobacter pylori infekciją. Remisijos periodu naudojamos įvairios palaikomojo gydymo omeprazolo schemos (gydymas pagal poreikį, pertraukiamas gydymas ir kt.), kurios leidžia gydymą pritaikyti prie paciento individualių ypatybių ir jo gyvenimo būdo.
Omeprazolo 20 mg ir 40 mg dozes skiriamos klinikinėje praktikoje gydant opinę ligą refliuksinį ezofagitą, Zollingerio-Ellisono sindromą ir kitas virškinimo trakto ligas, susijusias su padidėjusiu skrandžio rūgštingumu. Omeprazolas, skiriamas 1 k./d., veiksmingai mažina skrandžio rūgšties sekreciją 24 val. per parą, pasižymi ilgalaikiu antisekreciniu poveikiu. Esant refrakterinei GERL formai, taip pat ir kitoms būklės (atipinė GERL, Barretto stemplė ar esant nesėkmei gydant standartinėmis PSI dozėmis), dozę rekomenduojama padidinti perpus.
Šaltinis: "Internistas" Nr.3, 2016m.
