Trandolaprilio ir verapamilio derinio nauda gydant hipertenzija ir cukriniu diabetu sergančius pacientus

Įvadas

Arterinė hipertenzija (AH) tiesiogiai lemia šir­dies ir kraujagyslių ligų išsivystymą ir progresavimą, o cukrinis diabetas (CD) 1,5–3 kartus padidina ser­gamumą hipertenzija. Kartu padidėja ir aterosklero­zės, širdies ir kraujagyslių ligų, insulto ir inkstų ligų rizika. Diabetikams dažniau nustatoma proteinuri­ja, inkstų funkcijos nepakankamumas ir nefropatija. Jiems didesnė kardiovaskulinė rizika yra ne vien dėl didesnio sergamumo AH, bet ir dėl kitų veiksnių.

Vaistų AH gydyti yra labai daug. Vadinasi, pa­renkant tinkamiausią, būtina įvertinti, kad vaistas ne tik veiksmingai mažintų arterinį kraujospūdį (AKS), bet ir pasižymėtų teigiamu poveikiu mikrocirkulia­cijai, metabolizmui, kardiovaskulinei sistemai ir ap­saugotų organus taikinius. Vienas tokių vaistų derinių yra trandolaprilis su verapamiliu.

Trandolaprilio ir verapamilio derinio AH mažinantis bei širdies ir kraujagyslių sistemą apsaugantis poveikis

Trandolaprilis priklauso angiotenziną konvertuo­jančio fermento inhibitorių (AKFI) grupei, o vera­pamilis – kalcio kanalų blokatoriams (KKB). Tran­dolaprilio ir verapamilio derinio veiksmingumas hipertenzijai gydyti buvo ištirtas didelės apimties, atsitiktinės imties, dvigubai aklais, daugiacentriais tyrimais. Nustatyta, kad trandolaprilio ir verapami­lio derinys sumažina kraujospūdį 3–4 mm Hg dau­giau nei šių vaistų monoterapija (1). Derinys veiks­mingiau nei trandolaprilio monoterapija sumažina diastolinį kraujospūdį, o poveikis sistoliniam krau­jospūdžiui abiem atvejais yra panašus. Trandolapri­lio ir verapamilio derinys teigiamai veikia hemodi­namiką ir kardiovaskulinę sistemą, nesukeldamas jokio reikšmingo nepageidaujamo poveikio meta­bolizmui (2, 3). Tyrimu INVEST įrodyta, kad hi­pertenzija ir išminė širdies liga (IŠL) sergantiems pacientams trandolaprilio ir verapamilio derinys veiksmingai sumažina bendrą mirštamumą, insulto ir miokardo infarkto dažnį (4).

AH ir CD yra svarbiausi patogeneziniai veiks­niai, lemiantys IŠL, širdies nepakankamumo, insul­to ir inkstų funkcijos nepakankamumo išsivystymą. Pagrindinis hipertenzija sergančių diabetikų gydy­mo tikslas yra sumažinti mirštamumą ir sergamu­mą. Norint sumažinti kardiovaskulinę riziką, reikia agresyviai sumažinti AKS. Atsitiktinės imties tyri­mai atskleidė, kad intensyvus AH gydymas ir AKS kontrolė labiau sumažina didžiųjų širdies ir krauja­gyslių sistemos nepalankių įvykių riziką pacientams, sergantiems 2 tipo CD. Tyrimu PRADID nustatyta, kad trandolaprilio ir verapamilio derinys reikšmingai geriau užtikrina diastolinio AKS kontrolę nei tran­dolaprilio monoterapija (5). Trandolaprilio ir vera­pamilio derinys sinergiškai mažina periferinę vazo­kontrikciją, nemažindami širdies minutinio tūrio (6). Abu vaistai derinyje veikia ilgai, todėl užtikrinama paros AKS kontrolė ir geresnė apsauga nuo širdies ir kraujagyslių sistemos nepalankių įvykių bei or­ganų taikinių pažeidimo.

40–50 proc. pacientų, kurie serga 2 tipo CD ir kuriems yra nustatyta mikroalbuminurija, kasmet miršta nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų (9). AKFI yra rekomenduojami pacientams, sergantiems hipertenzija ir inkstų ligomis, nes apsaugo nuo mikro­albuminurijos išsivystymo. Trandolaprilio ir verapa­milio derinys reikšmingai sumažina albuminuriją, o Bakriso ir bendraautorių pastebėjimu, albuminuri­ja sumažėja nepriklausomai nuo kraujospūdžio su­mažėjimo (7). Tyrimu BENEDICT nustatyta, kad trandolaprilio ir verapamilio derinys, kaip ir vienas trandolaprilis, veiksmingai apsaugo nuo mikroal­buminurijos išsivystymo AH ir CD sergančius pa­cientus, kurių inkstų funkcija dar nėra sutrikusi (8).

Atsitiktinės imties klinikiniais tyrimais nustaty­ta, kad trandolaprilio ir verapamilio derinys sumaži­na kairiojo skilvelio hipertrofiją, bendrąjį periferinį kraujagyslių pasipriešinimą ir pulsinės bangos grei­tį. Derinys sukelia kairiojo skilvelio hipertrofijos re­gresiją, padidina kairiojo skilvelio išmetimo frakciją ir kairiojo skilvelio sienelės jėgą (30, 31). Taip pat pailgina fizinio krūvio trukmę IŠL ir širdies nepa­kankamumu sergantiems ligoniams, sumažina krū­tinės anginos priepuolių dažnį (30, 31). Nustatyta, kad širdies nepakankamumu sergantiems ligoniams, patyrusiems ūminį miokardo infarktą, trandolaprilio ir verapamilio derinys labiau nei vienas trandolapri­lis sumažina širdies ir kraujagyslių sistemos nepa­lankių įvykių dažnį (mirtis, pakartotinis miokardo infarktas, nestabilioji krūtinės angina) (32). Keliuose tyrimuose aprašyta, kad trandolaprilio ir verapamilio derinys pasižymi teigiamu poveikiu aortos elastingumui (33–35).

Verapamilio, trandolaprilio ir jų derinio poveikis kraujagyslių funkcijai ir struktūros pokyčiams

Pirminė AH išsivysto dėl sutrikusios vazodilata­cijos ir padidėjusios reaktyviųjų deguonies junginių sintezės, kurie sunaikina azoto oksidą (NO) (10–12). NO yra svarbus apsaugant kraujagysles nuo atero­sklerozės ir trombozės, todėl sumažėjęs jo kiekis yra ankstyvas kardiovaskulinių ligų rizikos rodiklis (13, 14). Dėl AH vyksta smulkiųjų kraujagyslių remode­liacija, hipertrofija ir nykimas (15), o tai dar labiau skatina AH progresavimą ir jos komplikacijų išsivys­tymą. Taigi dabar iš AH mažinančių vaistų tikimasi ir papildomo poveikio – atkurti struktūrinius pasi­keitimus kraujagyslėse arba padidinti NO aktyvumą.

Įrodyta, kad dihidropiridininiai KKB veiksmin­gai padidina nuo endotelio priklausomą vazodilata­ciją ir atkuria NO gamybą (16–19). Nors AKFI yra laikoma veiksmingiausia vaistų nuo hipertenzijos klase, nes jie pagerina nuo endotelio priklausomą vazodilataciją periferijoje ir koronarų mikrocirku­liacijoje (20–22), tačiau įrodymai apie jų poveikį endotelio funkcijai periferinėje mikrocirkuliacijo­je yra prieštaringi (23–27). Vis dėlto įrodyta, kad AKFI sumažina kraujagyslių remodeliaciją ir fibro­zę (15). Vertinant šių 2 vaistų klasių poveikį krauja­gyslių sienelei AH sergantiems pacientams, jų deri­niai užtikrina optimalią mikrocirkuliacijos apsaugą.

2008 metais atliktas tyrimas, kuriuo siekta nustatyti verapamilio (KKB) ir trandolaprilio (AKFI) bei jų de­rinio poveikį smulkiųjų kraujagyslių endotelio funkci­jai, kraujagyslių pasipriešinimui ir kraujagyslių struk­tūros pokyčiams pirmine arterine hipertenzija (PAH) sergantiems pacientams (28). Iš pradžių pacientams 6 mėnesius buvo paskirtas gydymas arba verapamiliu (240 mg 1 k./d.), arba trandolapriliu (4 mg 1 k./d.), o paskui dar 6 mėnesiams abiem grupėms paskirtas tran­dolaprilio ir verapamilio derinys (240/4 mg 1 k./d.).

Nustatyta, kad verapamilis veiksmingai suma­žina širdies susitraukimų dažnį, o hipertenziją ma­žinantis poveikis abiejose grupėse (trandolaprilio ir verapamilio) buvo panašus.

Nuo endotelio priklausoma vazodilatacija buvo vertinama pagal dozės ir atsako kreivę į intraarteri­nę acetilcholino (ACH) ir natrio nitroprusido (SNP) koncentraciją. NO veiksmingumas buvo vertinamas pagal atsaką į ACH su specifiniu NO sintezės inhibi­toriumi (L-NMMA), kuris veikia kaip vazokonstrik­torius. Tyrimu nustatyta, kad verapamilis reikšmin­gai (p<0,0001) padidina kraujagyslių atsaką į ACH, o vertinant L-NMMA po ACH, nustatyta, kad vera­pamilio tiriamojoje grupėje sukelta vazodilatacija yra tokia pati kaip ir normalaus kraujospūdžio kontroli­nėje grupėje (1 pav.). Nuo endotelio nepriklausoma vazodilatacija, vertinant atsaką į SNP, verapamilio grupėje nebuvo fiksuojama, o trandolaprilio grupėje reikšmingai padidėjo (p<0,05). Svarbu, kad abiejose grupėse, tęsiant gydymą trandolaprilio ir verapamilio deriniu, buvo registruojamas teigiamas vazodilataci­nis atsakas visais tiriamais metodais.

Kraujagyslių struktūros pasikeitimas buvo verti­namas pagal specialų Minimalaus žasto kraujagys­lių rezistentiškumo (angl. Minimal forearm vascu­lar resistances – MFVR) indeksą. Pradinis MFVR buvo reikšmingai didesnis hipertenzija sergančių pacientų grupėje nei kontrolinėje (p<0,01), o tyri­mo pabaigoje abiejose grupėse MFVR statistiškai reikšmingai sumažėjo (2 pav.).

Oksidacinis stresas buvo vertinamas matuo­jant malondialdehido (MDA) ir lipoperoksidazių (LOOH) kiekius kolorimetrijos metodu, o antiok­sidacinės organizmo galimybės vertinamos pagal plazmos geležies sumažinimo gebą (angl. Ferric reducing ability of plasma – FRAP) taip pat ko­lorimetrijos metodu. Nustatyta, kad po 6 mėnesių gydymo verapamiliu reikšmingai padidėjo FRAP plazmoje ir nedaug sumažėjo MDA ir LOOH kie­kiai. Papildomai paskyrus trandolaprilio, verapami­lio grupėje dar labiau padidino FRAP ir statistiškai patikimai sumažino MDA ir LOOH. Po 6 mėnesių gydymo trandolapriliu FRAP reikšmingai nepasi­keitė, bet statistiškai reikšmingai sumažėjo MDA ir LOOH kiekiai. Papildomai paskyrus verapami­lio, trandolaprilio grupėje buvo pasiektas statistiš­kai reikšmingas FRAP padidėjimas ir dar labiau su­mažėjo MDA ir LOOH kiekiai.