Žmogaus papilomos viruso vakcinos evoliucija: nauja devyniavalentė vakcina Lietuvoje
Įvadas
Gimdos kaklelio vėžys – viena aktualiausių moterų sveikatos problemų net tik pasaulyje, bet ir Lietuvoje. Kiekvienais metais pasaulyje nustatoma apie 0,5 mln. naujų atvejų, o apie 266 tūkst. nuo šios ligos miršta, iš jų 13 tūkst. miršta Europos Sąjungos (ES) šalyse [1]. Remiantis Pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) 2012 metų duomenimis, Lietuva pagal didžiausią sergamumą užima 2 vietą, o pagal mirtingumą nuo gimdos kaklelio vėžio – 3 vietą Europoje (1 pav.).
Sergamumas gimdos kaklelio vėžiu Lietuvoje yra vienas didžiausių tarp ES šalių – 27,7 atvejo 100 tūkst. moterų per metus (2011). Didelis sergamumas gimdos kaklelio vėžiu lemia didelį mirtingumą nuo jo – 12,3 atvejo 100 tūkst. moterų per metus (2011) [2]. Remiantis 2000–2012 metais atliktais skaičiavimais, Lietuvoje gimdos kaklelio vėžys yra 5 vietoje tarp dažniausių moterų piktybinių navikų lokalizacijų [3].
Daugiau nei prieš 25 metus nustatytas ryšys tarp žmogaus papilomos viruso (ŽPV) ir gimdos kaklelio vėžio bei lytinių organų karpų. Epidemiologiniai tyrimai iš viso pasaulio parodė, kad gimdos kaklelio vėžio histologiniuose tyrimuose 99,7 proc. atvejų nustatoma ŽPV infekcija [4]. Nuo tada atlikta daugybė svarbių tyrimų, kuriais siekta išsiaiškinti kuo daugiau apie šį virusą – perdavimo būdus, rizikos veiksnius, viruso tipus ir jų ryšį su vėžio ligomis, kt. [5]. 2008 metais spalio 7 dieną vokiečių mokslininkui Haraldui zur Hausenui paskirta Nobelio premija už tai, kad jis įrodė, jog gimdos kaklelio vėžio sukėlėjas yra ŽPV. Geresnis supratimas apie ŽPV poveikį imunitetui leido kurti naujus ir efektyvesnius ŽPV infekcijos gydymo metodus bei pirminės profilaktikos būdus, t. y. vakcinas. Skiepiję žmones, nutraukiame ŽPV perdavimą ir sukuriame saugesnę visuomenę.
ŽPV – intraepitelinis virusas, infekcija yra izoliuota gleivinės epitelio ląstelėse, nepatenka į kraują, nesukelia viremijos, nepasiekia antigenus gaminančių ląstelių, nepatenka į limfinius mazgus, nesukelia ląstelių irimo, todėl stebima tik gleivinės imuninė reakcija, nėra visaverčio šeimininko imuninio atsako. Onkogeniniai ŽPV tipai stimuliuoja epitelines ląsteles, jos ima gaminti citokinus, kurie susilpnina vietinį imuninį atsaką. Anksčiau buvusi ir jau pašalinta ŽPV infekcija neužtikrina imuninės atminties ir pakankamos apsaugos nuo pakartotinų užsikrėtimų. ŽPV galima užsikrėsti keletą kartų ir įvairiais tipais. Dėl minėtų ŽPV savybių organizmo galimybė pasipriešinti infekcijai nedidelė, todėl kartu veikiant ir kitiems rizikos veiksniams, ši infekcija tampa persistuojanti ir gali stimuliuoti onkogeninį procesą.
ŽPV vakcinos pradžia
1990 metų pradžioje 2 mokslinių tyrimų grupės (vienai jų vadovavo dr. Lowy ir dr. Schilleris, kitą palaikė Nacionalinis vėžio institutas (angl. National Cancer Institute – NCI)) nustatė, kad iš baltymų, kurie sudaro išorinį ŽPV sluoksnį, galima sukurti daleles, labai panašias į originalų virusą (angl. virus-like particles –VLPs). Šios dalelės nevirulentiškos (neturinčios DNR ar kitos biologinės medžiagos) bei gebančios inicijuoti organizmo antikūnų gamybą nesukeliant infekcijos [6, 7]. Taigi šios į virusus panašios dalelės tapo pagrindu 2 pirmosioms ŽPV vakcinoms: 2006 metais Gardasil, kurią patvirtimo JAV Maisto ir vaistų administracija (angl. Food and Drug Administration – FDA), ir Cervarix, patvirtintą tik po 3 metų.
Kodėl ŽPV vakcinos tokios svarbios?
Su amžiumi silpnėjant moters imuninei funkcijai, mažėja imuninis atsakas į naują ar jau buvusią infekciją. Taip pat dalies gimdos kaklelio vėžio atvejų nepavyksta nustatyti atliekant patikras. Ypač sunkiai diagnozuojama gimdos kaklelio adenokarcinoma, kuri gali likti neaptikta, todėl vėliau bus nustatyta vėlyvos stadijos liga. Deja, bet dauguma vėžio atvejų nustatoma moterims, kurios patikros programose nedalyvauja. Taigi būtent dėl šių priežasčių ŽPV vakcina atlieka iš tiesų labai svarbų vaidmenį – sužadina gerokai stipresnį, nei natūrali infekcija, imuninį atsaką bei palaiko ilgalaikį imunitetą ir imuninę atmintį.
Kokios ŽPV vakcinos prieinamos pasaulyje?
Šiuo metu pasaulyje naudojamos 3 JAV Maisto ir vaistų administracijos patvirtintos vakcinos nuo ŽPV – Gardasil / Silgard, Gardasil 9 ir Cervarix. Šios vakcinos skirtos tik profilaktikai ir neturi poveikio aktyviai ŽPV infekcijai ar nustatytai klinikinei ligai [8]. Nėra nustatytas gydomasis šių vakcinų poveikis (jos nėra skirtos gimdos kaklelio vėžiui, sunkios gimdos kaklelio, moters išorinių lyties organų ir makšties displazijai ar lyties organų karpoms gydyti). Visos 3 vakcinos padeda išvengti ŽPV infekcijų, kurias sukelia 16 ir 18 tipai. Šie tipai priskiriami didelės onkogeninės rizikos grupei ir sukelia ne tik apie 70 proc. gimdos kaklelio vėžio atvejų, bet ir didelę dalį kitų lokalizacijų vėžio atvejų [9, 10]. Gardasil / Silgard vakcina taip pat apsaugo nuo 6 ir 11 tipų sukeltų infekcijų, kurios 90 proc. pasireiškia odos ir išorinių lytinių organų karpomis. Kadangi Gardasil / Silgard apsaugo nuo 4 ŽPV tipų infekcijos – ji vadinama keturvalente, Cervarix – dvivalente, nes apsaugo tik nuo 2 tipų (16 ir 18). Gardasil 9 apsaugo jau nuo minėtų 4 tipų bei papildomų 5 didelės onkogeninės rizikos tipų (31, 33, 45, 52, 58) – devyniavalentė vakcina.
ŽPV vakcinų efektyvumas ir nauda
ŽPV vakcinos yra labai veiksmingos, kai siekiama išvengti tam tikros ŽPV tipo infekcijos. Remiantis atliktų bandymų rezultatais, nustatyta, kad Gardasil / Silgard ir Cervarix beveik 100 proc. apsaugo nuo gimdos kaklelio infekcijos, sukeltos 16 ir 18 tipų, bei bet kokių gimdos kaklelio ląstelių pokyčių. Taip pat patvirtinta, kad Gardasil 9 yra 97 proc. veiksminga užkertant kelią gimdos kaklelio, makšties ir išorinių lytinių organų onkologinėms ligoms. Iki šiol nustatyta, kad apsauga po pasiskiepijimo Gardasil / Silgard išlieka 8 metus [11], Cervarix – 9 metus [12], o Gardasil 9 veiksmingumo trukmė dar kol kas nėra žinoma.
Visos ŽPV vakcinos buvo sukurtos kaip 3 dozių vakcinos, kurias reikia suleisti per 6 mėnesius. Tačiau naujausi tyrimai parodė, kad moterys, gavusios 2 Cervarix vakcinos dozes, turėjo tokią pat apsaugą nuo 16 ir 18 tipo, kaip ir tos, kurios buvo gavusios 3 dozes (2 dozių efektyvumas buvo stebimas 4 metus) [13]. Taip pat ir kiti tyrimai su paauglėmis patvirtino, kad 2 vakcinos dozės sudaro tokį pat stiprų imuninį atsaką kaip ir 3 [14]. Remiantis visais gautais įrodymais, PSO rekomenduoja 2 dozių vakcina Cervarix skiepyti imtinai 9–14 metų paaugles bei Gardasil / Silgard imtinai skiepyti 9–13 metų merginas.
ŽPV vakcinos buvo labai kruopščiai ir atsakingai tiriamos Jungtinėse Amerikos Valstijose bei daugelyje kitų šalių su daugiau nei 10 tūkst. žmonių. Šie tyrimai parodė, kad nėra sunkaus nepageidaujamo poveikio ar mirčių, susijusių su viena iš vakcinų. Dažniausiai pasitaikantys yra lengvi nepageidaujamo poveikio reiškiniai – skausmas injekcijos vietoje, galvos svaigimas ir pykinimas [8, 15, 16]. Dažnai pasitaiko, kad žmonės, paskiepyti bet kokia vakcina, taip pat ir ŽPV, gali nualpti. Pastebėta, kad alpimas po injekcijos yra gerokai dažnesnis tarp paauglių, nei tarp vaikų ar suaugusiųjų. Alpimo padariniai – įvairūs susižeidimai, todėl rekomenduojama po kiekvieno skiepijimo 15 min. ramiai pasėdėti [15].
Vakcinų kontrolė ir stebėjimai nėra nutraukti. JAV Ligų kontrolės ir prevencijos centre (angl. Center for disease control and prevention – CDC) ir JAV Maisto ir vaistų administracijoje dirbantys gydytojai bei mokslininkai peržiūri ir analizuoja visus gautus pranešimus iš Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) – nacionalinės pranešimų sistemos, kuri gauna ir kaupia informaciją apie vakcinacijos sukeliamus nepageidaujamo poveikio reiškinius [8, 15]. Europoje už farmacinių bendrovių sukurtų vaistų priežiūrą ir saugumo stebėseną yra atsakinga Europos vaistų agentūra (angl. The European Medicines Agency – EMA), kuri užtikrina, kad visi ES rinkoje esantys vaistai yra saugūs, veiksmingi ir kokybiški.
Europoje galioja ECDC (angl. European Centre for Disease Prevention and Control) 2012 metais pateiktos išvados [17]:
● abi ŽPV vakcinos (Cervarix ir Gardasil / Silgard) yra saugios bei gerai toleruojamos;
– Cervarix vakcina suteikia kryžminę apsaugą nuo ŽPV genotipų, kurių nėra vakcinos sudėtyje, tačiau lieka neaiški tos apsaugos trukmė;
– Silgard vakcinos veiksmingumas yra tirtas ir patvirtintas naudoti vyrams;
● ŽPV vakcinacija brangi ir sunkiai įgyvendinama dėl 3 dozių būtinumo, todėl vakcinavimo apimtis nepakankama. Atlikti tyrimai patvirtino, kad sutrumpinta 2 dozių Cervarix skiepijimo schema tokia pat efektyvi kaip įprastinė 3 dozių;
● daugelyje Europos valstybių vakcinuojamų merginų amžius yra 10–14 metų, todėl reikalingas tėvų sutikimas;
● tyrimai rodo, kad vakcinacijos pradžioje noras pasiskiepyti didėjo, tačiau laikui bėgant pradėjo mažėti;
● rekomenduojama didinti tėvų sąmoningumą; išaiškinti gydytojų požiūrį bei žinių lygį; pakeisti tėvų ir gydytojų negatyvų suvokimą ŽPV vakcinos paauglių seksualinio elgesio kontekste.
Nacionalinės ŽPV imunoprofilaktikos programos
Pirmoji šalis, kuri įtraukė ŽPV vakcinas į nacionalinį skiepijimo kalendorių, yra Australija, po jos sekė JAV ir Kanada (2007 metai). 2014 metų pradžioje pasaulyje šias vakcinas į nacionalines imunoprofilaktikos programas buvo įtraukusios 58 pasaulio šalys (30 proc. visų šalių), 26 iš jų – Europos šalys [17].
Praėjus 6 metams nuo nacionalinės ŽPV imunoprofilaktikos pradžios Australijoje, atlikti tyrimai parodė didelį ŽPV infekcijos sumažėjimą, susijusį su ŽPV tipais, prieš kuriuos buvo nukreiptos vakcinos. Palyginus taikytų vakcinų veiksmingumą tarp pilnai paskiepytų (PP) moterų ir neskiepytų moterų, nustatyta, kad tarp PP moterų vakcinų efektyvumas siekia 86 proc. (taikytos vakcinos nuo 6, 11, 16 ir 18 tipų). Taip pat pastebėtas reikšmingas vakcinos efektyvumas (58 proc.) nuo 31, 33 ir 45 ŽPV tipus, palyginti vakcinuotas ir nevakcinuotas moterų grupes [19].
Literatūros duomenimis, kitose valstybėse irgi buvo fiksuojamas žmogaus papilomos viruso paplitimas po gyventojų vakcinacijos. Dviejuose Jungtinės Karalystės tyrimuose teigiama, kad įdiegus dvivalentę vakciną nuo 16 ir 18 tipų, stebimas reikšmingas infekcijos sumažėjimas, susijęs net tik su šiais tipais, bet ir su 31, 33 bei 45 [20, 21]. Vokietijoje atliktame skerspjūvio tyrime pažymimas mažesnis 16 ir 18 ŽPV tipų paplitimas vakcinuotų jaunų moterų gretose, nei nevakcinuotų bendraamžių grupėje [22]. Toks pat reikšmingas ŽPV infekcijos (susijusios su 6, 11, 16 ir 18 tipais) sumažėjimas nurodomas 3 JAV atliktuose tyrimuose [23–25].
ŽPV paplitimas ir skiepai Lietuvoje
Dažniausiai ŽPV yra infekuotos jaunos iki 25 metų amžiaus moterys. Remiantis pasaulyje ir Europoje atliktais tyrimais, nustatyta, kad dažniausi ir didžiausią įtaką gimdos kaklelio vėžiui vystytis turi 16, 18, 31, 33 45, 52 ir 58 ŽPV tipai (2 pav.). 2005 ir 2010 metais Ž. Gudlevičienės publikuotuose straipsniuose išskirti dažniausi Lietuvoje pasitaikantys ŽPV tipai – 16, 18, 31, 33, 45 ir 58 (3 pav.) [26]. 2011 metais Ž. Bumbulienė ir J. Ališauskas tarp lietuvių jaunimo nustatė dažniausius ŽPV tipus – 16, 18, 31, 33, 56 ir 59 [27].
Pirmoji kovai su ŽPV skirta vakcina – kompanijos Merck Sharp&Dohme (MSD) sukurta Silgard (keturvalentė) vakcina – Lietuvą pasiekė 2006 metų pabaigoje. 2007 metų spalį registruota kito gamintojo – GlaxoSmithKline dvivalentė vakcina Cervarix. Nors šių vakcinų kaina Lietuvoje nebuvo kompensuojama valstybės, jų perkamumas, UAB SoftDent duomenimis, kasmet netendencingai augo (1 lentelė). Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministrės įsakymu nuo 2016 metų rugsėjo 1 dienos ŽPV vakcina bus įtraukta į nacionalinį skiepų kalendorių. Bus skiepijamos 11 metų mergaitės. Skiepijimo schemą sudaro 2 ŽPV dozės (tarp pirmos ir antros ŽPV dozių turi būti ne trumpesnis kaip 6 mėnesių laikotarpis) [28].
Nauja devyniavalentė vakcina Lietuvoje
Gardasil 9 – devyniavalentė, rekombinantinė, neužkrečiama vakcina nuo ŽPV infekcijos, kuri apima ŽPV tipus iš keturvalentės vakcinos (6, 11, 16 ir 18) bei 5 papildomus didelės onkogeninės rizikos tipus (31, 33, 45, 52 ir 58). Pagrindinis skiepijimo kursas susideda iš 3 atskirų 0,5 ml dozių, kurios švirkščiamos 0-nį, 2-ąjį ir 6-ajį mėnesiais.
Vakcina skirta nuo 9 metų aktyviajai žmonių imunizacijai nuo šių ŽPV sukeliamų ligų: vakcinoje esančių ŽPV tipų sukeliamų gimdos kaklelio, moters išorinių lyties organų, makšties ir išangės ikivėžinių ligų bei vėžio; specifinių ŽPV tipų sukeliamų lyties organų karpų.
Ši devyniavalentė vakcina apsaugos tik nuo tų ligų, kurias sukelia vakcinoje esančių tipų ŽPV. Skiepijimas nepakeičia įprastos gimdos kaklelio vėžio profilaktikos programos. Kadangi nėra 100 proc. veiksmingos vakcinos, o Gardasil 9 neapsaugos nuo visų tipų ŽPV ar skiepijimo metu jau esančios ŽPV infekcijos, įprasta gimdos kaklelio vėžio profilaktikos programa išlieka labai svarbi ir turi būti tęsiama laikantis vietinių rekomendacijų.
Pirmos kartos ŽPV vakcinos saugojo nuo gimdos kaklelio vėžio mažiausiai 70 proc., t. y. nuo vakcinoje esančių ŽPV serotipų infekcijos. Remiantis epidemiologiniais tyrimais, tikimasi, kad Gardasil 9 apsaugo nuo ŽPV tipų, kurie sukelia maždaug 90 proc. gimdos kaklelio vėžio, daugiau kaip 95 proc. – adenokarcinomos in situ, 85 proc. – makšties vėžio, 85–90 proc. – vulvos vėžio, 90–95 proc. – išangės vėžio, 90 proc. – lyties organų karpų atvejų bei įvairias intraepitelines neoplazijas [29–31].
Atsižvelgiant į E. A. Joura ir bendraautorių atliktą atsitiktinės imties, daugiacentrį, dvigubai aklą tyrimą, kuriame dalyvavo 14 215 moterų, paskiepytų devyniavalente ŽPV vakcina, įrodytas šios vakcinos veiksmingumas [32]. Ši vakcina užkerta kelią gimdos kaklelio, išorinių lyties organų ir makšties vėžiui bei persistuojančiai infekcijai, susijusiai su 31, 33, 45, 52 ir 58 ŽPV tipais. Nustatytas panašus antikūnų atsakas į ŽPV 6, 11, 16 ir 18 tipus tarp tų, kurie gavo devyniavalentę ir keturvalentę vakcinas.
Taip pat Gardasil 9 veiksmingumas ir imunogeniškumas įvertintas ir kitų septynių klinikinių tyrimų metu [33]. Nustatyta, kad 9–26 metų mergaitėms ir moterims Gardasil sukeliamas imunogeniškumas nuo 6, 11, 16 ir 18 tipo ŽPV yra ne prastesnis, nei sukeliamas keturvalentės vakcinos. Įrodytas veiksmingumas 16–26 metų mergaitėms ir moterims nuo nuolatinės infekcijos ir ligos, susijusios su 31, 33, 45, 52 ar 58 tipo ŽPV. Taip pat pripažintas ne prastesnis imunogeniškumas nuo vakcinoje esančių 9 ŽPV tipų 9–15 metų berniukams ir mergaitėms bei 16–26 metų vyrams, palyginti su 16–26 metų mergaitėmis ir moterimis.
Remiantis Lietuvoje atliktais tyrimais, gimdos kaklelio vėžį dažniausiai sukelia ŽPV 16, 18, 31, 33, 45 ir 58 tipai, kas idealiai atitinka Gardasil 9 vakcinoje esančius tipus (3 pav.).
Viktorija Žitkutė, Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas
Doc. dr. Žana Bumbulienė, Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Akušerijos ir ginekologijos klinika, Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Akušerijos ir ginekologijos centras
