Biologinių vaistų, skirtų žvynelinei gydyti, naujienos

Žvynelinė (psoriazė) – tai lėtinė uždegimo kilmės imuninių mechanizmų nulemta, nuolat atsinaujinanti lėtinė liga. Kasmet spalį minima Tarptautinė sergančiųjų žvyneline diena, kurią stengiamasi atkreipti visuomenės dėmesį į šia liga sergančiųjų problemas, o su sveikatos priežiūros specialistais – pasidalyti žvynelinės valdymo naujovėmis. Viena didžiausių pastarojo laikotarpio naujovių – žvynelinės gydymo perversmą sukėlusi biologinė terapija. Žvynelinė yra lėtinė autoimuninė liga, kuriai būdinga:

„. kūno odos išbėrimas papulėmis ir plokštelėmis, kurios padengtos žvynais (1 pav.);
„. plaukuotosios galvos dalies pažeidimas;
„. nagų pažeidimai (trečdaliui ligonių);
„. sąnarių pažeidimai (7–10 proc. ligonių);
„. psichosocialiniai ir gyvenimo kokybės pokyčiai.

Bėrimui būdinga Aušpico simptomų triada: stearino išvaizdos lengvai nukrapštomas žvynas; po žvynu rožinės spalvos plona plėvelė, ją nukrapščius matyti smulkūs kraujo lašeliai. Išskiriamos trys ligos eigos stadijos. Progresinėje stadijoje formuojasi nauji bėrimai. Šiai stadijai būdingas Kebnerio fenomenas, kai ant sveikos odos operacinių pjūvių, nukasymų atsiranda nauji bėrimai. Stacionarinėje stadijoje neatsiranda naujų papulių. Regresinėje ligos stadijoje sumažėja bėrimų infiltracija, paraudimas ir pleiskanojimas. Žvynelinės diagnozė nustatoma remiantis būdingo bėrimo klinika ir paciento ligos istorija (serga artimi giminės). Retais atvejais gali prireikti odos histologinio tyrimo (2 a-d pav.).

Ligos sunkumo apibrėžtis

Amerikos atsitiktinio tyrimo apklausos duomenimis, 24 proc. pacientų serga vidutinio sunkumo ligos forma, 10 proc. – sunkia (John Koo, 1996). Europos dermatologų sutarimu, plokštelinė žvynelinė priskiriama vidutinio sunkumo ir sunkiai formai, kai PASI (angl. Psoriasis Area and Severity Index) ar BSA (angl. Body Surface Area) skalės rodiklis ir DLQI (angl. Dermatology Life Quality Index) >10 balų. Nacionaliniu sutarimu biologinių vaistų skiriama, kai sunki plokštelinė žvynelinė trunka ilgiau nei 6 mėnesius (PASI rodiklis daugiau nei 15 balų), fototerapija ar sisteminis gydymas (metotreksatu ar acitretinu) neveiksmingi ar yra kontraindikacijų juos taikyti. Biologinio vaisto (BV) indukcinio gydymo atsakas vertinamas po 16–24 savaičių pagal PASI rodiklio (proc.) sumažėjimą (PASI). Jei nepasiekiama PASI  50 proc., didinama BV dozė, mažinamas vaisto vartojimo intervalas, pridedamas vietinio poveikio gydymas, UVB fototerapija, metotreksatas ar gydymas keičiamas kitu biologiniu vaistu.

Kas naujo žvynelinės patogenezėje?

Iki 1980 m. laikyta, jog žvynelinės bėrimas atsiranda dėl pagreitėjusio epidermio ląstelių atsinaujinimo, sutrikus keratinocitų diferenciacijai į raginę ląstelę. 1986 m. nustatytas žvynelinei būdingas T limfocitų diferenciacijos poslinkis. Tuomet sėkmingam ligos valdymui pirmą kartą panaudotas kalcineurino inhibitorius, imunosupresantas – ciklosporinas. 2000 m. nustatyta, jog T limfocitų diferenciacijos patologinį poslinkį į Th1 sukelia TNF ir IL12. Šių citokinų padaugėja sergant psoriaziniu artritu. Sergant plokšteline žvyneline T limfocitų patologinę diferenciaciją į Th17 sukelia IL23 ir TNF. Pastaruoju metu nustatyta, jog žvynelinės bėrimuose ir pažeistuose sąnariuose aptinkamas gausus kiekis IL17, kurį gamina Th17 (Sterry W, JEADV; 2012). Žvynelinės imuninio uždegimo pradžiai svarbūs epigenetiniai veiksniai (stresas, infekcija, vaistai, atsparumas insulinui), veikiantys HLA Cw6 geno polimorfizmo raišką.

Žvynelinės taikinių terapija

Biologiniai vaistai – tai medžiagos, kurios molekuliniame ar ląsteliniame lygmenyje blokuoja sutrikusį imuninį atsaką ir žvynelinės simptomus (Sterry W, JEADV; 2012). BV dažnai yra apibrėžiami kaip vienos klasės vaistai, kurie blokuoja citokinus, T limfocitųreceptorius ar antigeną pristatančias ląsteles. Europoje registruotus BV žvynelinės gydymui galima išskirti į dvi grupes – IL12 ir IL23 inhibitorius (ustekinumabas) ir TNF antagonistus. TNF antagonistai skiriami į du pogrupius:

1) žmogaus TNF receptoriaus tirpus sintetinis baltymas (etanerceptas),

2) monokloniniai chimeriniai antikūnai (infliksimabas ir adalimumabas). 2015 m. JAV maisto ir vaistų tarnyba (FDA) įregistravo (Europos vaistų agentūra – rengiasi registruoti) naują selektyvaus poveikio sintetiniu būdu pagamintą žmogaus G1 klasės monokloninį antikūną (sekukinumabą), kuris jungiasi ir neutralizuoja IL17A.

TNF antagonistai

Biologinių vaistų spektras varijuoja pagal jų struktūrą, farmakokinetiką ir gydymo režimą. Pavyzdžiui, TNF antagonistas infliksimabas (žvynelinei gydyti patvirtintas 2005 m.) – tai chimerinis pelės ir žmogaus monokloninis G1 klasės antikūnas. Lyginant su kitais vaistais, infliksimabas pasižymi greitu indukcinio gydymo atsaku ir yra labai veiksmingas. Tačiau šis vaistas turi ir gana ryškų granulomų formavimąsi slopinantį poveikį, TBC aktyvacijos riziką, gali dažnai susidaryti antikūnų prieš vaistą. Indukciniam gydymui skiriama 5 mg/kg infliksimabo infuzija bei papildomos infuzijos 2-ą ir 6-tą gydymo savaitę. Po 10 savaičių gydymo infliksimabo infuzijomis ≥75 proc. PASI rodiklis sumažėja daugiau nei 80 proc. pacientų (Reich K, ir kt., Lancet; 2005). Vėliau vaisto infuzijos kartojamos kas 8 savaites.

Adalimumabas – rekombinantinis žmogaus G1 imunoglobulinų klasės monokloninis antikūnas (žvynelinei gydyti patvirtintas – 2007 m.) yra labai veiksmingas, turi greitą gydymo atsaką, TBC aktyvacijos riziką, gali susidaryti antikūnų prieš vaistą. Skiriama injekcijomis po oda: pirmą savaitę – 80 mg, kitą savaitę ir toliau kas antrą savaitę – po 40 mg. Apmokyti pacientai vaistą gali švirkštis patys namuose. Po 16 savaičių gydymo adalimumabu (pirmą savaitę – 80 mg, kitą ir toliau kas antrą savaitę – po 40 mg doze) ≥75 proc. PASI rodiklis sumažėja 71 proc. pacientų (Menter A, ir kt.; JAMA; 2008). Etanerceptas turi silpnesnį žvynelinės gydymo atsaką, lyginant su kitais BV. Tačiau šio vaisto veiksmingumas nekinta gydant ilgą laiką, nes nesusidaro antikūnų prieš vaistą, reta TBC aktyvacijos rizika. Tai vienas pirmųjų vaistų, registruotas žvynelinei gydyti 2004 m. Jo skiriama du kartus per savaitę po 25 mg (sunkiais atvejais po 50 mg) po oda, po 12 gydymo savaičių – kartą per savaitę. Apmokyti pacientai vaistą gali švirkštis patys namuose. Etanerceptą galima skirti kartu su metotreksatu (MTX), ypač sergant psoriaziniu artritu. Po 24 savaičių gydymo etanerceptu ≥75 proc. PASI rodiklis sumažėja 60 proc. pacientų, derinyje su MTX – 77 proc. (Gottlieb AB; Br J Dermatol; 2012).

IL12 ir 23 inhibitorius ustekinumabas

IL12 ir 23 inhibitorius ustekinumabas žvynelinei gydyti patvirtintas 2009 metais. Tai yra sintetinis žmogaus G1 imunoglobulinų klasės monokloninis antikūnas. Ustekinumabas prisijungia prie IL-12 ir IL-23 baltymo p40 ir neleidžia šiems citokinams jungtis prie imuninių ląstelių receptorių. Skiriama 45 mg (sveriantiems daugiau nei 100 kg – 90 mg) ustekinumabo po oda pradedant gydymą ir 4-tą gydymo savaitę. Toliau injekcijos kartojamos tik kas 12 savaičių. Apmokyti pacientai vaistą gali švirkštis patys namuose. Po 12 savaičių gydymo 45 mg ar 90 mg ustekinumabo doze ≥75 proc. PASI rodiklis sumažėja atitinkamai 68 proc. ir 76 proc. pacientų (Papp K, ir kt.; Lancet; 2008). PSUMMIT tyrimas rodo, kad ustekinumabas yra veiksmingas gydant psoriazinį artritą (Kavanaugh A, ir kt., Arthritis Care Res; 2015). Atsitiktinių imčių tyrimų metaanalizės duomenimis (lentelė), ustekinumabas iš Europoje registruotų vaistų pirmauja pagal PASI 75 proc. rodiklio pokytį (veiksmingumą) ir turi mažiausią infekcijų riziką, lyginant su kitais BV. Infliksimabas, nors ir esti labai efektyvus, turi didžiausią sunkių infekcijų (pneumonijos ir celiulito) riziką, lyginant su kitais BV ir tradiciniu sisteminiu gydymu. Atvirkščiai, skiriant ustekinumabą, sunkių infekcijų būna rečiau, palyginti su MTX ir kitais tradiciniais vaistais (lentelė).

Biopanašūs vaistai

Biopanašūs (angl. biosimilars) vaistai – tai biologiniai vaistai, kurie yra panašūs į jau esančius biologinius vaistus (referencinį preparatą). Biopanašus vaistas turi identišką pirminių aminorūgščių seką ir jų sintezė vykdoma tomis pačiomis DNR hibridizavimo metodikomis, tačiau gali skirtis ląstelių kultivavimo sąlygos laboratorijoje. Europos vaistų agentūra (EVA) perduoda referencinio vaisto keitimo į biopanašų sprendimo atsakomybę pačiai šaliai esant gydytojo sprendimui ir paciento sutikimui (Puig L, ir kt; Actas Dermatosifiliogr; 2015). 2013 m. EVA aprobavo referencinio infliksimabo CT-P13 medžiagą (RemsimaR, Celltrion Healthcare) daug platesniam indikacijų sąrašui, įskaitant ir plokštelinę žvynelinę. Klinikiniai tyrimai su šia medžiaga buvo atlikti tik sergantiesiems reumatoidiniu artritu ir ankilozuojančiu spondilitu. Remiantis mūsų patirtimi, referencinis infliksimabas (gydyti 2 pacientai) ir biopanašus vaistas 7 iš 8 pacientų) yra labai veiksmingi, greitai veikia (3 a, b pav.).

Biologinių vaistų kontraindikacijos

Įrodyta, kad vyresni nei 60 metų žmonės ir moterys dažniau serga sunkia žvyneline, palyginti su jaunesniais žmonėmis ir vyrais. Todėl sisteminis gydymas, sergant sunkia žvyneline, turi būti pradėtas kaip galima anksčiau, kol nėra gretutinių ligų, ribojančių gydymą BV. Absoliučios BV skyrimo žvynelinei gydyti kontraindikacijos yra šios:

„. aktyvios lėtinės infekcijos (TBC, hepatitas);
„. širdies nepakankamumas (NŠA III–IV f. kl.);
„. nėštumas ir žindymas;
„. jautrumas vaistui;
„. imunosupresinis gydymas.

Biologiniai vaistai žvynelinei gydyti Lietuvoje

Sunkia žvynelinės forma sergantiems pacientams BV įgyjami ne vien centralizuotai (Valstybinės ligonių kasos lėšomis). 2011 m. jų nupirkta 36 pacientams, sergantiems sunkia žvyneline, atitinkamai 2012 m. – dar 24 pacientams, 2013 m. ir 2014 m. – 7 ir 22 pacientams. Mūsų duomenimis, biologinė terapija Lietuvoje taikoma 89 pacientams, sergantiems žvyneline (L40.0). Realus laukiančių šių vaistų pacientų poreikis yra keletą kartų didesnis. 2006–2015 m. LSMU Kauno klinikose BV gydyti 49 pacientai, sergantys sunkia žvyneline: efalizumabu – 3, infliksimabu – 10, adalimumabu – 2, ustekinumabu – 16, etanerceptu – 20, sekukinumabu – 2 pacientai. Ilgalaikis BV gydymo atsakas gautas 90 proc. pacientų (3 a, b pav.). Dešimtadaliui pacientų gydymas pakeistas kitu BV dėl prasto gydymo atsako (4 a–c pav.). Keliems pacientams gydymas nutrauktas dėl gretutinių ligų: Merkelio ląstelių karcinomos (1 atvejis), panašaus į sisteminę raudonąją vilkligę sindromo (1 atvejis), praeinančiojo kepenų funkcijos sutrikimo (1 atvejis). Atkreiptinas dėmesys, jog 37,5 proc. sergančiųjų sunkia žvyneline ir gydytų BV turi antsvorį, atitinkamai 43,75 proc. – nutukimą.

Apibendrinimas

Tyrimais pagrįsta literatūros analizė ir mūsų patirtis rodo, kad biologiniai vaistai yra veiksmingi sunkios žvynelinės valdymui. Pacientai, kuriems šie vaistai yra skiriami, turi būti kruopščiai ištirti ir stebimi dėl tuberkuliozės, virusinių hepatitų ir piktybinių navikų. Musu patirtis rodo, kad biologiškai panašių vaistų veiksmingumas nesiskiria nuo referencinio vaisto, todėl jų diegimas į rinką gerina biologinės terapijos prieinamumą. Atsižvelgiant į biologinių vaistų spektro plėtrą ir gerus gydymo rezultatus, reikia gerinti šių vaistų prieinamumą Lietuvoje.

Prof. dr. Skaidra Valiukevičienė, doc. dr. Vesta Kučinskienė, Rūta Zarankienė LSMU MA Odos ir venerinių ligų klinika

Šaltinis: "Lietuvos gydytojo žurnalas"