Statinų saugumo profilis. Į ką atkreipti dėmesį. II dalis

Kognityvinių funkcijų pablogėjimas

Statinų informaciniame lapelyje minima dar viena galima statinų nepageidaujama reakcija – kognityvinių funkcijų pablogėjimas, kuris apima grįžtamą užmaršumą, sutrikusį orientavimąsi ir kt. Pažymima, kad nėra įrodyta, jog statinai sukelia šį poveikį. Kognityvinių funkcijų pablogėjimas dažnesnis vidutinio ir vyresnio amžiaus pacientams, nepriklausomai nuo to, ar jie yra gydomi statinais, ar ne.

Kognityvinių funkcijų pablogėjimas buvo vertintas tyrimais HPS ir PROSPER (30, 45). Tyrimuose dalyvavo keli tūkstančiai >70 metų pacientų. Pirmajame buvo palygintas gydymas simvastatinu ar placebu (5 metus), antrajame – pravastatinu ar placebu (3 metus). Abiejuose tyrimuose kognityvinių funkcijų sutrikimai statino ir placebo grupėse buvo vienodai dažnai. Klinikiniu tyrimu, kuriame dalyvavo Alzheimerio liga sergantys pacientai, kognityvinių funkcijų sutrikimų dažnis statino ir placebo grupėse buvo panašus (46). Taigi klinikiniais tyrimais nebuvo nustatyta, kad statinai pablogintų ar pagerintų kognityvines pacientų funkcijas.

Yra aprašyta, kad vartojantiems statinų pacientams pasitaiko miego sutrikimai, tačiau klinikiniais atsitiktinių imčių ir stebimaisiais tyrimais nebuvo nustatyta sąsaja tarp miego sutrikimų ir statinų vartojimo (47–52). Atlikus klinikinių tyrimų metaanalizę, nerasta įrodymų, kad statinai didintų centrinės nervų sistemos sutrikimų riziką (53).

Periferinės neuropatijos

Vyresnių nei 55 metų žmonių populiacijoje pasitaiko apie 8 proc. periferinės neuropatijos atvejų (54). Dažniausia šios patologijos priežastis yra cukrinis diabetas (CD). Populiacijos kohortiniu tyrimu Didžiojoje Britanijoje nustatyta, kad periferinės neuropatijos dažnis vartojantiems statinų ir bendrojoje populiacijoje yra panašus, statistiškai reikšmingo skirtumo neužfiksuota (55). Kai kuriais kitais stebimaisiais tyrimais buvo aprašyta, kad statinai gali būti susiję su dažniau pasitaikančiomis periferinėmis neuropatijomis, tačiau atsitiktinių imčių klinikiniais tyrimais ši sąsaja nebuvo įrodyta.

Erekcijos sutrikimai

Cholesterolis yra reikalingas steroidinių hormonų sintezei, todėl jau pirmuosiuose klinikiniuose statinų tyrimuose buvo vertinamas jų poveikis steroidogenezei. Deja, dauguma šių tyrimų nebuvo kontroliuojami arba dalyvavusių pacientų skaičius buvo labai mažas, todėl nebuvo galima formuluoti statistiškai patikimų išvadų. Išsamiausias buvo atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo 159 vyrai, sergantys hipercholesterolemija; jiems 24 savaites buvo skirta simvastatino, pravastatino arba placebo (56). Tyrimo dalyviams buvo matuojamas testosterono kiekis, atliktas žmogaus chorioninio gonadotropino stimuliavimo testas ir įvertinta spermos kokybė. Visi matmenys tiriamosiose grupėse buvo panašūs. Tai rodo, kad gydymas statinais neturi įtakos testosterono kiekiui ir spermos kokybei. Kitu klinikiniu tyrimu nustatyta, kad simvastatino 80 mg dozė statistiškai reikšmingai po 12 savaičių sumažina aktyvaus testosterono kiekį plazmoje (57). Įrodymų, kad statinai sukelia erekcijos sutrikimus, nėra. Klinikinių tyrimų metaanalizės rodo, kad statinų grupėse pacientų erekcijos funkcija net pagerėjo, tačiau poveikio mechanizmas nėra žinomas (58, 59).

Katarakta

Pirmųjų tyrimų su gyvūnais metu buvo gauta duomenų, kad statinai gali sukelti lęšiuko drumstį, todėl iš pradžių statinų informaciniuose lapeliuose buvo rekomenduojama vertinti lęšiuko skaidrumą prieš vaistų vartojimą ir periodiškai gydymo jais metu (60, 61). Tyrimu EXCEL, trukusiu 48 savaites, nenustatyta, kad lovastatino grupėje pacientams būtų didesnė regos sutrikimo rizika dėl lęšiuko skaidrumo sumažėjimo, palyginti su placebu (62, 63), todėl 1991 metais rekomendacija vartojant statinus tikrinti lęšiuką iš informacinio vaisto lapelio buvo pašalinta. Vėliau atlikto tyrimo su simvastatinu rezultatai patvirtino, kad statinai nesukelia kataraktos (3, 64). Klinikiniu tyrimu HOPE-3 (32) buvo nustatyta, kad rozuvastatino grupės pacientams šiek tiek dažniau buvo atliekamos operacijos dėl kataraktos (3,8 proc., palyginti su 3,1 proc. placebo grupėje), o didelės apimties klinikiniu tyrimu JUPITER (19) nustatyta priešingai – kataraktos dažnis rozuvastatino grupėje buvo šiek tiek mažesnis nei placebo grupėje (atitinkamai 2 proc. ir 2,2 proc.). Apibendrinus turimus įrodymus, galima teigti, kad statinai nedidina kataraktos rizikos.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ši galima nepageidaujama vaisto reakcija turėtų būti vertinama kaip inkstų funkcijos sutrikimas pacientams, kuriems prieš inkstų funkcija buvo normali. Maksimaliomis dozėmis rozuvastatinas gali sukelti proteinuriją ir mikrohematuriją (65). Šie pokyčiai yra trumpalaikiai ir nesukelia inkstų funkcijos pablogėjimo. Kitiems statinams tai nėra būdinga. 29 klinikinių tyrimų metaanalizė parodė, kad gydymas statinais, palyginti su placebu, yra susijęs su nedideliu, bet statistiškai reikšmingu proteinurijos sumažėjimu (66). Lyginamieji tyrimai parodė, kad proteinurija labiau sumažėja vartojant atorvastatiną nei rozuvastatiną. 47 klinikinių tyrimų metaanalize nustatyta, kad gydant statinais nedaug sumažėja glomerulų filtracijos greitis, bet tokia nepageidaujama statinų reakcija, kaip inkstų funkcijos pablogėjimas, nebuvo nustatyta (66). Tai patvirtina ir klinikinio tyrimo JUPITER rezultatai – statino ir placebo grupėse stebėti inkstų funkcijos rodikliai buvo panašūs (19).

Taigi įrodyta, kad statinai nedidina proteinurijos, nesukelia ūminio inkstų funkcijos nepakankamumo ir nepablogina inkstų funkcijos.

Sausgyslių uždegimas

Nuo 1990 metų yra aprašyta atvejų, kad vartojusiems statinus pacientams pasireiškė spontaniniai sausgyslių uždegimai arba sausgyslės plyšimas (67–69). Tokie atvejai yra pavieniai, ir nė vienu didelės apimties klinikiniu tyrimu nėra patvirtinta, kad statinai didintų sausgyslių uždegimo ir plyšimo riziką.

Vėžys

Statinai nėra mutageniški. Nėra jokių statinų karcinogeniškumo įrodymų žmonėms, vartojantiems vaistų terapines dozes. 27 klinikinių tyrimų metaanalizė parodo, kad gydymas statinais nedidina sergamumo vėžiu ar mirštamumo nuo jo (70). Keleto šių klinikinių tyrimų autoriai, atlikę dalyvių stebėseną po >10 metų (po tyrimo pabaigos), nenustatė jokio galimo statinų karcinogeninio poveikio (71–75).

Specialūs statinų vartojimo nurodymai

Nėščioms ir maitinančioms moterims

Nėra įrodymų, kad reikėtų griežtai vengti statinų nėščiosioms, bet nėra ir įrodymų, kad jie būtų saugaus profilio. Todėl visi statinai yra kontraindikuotini nėščiosioms. Jei nutiko taip, kad nėščioji pavartojo statinų, nereikia baimintis galimo vaisiaus apsigimimo, nes nėra aišku, ar ši rizika vartojant statinus padidėja. Vis dėlto tokiu atveju rekomenduojama ultragarsinė patikra dėl galimo apsigimimo.

Kepenų ligos

Statinai yra skaidomi kepenyse, todėl yra kontraindikuotini pacientams, sergantiems kepenų ligomis. Kaip jau aprašyta, priklausomai nuo dozės, statinai didina kepenų transaminazių kiekį, tačiau yra ir tokių įtarimų, kad šie vaistai gali pabloginti lėtinės kepenų ligos eigą. Buvo atlikti klinikiniai tyrimai, kuriais įrodyta, kad statinai yra tinkami pacientams, turintiems padidėjusią transaminazių koncentraciją – jiems skyrus ar neskyrus statinų, po 6 mėnesių užfiksuotas toks pat jų koncentracijos padidėjimas (76). Kitu tyrimu nustatytas nedidelis transaminazių koncentracijos padidėjimas vartojusiesiems statinus (77). Apibendrinant esamus duomenis, galima teigti, kad, transaminazių koncentracijai padidėjus iki 3 kartų, statinų vartojimas nepablogins kepenų funkcijos. Pacientai, turintys didesnę transaminazių koncentraciją, niekada nebuvo tirti, nes tyrimas tokiems pacientams visada buvo nutraukiamas.

Nealkoholinis kepenų suriebėjimas (NKS) pasaulyje yra vis dažnesnis dėl didesnio kiekio nutukusių, CD ir metaboliniu sindromu sergančių žmonių (78). Dvigubai aklu 36 savaites trukusiu klinikiniu tyrimu nustatyta, kad statinai pacientams su NKS nepadidina transaminazių koncentracijos. Prospektyviuoju histologiniu tyrimu nustatyta, kad vartojant statinus net pagerėjo histologinis kepenų vaizdas (79, 80). Panašius teigiamus rezultatus, kaip ir sergantiesiems NKS, atskleidė tyrimai su pacientais, sergančiais hepatitu C – statinai sumažina cirozės ir hepatoceliulinės karcinomos riziką (81). Todėl galima teigti, kad pacientams, sergantiems NKS ar hepatitu C, statinai yra tinkami ir gali būti skiriami kardiovaskulinių ligų profilaktikai.

Pacientai po transplantacijos

Pagrindinė mirties priežastis pacientams po širdies, inkstų ar kepenų transplantacijos yra širdies ir kraujagyslių sistemos ligos. Tai labiausiai susiję su imunosupresantų metabolizmu. Vienu didelės apimties, atsitiktinių imčių klinikiniu tyrimu nustatyta, kad transplantuotiems pacientams, vartojantiems imunosupresantus, statinai nepadidino kreatinkinazės, transaminazių koncentracijos, nesukėlė raumenų simptomų ir nepadidino infekcijos rizikos, palyginti su placebu (82, 83). Yra nustatytas teigiamas farmakokinetinis poveikis tarp statinų ir ciklosporinų, todėl pacientams, vartojantiems šį imunosupresantą, statinai mažesnėmis dozėmis yra net rekomenduojami.

Apibendrinimas

Per 30 metų atlikti statinų klinikiniai tyrimai parodė, kad yra kelios sunkios, tačiau retos nepageidaujamos reakcijos, kurias jie gali sukelti. Miopatija ir rabdomiolizė vartojant statinų pasitaiko rečiau nei 0,1 proc. Raumenų simptomai pasitaiko rečiau nei 1 proc. statinais gydomų pacientų. Toksinis poveikis kepenims yra labai retas – apie 0,001 proc. pacientų. Statinai nesmarkiai padidina riziką susirgti CD: gydant vidutinėmis statinų dozėmis, santykinė rizika yra apie 1,1, o didelėmis statinų dozėmis – 1,2. CD riziką labiausiai didina tai, kad pacientai jau prieš pradedant gydymą statinais turi padidėjusią CD riziką (pvz., dėl metabolinio sindromo, nutukimo ir kt.). Bendrojoje populiacijoje statinų sukelto CD dažnis yra apie 0,2 proc. per metus.

Beveik visų nepageidaujamų reakcijų pasireiškimas gali būti kontroliuojamas nutraukus gydymą statinais. O štai MI arba išeminio insulto padariniai yra negrįžtami ir kai kuriais atvejais gali būti mirtini. Taigi statinų nauda mažinant širdies ir kraujagyslių sistemos ligų riziką reikšmingai nusveria galimą žalą dėl retų nepageidaujamų reakcijų.

Parengė gyd. Rasa Geigalienė

Tęsinys leidinyje Internistas Nr.3