NVNU pasirinkimas ir jų nepageidaujamas poveikis

Įvadas

Pasaulyje uždegimui ir skausmui gydyti plačiausiai vartojami nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Tai heterogeniška vaistų grupė, kurios pagrindiniai atstovai, vertinant iš cheminės pusės, yra organinės rūgštys, pasižyminčios antipiretiniu, analgeziniu ir uždegimą slopinančiu poveikiu. Šios grupės vaistų terapinis ir nepageidaujamas poveikis pasireiškia dėl pagrindinio jų veikimo mechanizmo – fermento ciklooksigenazės (COX) aktyvumo slopinimo. Žinant galimą NVNU pavojų, kyla abejonių, ar verta apskritai vartoti šios grupės preparatus. Nerimas pagrįstas, tačiau kol kas šių vaistų nėra kuo pakeisti. Todėl renkantis šios grupės medikamentą, būtina įvertinti galimą pavojų ir pasirinkti  efektyviausią ir mažiausiai nepageidaujamo poveikio reiškinių sukeliantį medikamentą

NVNU nepageidaujamas poveikis

NVNU – pagrindinė vaistų grupė, skiriama tiek ūminiam, tiek lėtiniam skausmui gydyti. Šie vaistai, mažindami audinių uždegimo reakcijas, efektyviai slopina skausmą, nors yra duomenų, kad kai kurie jų gali tiesiogiai veikti centrinę nervų sistemą. NVNU mažina skausmą bei uždegimą veikdami fermento COX izoformas – COX-1 ir COX-2. COX-1 izofermentas dalyvauja prostaglandinų, būtinų palaikant virškinimo trakto gleivinės vientisumą, inkstų kraujotaką, homeostazę, sintezėje. COX-2 izoforma dalyvauja prostaglandinų uždegimo židinio sintezėje, taip pat jis svarbus inkstų hemodinamikai. Svarbu ir tai, kad abi izoformos randamos ir endotelio ląstelėse, vyraujant COX-1. Čia jis aktyviai dalyvauja tromboksano gamyboje ir skatina trombocitų agregaciją. Todėl selektyvusis poveikis COX-1 yra susijęs su antiagregaciniu veikimu, o selektyvus poveikis COX-2 efektyviai slopina uždegimą ir užtikrina virškinimo trakto gleivinės apsaugą. Išemijos ar uždegimo metu padaugėja COX-2 fermento, mažėja trombocitų agregacija, skatinama prostaciklinų gamyba, kraujagyslė išsiplečia. Pagal veikimo mechanizmą ir slopinamąjį fermentą visi NVNU skirstomi į selektyviuosius ir neselektyviuosius COX-1 bei COX-2 inhibitorius. Selektyvusis COX-1 inhibitorius aspirinas šiuo metu plačiai naudojamas sergantiesiems širdies ir kraujagyslių ligomis dėl antitrombozinio poveikio. Dalis NVNU – indometacinas, piroksikamas, naproksenas, diklofenakas ir kiti – yra neselektyvūs COX inhibitoriai, vienodai slopinantys abi COX izoformas. Kiti – selektyvieji bei specifiniai COX-2 inhibitoriai – koksibai. Tačiau dauguma jų gali pažeisti virškinimo traktą: sukelti skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų, kraujavimą iš jų ir opų prakiurimą. Ypač pavojingas NVNU, gliukokortikoidų ir antikoaguliantų derinys, nes kraujavimo pavojus padidėja net 18,74 karto (1, 2). Taip pat kraujavimo pavojus ypač padidėja vartojant piroksikamą ir ketoprofeną, rečiau kraujavimas įvyko vartojant naprokseną (1 lentelė).

Danijoje atliktame tyrime nustatyta, kad pacientams, vartojantiems NVNU, kraujavimas iš viršutinės virškinimo trakto dalies įvyko 4,12 karto dažniau (95 proc. PI 3,8–4,5) nei ligoniams, nevartojantiems šių vaistų (3). Virškinimo trakto pažeidimo pavojus labai sumažėja vartojant selektyviuosius COX-2 inhibitorius. Tiesa, naujausiais tyrimais įrodyta, kad vartojant šios grupės vaistų, gali padidėti miokardo infarkto (MI) arba insulto pavojus (11, 12). Dauguma pacientų vartoja NVNU trumpą gydymo laikotarpį, nors NVNU trukmės sąsaja su širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymu yra mažai žinoma. Įvairiose širdies ir kraujagyslių ligų gydymo nuorodose nerekomenduojama vartoti NVNU pacientams, sergantiems išemine širdies liga, MI, širdies nepakankamumu, o jei gydytis jais būtina, patariama jų vartoti kuo trumpiau. NVNU yra kontraindikuotini kai kuriems sergantiems ŠKL pacientams, tačiau dauguma jų vartoja juos toliau, tik pasirenka vaistą, tausojantį širdies ir kraujagyslių sistemą (5) L. M. Fischeris su kolegomis atliko retrospektyvinį tyrimą asmenų, pirmą kartą persirgusių MI (4).

Tyrėjai iš viso išnagrinėjo 8 688 pacientų, pirmąkartą persirgusių MI, medicininę dokumentaciją ir gautus duomenis palygino su kontrolinės grupės (iš viso 33 923 pacientų) analogiškais duomenimis. Paaiškėjo, kad pacientams, vartojantiems įvairius NVNU, santykinė rizika susirgti MI yra 1,07 (95 proc. PI 0,96–1,19). Tai nedidelė rizika, tačiau vartojant kai kuriuos NVNU, ji buvo didesnė, pavyzdžiui, vartojant ibuprofeną – 1,16 (95 proc. PI 0,92–1,46), indometaciną – 1,36 (95 proc. PI 0,82–2,25), fenbufeną – net 3,08 (95 proc. PI 1,18–8,06). 2009 metais paskelbti didelės apimties stebimojo tyrimo, vertinusio 48 566 pacientų, sergančių išemine širdies liga ir vartojančių plačiai paplitusius NVNU, duomenys. Panašus tyrimas publikuotas ir 2010 metais. Abu tyrimai atskleidė, kad ŠKL riziką didina rofekoksibas, ibuprofenas, indometacinas bei meloksikamas, itin pavojingas yra diklofenakas. ŠKL komplikacijų rizika ypač padidėja kartu vartojant kaip antiagregantą mažų dozių acetilsalicilo rūgšties. Taip pat ŠKL riziką didina didelėmis dozėmis vartojamas celekoksibas, nors, vartojant standartinėmis dozėmis, t, y. iki 200 mg/p., ši rizika esti nedidelė (5). Panašūs ir didelės metaanalizės, vertinusios 31 klinikinio tyrimo duomenis (116 429 pacientai), rezultatai. Metaanalizėje lygintas skirtingų NVNU – naprokseno, diklofenako, ibuprofeno, celekoksibo, etorikoksibo, rofekoksibo, lumarikoksibo – vartojimo saugumas, palyginti su placebu. Nustatyta, kad didžiausia MI rizika buvo rofekoksibo vartojusių pacientų grupėje (santykinė rizika (SR) 2,12, 95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI) 1,26–3,56) bei lumarikoksibo grupėje (SR 2,0 , 0,71–6,21). Ibuprofeno grupėje įvyko daugiausiai insultų (SR 3,36, 1,0–11,6). Taip pat nustatyta gerokai didesnė insulto rizika diklofenako grupėje (RS 2,86, 1,09–8,36). Etorikoksibo ir diklofenako grupėse nustatyta didžiausia širdinės mirties rizika (atitinkamai – SR 4,07, PI 1,23–15,7 ir RS 3,98, PI 1,48–12,7) (5).

Efektyvumas ir saugumas gydant skausmą

Gydant skausmą, sergančiam ŠKL pacientui ypač svarbu parinkti preparatą, kuris suderintų efektyvų skausmo malšinimą ir būtų saugiausias nepageidaujamo poveikio atžvilgiu. Šiuo metu nepageidaujamo poveikio virškinimo traktui gali būti išvengiama naudojant protonų siurblio inhibitorius. Pastebėta, kad kardiovaskulinės rizikos dažnis atvirkščiai proporcingas virškinimo trakto negalavimų dažniui vartojant skirtingus NVNU (1 pav.) (6). Didėjant COX-2 selektyvumui, didėja ŠKL rizika, o didėjantis selektyvumas COX-1 didina virškinimo trakto negalavimų dažnį. Renkantis vaistą, gydytojas turi atsižvelgti į galimą jo sukeliamą nepageidaujamą poveikį. Deksketoprofenas junginyje su trometamino druska gerai tirpsta vandenyje, todėl greitai absorbuojama ir pasisavinama virškinimo kanale. Deksketoprofeno trometamolis (DKT) yra 100 kartų tirpesnis vandenyje nei deksketoprofeno laisvosios rūgšties forma. Tai lemia greitą vaisto pasisavinimą ir greitesnę veikimo pradžią, palyginti su kitais NVNU (9). Deksketoprofenas – NVNU, kurio veikimo mechanizmas susijęssu prostaglandinų sintezės sumažėjimu dėl COX slopinimo (9, 10). Vaistas malšina skausmą, pasižymi uždegimą slopinančiu poveikiu, mažina temperatūrą.

DKT pasižymi greita veikimo pradžia (išgėrus Dolmen® tablečių maksimali koncentracija Cmax žmogaus organizme pasiekiama po 30 min (tarp 15 ir 60 min.), veikimo trukmė – 4–6 val.), todėl tinkamas ūminiam skausmui gydyti. Vartojant kartu su maistu, lėtėja vaisto absorbcijos greitis, todėl, esant ūminiam skausmui, patariama vaisto išgerti bent 30 min. prieš valgį (7, 9, 10). Išgertas deksketoprofenas greitai ir visiškai (99 proc.) rezorbuojamas, todėl vietiškai beveik nedirgina virškinimo trakto. Tyrimų duomenimis,analgezinis geriamo deksketoprofeno poveikis pasireiškia beveik taip pat greitai, kaip ir švirkščiamo į raumenis (10). Beveik visas (99,2 proc.) išgerto deksketoprofeno (Dolmen®) kiekis jungiasi su plazmos baltymais. Pusinės eliminacijos laikas – 1–3 val. (10) Palyginamųjų tyrimų duomenimis, deksketoprofenas analgeziniu terapiniu profiliu gerokai pranoksta ibuprofeną ir placebą. Pavartojus 14 mg deksketoprofeno, skausmas pradėjo pastebimai mažėti po 15 min., sumažėjo iki vos juntamo per 45 min., o visiškas analgezinis efektas pasiektas per 2 val. Trukmė – 4–5 val. Pavartojus 400 mg ibuprofeno, skausmas ėmė mažėtitik po 0,5 val., o visiškos analgezijos pasiekti nepavyko (13). Klinikiniuose tyrimuose nugaros skausmu besiskundžiantys pacientai vartojo DKT 25 mg 3 k./d., kita grupė gavo tramadolio 50 mg 3 k./d. Nustatytas statistiškai reikšmingas DKT efektyvumas, palyginti su tramadoliu, malšinant judėjimo skausmą 4 gydymo dieną (p<0,04). Tramadolis buvo ne tik mažiau efektyvus, bet ir sukėlė daugiau nepageidaujamo poveikio reiškinių (p<0,03) (14). Kituose tyrimuose su pacientais, sergančiais artritu, lygintas DKT 25 mg 3 k./d. efektyvumas su ketoprofenu po 150 mg ir diklofenaku po 150 mg. Po 3 gydymo savaičių nebuvo skirtumo skausmo malšinimo atžvilgiu tarp DKT 75 mg grupės pacientų ir diklofenako 150 mg grupės. Tačiau, palyginti su 150 mg ketoprofeno grupe, DKT buvo saugesnis (15).

Apibendrinimas

NVNU išlieka pirmo pasirinkimo vaistais skausmui malšinti ir uždegimui gydyti. Reikėtų įvertinti virškinimo trakto komplikuotų opų pavojų. Jei pavojus mažas, rekomenduojama vartoti neselektyviuosius NVNU. Jeigu virškinimo trakto pažeidimo pavojus didelis, indikuotina įvertinti galimo MI ir insulto pavojų. Deksketoprofeno 50 mg, įvairių tyrimų duomenimis, efektyvumu malšinant skausmą neatsilieka nuo tramadolio, prilygsta 100 mg jo pirmtako ketoprofeno, o nepageidaujamo poveikio reiškinių virškinimo traktui stebima mažiau.