Dabigatranas – efektyvus geriamasis antikoaguliantas insulto profilaktikai

Įvadas

Prieširdžių virpėjimas (PV) yra dažniausia ilga­laikė aritmija, kurios papli­timas bendrojoje populiaci­joje siekia 1–2 proc. Dau­giau nei 6 mln. europiečių kenčia nuo šios aritmijos. Prognozuojama, kad per at­einančius 50 metų šis skai­čius padidės dukart. PV 5 kartus didina insulto riziką, 1 iš 5 insultų sukelia šios aritmijos. PV sukelti išemi­niai insultai dažnai baigiasi mirtimi, o išgyvenę pacientai dažniau patiria sun­kesnius padarinius ir pakartotinę embolizaciją negu pacientai, kuriems insultą sukėlė kita priežastis (1).

Europos kardiologų draugija rekomenduoja vi­siems pacientams, sergantiems PV, atsižvelgiant į insulto ir kraujavimo riziką, skirti ilgalaikį gydymą geriamaisiais antikoaguliantais (1). Insulto rizika vertinama pagal CHA2DS2-VASc skalę (1 lentelė). Taip nustatoma tromboembolinių komplikacijų ri­zika per 1 metus pacientams, sergantiems nevožtu­vinės kilmės PV, jei nebūtų taikomas antitrombo­zinis gydymas. Jei balas didesnis nei 1, rekomen­duojami geriamieji antikoaguliantai – vitamino K antagonistai (/lt/terminai/varfarinas/2759">varfarinas), palaikant TNS 2–3, arba geriamieji antikoaguliantai ne vitamino K antago­nistai (dabigatranas, rivaroksabanas arba apiksaba­nas). Esant antitrombozinio gydymo poreikiui PV atveju, papildomai vertinama ir kraujavimo rizika pagal HAS-BLED skalę (2 lentelė). HAS-BLED, vertinimas balais, gali turėti įtakos sprendimui skir­ti antikoaguliantus. Pacientams, kuriems kraujavi­mo rizika didelė (HAS-BLED ≥3 balai), turėtų būti koreguojamos kraujavimo riziką didinančios prie­žastys (pvz., nekontroliuojama hipertenzija, krauja­vimą skatinančių vaistų vartojimas, alkoholio var­tojimas ir kt.), skiriamos mažesnės antikoaguliantų (dabigatrano, rivaroksabano) dozės, šie pacientai turėtų būti nuolat stebimi.

Geriamieji antikoaguliantai

Geriamuosius antikoaguliantus ne vitamino K antagonistus galima suskirstyti į 2 klases – tiesioginį trombino inhibitorių (dabigatraną) ir tiesioginius Xa faktoriaus inhibitorius (rivaroksabaną, apiksabaną) (2). Palyginti su varfarinu, kuris blokuoja daugybės nuo vitamino K priklausomų krešėjimo faktorių ga­mybą (II, VII, IX ir X), minėti vaistai veikia į vieną koaguliacijos kaskados etapą. Ši vaistų grupė pra­našesnė už varfariną, labiau nuspėjama farmakoki­netika, mažesnėmis sąveikomis su kitais vaistais ir maistu, didesniu saugumu, be to, nereikalinga nuo­latinė krešėjimo rodiklių kontrolė (3–5).

Dabigatranas

Dabigatranas – tai pirmasis plačiai naudoti pa­tvirtintas geriamasis antikoaguliantas ne vitamino K antagonistas, skirtas ūminių ir lėtinių tromboembo­linių ligų profilaktikai ir gydymui (6). Stiprus anti­trombozinis efektas pasiekiamas blokuojant trom­biną – pagrindinį krešėjimo kaskados fermentą (7). Dabigatranas sukelia efektyvią, nuspėjamą ir atku­riamą antikoaguliaciją, pasižymi retomis sąveiko­mis su kitais vaistais, nesąveikauja su maistu, ne­reikalauja pastovaus krešėjimo rodiklių stebėjimo ar dozės koregavimo (8). Maksimali koncentracija kraujo plazmoje pasiekiama per 3 val., pusinės eli­minacijos laikas – 12–17 val. 80 proc. preparato ša­linama per inkstus.

Europos kardiologų draugija pacientams, ser­gantiems ne vožtuviniu PV ir turintiems insulto ri­zikos veiksnių, rekomenduoja vartoti 150 mg dabi­gatrano 2 k./p. Mažesnė dabigatrano dozė – 110 mg 2 k./p. rekomenduojama pacientams, kurie yra vy­resnio amžiaus (>80 metų), kartu vartoja su dabi­gatranu sąveikaujančius vaistus (pvz., verapamilį), turi didelę kraujavimo riziką (HAS-BLED ≥3 balai) ar sutrikusią inkstų funkciją (glomerulų filtracijos greitis – 30–49 ml/min.).

Kitos dabigatrano indikacijos – pirminė veninės tromboembolijos profilaktika pacientams prieš orto­pedines operacijas (klubo ar kelio sąnario endopro­tezavimas), giliųjų venų trombozės ir plaučių arteri­jos tromboembolijos gydymas ir antrinė profilaktika.

Vartojant dabigatraną, padidėja dalinis aktyvinto tromboplastino laikas (DATL), trombino krešėjimo laikas, ekarino krešėjimo laikas, gali padidėti arba nepakisti protrombino laikas. Šių rodiklių kontro­liuoti nereikia. Tačiau skubios pagalbos atveju apie paciento krešėjimo funkciją informacijos gali su­teikti dATL ir ekarino krešėjimo laiko tyrimai (9).

Dabigatrano ir varfarino veiksmingumo palyginimas – tyrimas RE-LY

Tyrime RE-LY (angl. The Randomized Eva­luation of Long-Term Anticoagulation Therapy) (10) vertintas ilgalaikio antikoaguliacinio gydymo veiksmingumas ir saugumas PV atvejais, palyginti dabigatraną su varfarinu. Į tyrimą atsitiktinės atran­kos būdu atrinkti 18 113 pacientų, sergančių nevož­tuviniu PV ir turinčių bent 1 insulto rizikos veiksnį. Pacientai suskirstyti į 3 grupes – varfarino, skiriamo tokiomis dozėmis, kad TNS būtų tarp 2 ir 3, dabi­gatrano 150 mg 2 k./p. ir dabigatrano 110 mg 2 k./p.

Insulto ar sisteminės embolijos komplikacijų dažnis buvo 1,69 proc./m. varfarino grupėje, pa­lyginti su 1,53 proc./m. 110 mg dabigatrano gru­pėje (santykinė rizika (SR) – 0,91, 95 proc. pasi­kliautininasis intervalas (PI) 0,74–1,11, p<0,001 – dabigatranas ne mažiau efektyvus nei /lt/terminai/varfarinas/2759">varfarinas) ir 1,11 proc./m. 150 mg dabigatrano grupėje (SR 0,66, 95 proc. PI 0,53–0,82, p<0,001 – dabigatra­nas pranašesnis).

Stipraus kraujavimo dažnis buvo 3,36 proc./m. varfarino grupėje, palyginti su 2,71 proc./m. 110 mg dabigatrano (p=0,003) ir 3,11 proc./m. 150 mg da­bigatrano (p=0,31) grupėse. Hemoraginio insulto dažnis buvo atitinkamai 0,38 proc./m., 0,12 proc./m. (p<0,001) ir 0,10 proc./m. (p<0,001), mirštamu­mas – 4,13 proc./m., 3,75 proc./m. (p=0,13) ir 3,64 proc./metus (p=0,051) (13) (3 lentelė). Išana­lizavus tyrimo duomenis, pastebėta, kad vartojant didesnę dabigatrano doze, t. y. 150 mg 2 k./p., gy­dymo rezultatai buvo geresni, nei vartojant varfa­riną (atsižvelgiant į insulto ir sisteminės embolijos komplikacijų dažnį be statistiškai reikšmingo krau­javimo rizikos padidėjimo). Tuo tarpu vartojant ma­žesnę dabigatrano dozę (110 mg 2 k./p.), gydymo rezultatai buvo ne prastesni, nei vartojant varfari­ną, tačiau kraujavimas retesnis.

Dabigatrano koncentracijos kitimas kraujo plaz­moje, dozuojant 1 ir 2 k./d., pavaizduotas 1 pav. Au­torių nuomone, dozuojant vaistą 2 k./d., susidaro tin­kama pusiausvyra tarp pastovios vaisto koncentra­cijos kraujyje ir nepageidaujamų reakcijų rizikos, nes vaisto koncentracija kraujo serume svyruoja mažiau, išgėrus vaisto ir prieš kitą dozę (stabiles­nės farmakokinetinės savybės ir geresnis saugumo profilis). Kita vertus, tai leidžia skirti mažesnę vien­kartinę vaisto dozę, nes skiriant vaistą 1 k./d., dozė

turi būti ganėtinai didelė, kad būtų užtikrinta tera­pinė koncentracija kraujo serume prieš kitos dienos dozę. Taigi tikėtina, kad pastarasis dozavimas susi­jęs ir su didesne komplikacijų, pavyzdžiui, kliniš­kai reikšmingu kraujavimu, rizika pirmosiomis va­landomis po vaisto pavartojimo. Šie teiginiai, kaip ir dabigatrano terapinis efektyvumas tromboembo­lijų profilaktikai, patikrintas keliuose klinikiniuose tyrimuose (RE-LY, PETRO ir PETRO-Ex).

Vertinant kitus aspektus, dozavimas 2 k./d. sau­gesnis tuo atveju, jeigu ligonis pamiršta išgerti vais­tus. Atlikus tyrimą nustatyta, kad pamiršus išgerti 1 iš 2 vaisto dozių, daugumą laiko vaisto koncentra­cija serume išlieka ne mažesnė nei 10-oji terapinės koncentracijos procentilė (11).

Dabigatranas kasdienėje praktikoje

Dabigatranas yra vienas iš naujos kartos geria­mųjų antikoaguliantų, kurio veiksmingumas ir sau­gumas insulto profilaktikai sergantiems nevožtuvi­niu PV yra įrodytas ne tik klinikiniais, bet ir realaus gyvenimo tyrimais, atspindinčiais kasdienę klinikinę praktiką. Klinikiniuose tyrimuose atliekama griežta pacientų atranka, nuolatinė pacientų priežiūra ir ste­bėjimas, todėl ir rezultatai dažnai būna geresni nei realiame gyvenime.

Pirmuosius dabigatrano saugumo įvertinimus re­aliame gyvenime pateikė JAV Maisto ir vaistų tar­nyba: dabigatranas yra saugesnis nei /lt/terminai/varfarinas/2759">varfarinas, nes sukelia mažiau intrakranijinių ir virškinimo trakto kraujavimų (12). 2014 metais JAV Maisto ir vais­tų tarnyba pateikė išvadas, kad dabigatrano grupėje insulto ir intrakranijinių hemoragijų dažnis yra ma­žesnis nei varfarino grupėje, bet dažnesnis virškini­mo trakto kraujavimas (13). Kiekvienais metais da­bigatrano veiksmingumo ir saugumo įrodymų patei­kiama daugiau, nes daugėja vaistą vartojančių žmo­nių, taip pat ilgėja vaisto vartojimo laikas, todėl ga­lima įvertinti atokius rezultatus (14).

Bostono Brighamo ir Moterų ligoninė (JAV) ir Boehringer Ingelheim paskelbė tyrimo, kuriame ly­gintas dabigatrano (Pradaxa®) ir varfarino ilgalai­kis saugumas ir efektyvumas kasdieninėje kliniki­nėje praktikoje, rezultatus. Duomenys rinkti iš JAV draudimo bendrovių duomenų bazių. Į tyrimą įtrauk­ti 44 672 pacientai, sergantys nevožtuviniu PV. Tyri­mas atskleidė, kad pacientai, sergantys nevožtuviniu PV ir vartojantys dabigatraną, rečiau patyrė insultą ir jiems rečiau nustatytos kraujavimo komplikaci­jos nei pacientams, vartojusiems varfariną (11–15).

Tyrime vertintos pirminės baigtys buvo insul­tas ir stipraus kraujavimo dažnis tarp pacientų, var­tojančių dabigatraną arba varfariną. Tyrėjai nustatė 65 insulto atvejus dabigatrano grupėje (0,73 atvejo per 100 paciento metų) ir 78 insulto atvejus varfari­no grupėje (1,08 atvejo per 100 paciento metų), kas rodo 28 proc. mažesnę insulto santykinę riziką da­bigatrano grupėje. Joje nustatyti 395 stipraus krau­javimo atvejai (4,47 atvejo per 100 paciento metų), palyginti su 459 atvejais varfarino grupėje (6,42 atvejo per 100 paciento metų). Tai atspindi 26 proc. mažesnę stipraus kraujavimo santykinę riziką da­bigatrano grupėje. Vertinant stipraus kraujavimo iš virškinimo trakto dažnį, nustatyti 238 atvejai dabi­gatrano grupėje (2,69 atvejo per 100 paciento metų) ir 213 atvejų varfarino grupėje (2,97 atvejo per 100 paciento metų). Šie duomenys dar kartą patvirtino dabigatrano saugumą ir efektyvumą ir atitinka tyri­mo RE-LY rezultatus.

Idarucizumabas (Praxbind®) – dabigatrano antidotas

Idarucizumabas – tai antikūno fragmentas (Fab), sukurtas specifiškai naikinti dabigatrano veikimą. Ida­rucizumabas, prisijungdamas prie dabigatrano mole­kulių, neutralizuoja jų antikoaguliacinį poveikį, bet ne­veikia krešėjimo kaskados (16). Idarucizumabas yra patvirtintas dabigatrano antikoaguliaciniam poveikiui neutralizuoti prieš skubias operacijas, invazines pro­cedūras ar esant gyvybei grėsmingam, nekontroliuo­jamam kraujavimui. Šiuo metu tai vienintelis patvir­tintas antidotas tarp geriamųjų antikoaguliantų ne vi­tamino K antagonistų (17). Jis prieinamas ir Lietuvoje.

Idarucizumabo efektyvumas ir saugumas išban­dytas tyrime RE-VERSE AD. Į jį įtraukta 90 paci­entų, kuriems nustatytas nekontroliuojamas ar gy­vybei pavojingas kraujavimas (pvz., intrakraniji­nė hemoragija arba sunki trauma po eismo įvykio (n=51)) arba kuriems reikėjo skubios operacijos ar invazinės procedūros (pvz., operacijos dėl atviro kaulo lūžio (n=39)). Dabigatrano sukeltos antiko­aguliacijos neutralizavimas buvo stebimas iš karto po idarucizumabo suleidimo, maksimalų efektą pa­siekiant per 4 val. Visiška dabigatrano neutralizaci­ja nustatyta beveik visiems tyrime dalyvavusiems pacientams (18). Rekomenduojama idarucizumabo dozė yra 5 g (2 k. po 2,5 g/50 ml), vaistas leidžia­mas į veną, kas svarbu prieš skubias operacijas, in­vazines procedūras ar esant gyvybei grėsmingam, nekontroliuojamam kraujavimui. Pacientams, ku­rių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, dozės kore­guoti nebūtina. Inkstų ar kepenų funkcijos sutriki­mas neturėjo įtakos neutralizuojančiam idarucizu­mabo poveikiui. Praėjus 24 val. po Praxbind® su­leidimo, gydymą Pradaxa® (dabigatrano eteksila­tu) galima atnaujinti, jei paciento būklė yra stabili ir jeigu buvo sukelta pakankama hemostazė. Kito­kį antitrombozinį gydymą (pvz., mažos molekuli­nės masės heparinu) po Praxbind® suleidimo galima pradėti bet kuriuo metu, jei paciento būklė kliniki­niu požiūriu yra stabili ir jeigu buvo sukelta pakan­kama hemostazė. Netaikant antitrombozinio gydy­mo, pacientams dėl jau esamos jų ligos arba būklės kyla trombozės rizika.

Apibendrinimas

Dabigatranas – tai pirmasis plačiai naudoti pa­tvirtintas geriamasis antikoaguliantas ne vitamino K antagonistas, skirtas ūminių ir lėtinių tromboem­bolinių ligų profilaktikai ir gydymui. Dabigatranas sukelia efektyvią, nuspėjamą ir atkuriamą antiko­aguliaciją, pasižymi retomis sąveikomis su kitais vaistais, nesąveikauja su maistu, nereikalauja pa­stovaus krešėjimo rodiklių stebėjimo ar dozės ko­regavimo. Remiantis tyrimo RE-LY duomenimis, pacientų, sergančių nevožtuviniu PV ir vartojan­čių dabigatraną 150 mg 2 k./p., gydymo rezultatai buvo geresni, nei vartojant varfariną (atsižvelgiant į insulto ir sisteminės embolijos komplikacijų dažnį be statistiškai reikšmingo kraujavimo rizikos padi­dėjimo). Esant nekontroliuojamam kraujavimui ar skubios operacijos poreikiui, dabigatrano antikoa­guliacinis poveikis gali būti efektyviai neutralizuo­tas idarucizumabu Praxbind®. Tokios galimybės ne­turi joks kitas geriamasis antikoaguliantas, ne vita­mino K antagonistas.

Parengė gyd. Povilas Budrys

Šaltinis: "Internistas" Nr.3,2016m.